Presentaci

1
Dinámica molecular
2

• Simulaciones por dinámica molecular
• Técnica que conecta la mecánica molecular con la
  termodinámica, mediante la mecánica estadística.
• Por qué hacer este tipo de simulaciones?
• son microscopios moleculares evolución temporal
  del sistema
• dan acceso a propiedades difíciles o imposibles
  de medir experimentalmente, por la escala
  temporal y/o espacial
• permiten realizar experimentos imposibles en la
  vida real (alquimia computacional)
• ayudan a refinar estructuras a partir de datos de
  rayos X o RMN

3

• Simulaciones por dinámica molecular
• Se usan para estudiar
• procesos (plegamiento, unión, formación de
  micelas)
• propiedades de equilibrio (reconocimiento,
  estructura)

Ventaja sobre mecánica molecular permite estimar
el efecto entrópico.
4

• Simulaciones por dinámica molecular
• Se pueden hacer con diferentes resoluciones
• espaciales Å hasta decenas de nm
• temporales fs hasta µs
• energéticas 1 kcal/mol hasta centenas de
  kcal/mol
• dependiendo del problema biológico de interés y
  de los recursos de cómputo disponibles.
• en general, una mayor resolución espacial implica
  también mayor resolución temporal y energética.

5

• Simulaciones por dinámica molecular
• ejemplos
• -catálisis enzimática
• crear y romper enlaces (cuántica, fs)
• rearreglo conformacional de la enzima (clásico,
  ns)
• esquemas híbridos QM/MM
• -fluctuaciones alrededor de una estructura
  promedio (clásico, ns)
• -formación de micelas (clásico, ns)
• -rearreglos estructurales grandes (clásico, µs o
  más)
• dinámica dirigida
• sin solvente explícito, reduciendo grados de
  libertad

6
Ingredientes de una simulación
un problema biológico interesante coordenadas
iniciales (datos experimentales, o
modelados) velocidades iniciales de acuerdo a la
temperatura deseada (distribución de
Maxwell-Boltzmann) la ecuación de movimiento
para propagar la dinámica F ma
(Newton) F ma fricción colisiones
(Langevin) F ma colisiones (Brown) el
potencial de interacción, para obtener las
fuerzas computadoras rápidas y con
memoria paciencia
7
Ingredientes de una simulación

• coordenadas iniciales (datos experimentales, o
  modelados)
• Incluye decisiones sobre
• La resolución del modelo (todos los átomos, átomo
  unido, esferas para las cadenas laterales, placas
  para pares de bases)
• Incluir o no el solvente de forma explícita
• -rodear al soluto con agua líquida
• ? invierto mucho tiempo moviendo el solvente
  cuando me interesa el soluto
• -modelar el solvente como un medio contínuo
  dieléctrico
• -modelar el solvente como un dieléctrico viscoso
• Incluir o no electrolitos pequeños, y su
  concentración
• -sal suficiente para neutralizar al soluto
• -concentraciones fisiológicas de sal

8
Ingredientes de una simulación d) condiciones a
la frontera
van Gunsteren et al 2006
9
Condiciones periódicas a la frontera
10
Ingredientes de una simulación
El ensamble de simulación Determina la forma en
la que se calculan las propiedades termodinámicas
del sistema NVE microcanónico NVT canónico
(energía libre de Helmholtz) NPT isobárico-isoté
rmico (energía libre de Gibbs) µVT gran
canónico y otros muchos para sistemas como
membranas.
11
Ingredientes de una simulación
un problema biológico interesante coordenadas
iniciales (datos experimentales, o
modelados) velocidades iniciales de acuerdo a la
temperatura deseada (distribución de
Maxwell-Boltzmann) la ecuación de movimiento
para propagar la dinámica F ma
(Newton) F ma fricción colisiones
(Langevin) F ma colisiones (Brown) el
potencial de interacción, para obtener las
fuerzas computadoras rápidas y con
memoria paciencia
12
Ingredientes de una simulación
velocidades iniciales de acuerdo a la temperatura
deseada (distribución de Maxwell-Boltzmann)
13
Ingredientes de una simulación
un problema biológico interesante coordenadas
iniciales (datos experimentales, o
modelados) velocidades iniciales de acuerdo a la
temperatura deseada (distribución de
Maxwell-Boltzmann) la ecuación de movimiento
para propagar la dinámica F ma
(Newton) F ma fricción colisiones
(Langevin) F ma colisiones (Brown) el
potencial de interacción, para obtener las
fuerzas computadoras rápidas y con
memoria paciencia
14
Ingredientes de una simulación
F ma
algoritmo de integración Verlet x(t ?t)
2x(t) - x(t - ?t) ?t2a(t) v(t) x(t ?t)
- x(t - ?t) / 2?t Leapfrog v(t ?t/2) v(t
- ?t/2) ?t a(t) x(t ?t) x(t) ?t v(t
?t/2) v(t) v(t ?t/2) - v(t - ?t/2) /
2 algoritmos eficientes en cuanto a número de
operaciones y memoria, estables numéricamente
(error del orden de ?t4).
15
Ingredientes de una simulación -el paso de
integración para las ecuaciones de movimiento
(?t) Depende del grado de libertad más
rápido del sistema. Se recomienda usar un paso
10 veces más lento que la frecuencia del
movimiento más rápido (vibración del enlace entre
átomos pesados y átomos de hidrógeno) 1 fs. Lo
costoso es calcular la lista de vecinos para N
átomos, son N2 distancias a evaluar para
actualizar la lista de vecinos.
16

• Ingredientes de una simulación
• Como en general se quieren simular tiempos
  largos, se buscan estrategias para integrar menos
  frecuentemente
• -congelar grados de libertad (SHAKE, RATTLE), que
  además le quita rugosidad a la superficie de
  energía potencial, y mejora el muestreo.
• -establecer diferentes tiempos de integración
  para las distintas interacciones (integrador de
  Langevin de Schlick, y GROMACS).
• -reducir la resolución del modelo
• quitar el solvente (dinámica de Langevin o
  Browniana)
• definir cuentas (beads) con unidades
  estructurales de varios átomos (átomo unido hasta
  nucleosomas).

17
Ingredientes de una simulación
un problema biológico interesante coordenadas
iniciales (datos experimentales, o
modelados) velocidades iniciales de acuerdo a la
temperatura deseada (distribución de
Maxwell-Boltzmann) la ecuación de movimiento
para propagar la dinámica F ma
(Newton) F ma fricción colisiones
(Langevin) F ma colisiones (Brown) el
potencial de interacción, para obtener las
fuerzas computadoras rápidas y con
memoria paciencia
18

• Interacciones relevantes en sistemas moleculares
• Los complejos se forman entre moléculas que son
  complementarias en estructura y propiedades
  fisicoquímicas.
• Interacciones directas
• Van der Waals
• Electrostáticas
• Puentes de hidrógeno
• Puentes de agua
• dan especificidad

19
Interacciones relevantes en sistemas
moleculares Efecto hidrofóbico (aumenta la
entropía del sistema) Desolvatación (compensa
puentes de hidrógeno y electrostática)
estabilidad
20

• Interacciones relevantes en sistemas moleculares
• Cambio entrópico en el receptor y el ligando
• traslacional
• rotacional
• vibracional
• Ajuste conformacional en el receptor y/o ligando
  (contribución entálpica)

estabilidad
21

• Ingredientes de una simulación
• -la descripción del sistema (potencial de
  interacción)
• CHARMM, AMBER, GROMOS, Discover (CVFF)
• Decisiones sobre
• Crear y romper enlaces
• Incluir o no la vibración de enlaces
• todos los potenciales clásicos suponen que los
  átomos son esferas blandas cargadas, unidas entre
  sí por resortes (enlaces).
• F -?E
• E Ecovalente Eno covalente
• Ecovalente Eenlaces Eángulo de enlace
  Edihedro Eimpropio
• Eno covalente Evan der Waals Ecoulomb

22
Ingredientes de una simulación
forma funcional típica de un potencial de
interacción
enlaces
ángulos de enlace
impropios
dihedros
van der Waals
Coulomb
formas diferenciables analíticamente y baratas
de evaluar.
23
Ingredientes de una simulación
origen de los valores de los parámetros libres
del potencial
proceso de refinamiento permanente
24
Ingredientes de una simulación
interacciones de largo alcance Coulomb
cálculo de TODAS las interacciones
campo de reacción, Onsager
PME
corte esférico, modificando el potencial
25
Ingredientes de una simulación
un problema biológico interesante coordenadas
iniciales (datos experimentales, o
modelados) velocidades iniciales de acuerdo a la
temperatura deseada (distribución de
Maxwell-Boltzmann) la ecuación de movimiento
para propagar la dinámica F ma
(Newton) F ma fricción colisiones
(Langevin) F ma colisiones (Brown) el
potencial de interacción, para obtener las
fuerzas computadoras rápidas y con
memoria paciencia
26
Ingredientes de una simulación -computadoras
rápidas
El poder de cómputo se duplica cada 18 meses.
27
Ingredientes de una simulación -el código para
propagar la dinámica Eficiencia de
paralelización record mundial NAMD
el tiempo de cómputo en cada procesador debe ser
mayor que el tiempo de comunicación entre nodos
para tener este tipo de desempeño.
Sanbonmatsu Tung, 2007
28
Consideraciones prácticas -el tamaño del
sistema record mundial casi 3 x 106 átomos
(Sanbonmatsu 2005) El tiempo de cálculo es
proporcional a N2, N es el número de
partículas. Se trata de simular sistemas
macroscópicos, con un número de átomos muy
inferior al número de Avogadro (1023). Debe
cuidarse de tener al menos el número adecuado de
átomos para tener comportamientos comparables con
datos experimentales.
29
Consideraciones prácticas -el tiempo de
simulación record mundial µs (Kollman
1998) Para tener una estadística razonable, se
sugiere simular 10 veces el tiempo característico
del proceso en estudio Movimiento
molecular segundos Vibración del enlace entre
átomos ligeros 1-3 x 10-14 Vibración del ángulo
de enlace 2-5 x 10-14 Cambio conformacional del
azúcar del DNA 10-12 - 10-9 Transiciones
alostéricas, bisagras 10-11 - 10-7 Rotación de
cadenas laterales expuestas 10-11 -
10-10 Doblado global del DNA 10-10 -
10-7 Entrecruzamiento de DNA (superenrollado) 10-
6 - 1 Rotación de cadenas laterales
internas 10-4 - 1 Plegamiento de
proteínas 10-5 - 10
30
Escalas temporales
Los cambios conformacionales son procesos
activados.
La termodinámica indica si un proceso es
posible ?G ?H - T ?S pero no dice cuánto
tiempo se requiere para que ocurra. kf ?kbT/h
exp (- ?G /kbT) ? coeficiente de transmisión
coordenada de reacción
31
Grados de libertad rotacionales
32
Dos estados ni/nj exp (-?G/kT) ?G -kT
ln(ni/nj) S 96024 N 39976 ? ?G 0.5
kcal/mol
33

• Protocolo de simulación
• Construir la celda de simulación
• Agregar átomos de hidrógeno a estructuras
  cristalográficas
• Agregar sal
• Orientar y solvatar sistemas crear celda para
  condiciones periódicas a la frontera
• Regularizar estructura con minimizaciones de
  energía cortas
• Equilibrar el solvente (y sal)
• Equilibrar todo el sistema a 300K
• Producir la trayectoria de dinámica molecular,
  por el mayor tiempo posible.

Se especifica El potencial, manejo de
interacciones de largo alcance, algoritmo de
integración, tiempo de integración, ensemble.
34
Consideraciones prácticas el muestreo Para poder
creer el resultado de la simulación, el evento
en estudio tiene que aparecer varias veces (para
poder hacer estadística). Un proceso puede ser
lento por involucrar muchos pasos, o por ser
improbable (tener una barrera de activación
alta), o ambos. Si involucra muchos pasos, hay
que simular un sistema mucho tiempo, o ayudarlo
(dinámica molecular dirigida, potencial de fuerza
media). Si es improbable, hay que hacer
muchísimas simulaciones (cómputo distribuido
trabajo de Vijay Pande et al.).
35
serina 3 estados posibles 3 estados poblados
lisina 81 estados posibles 19 estados poblados
36

• Resultados de una simulación
• Colección de coordenadas y velocidades para todas
  las partículas, ordenadas cronológicamente.
• El valor experimental medido es el promedio de
  las propiedades de las partículas en el sistema,
  promediado a su vez sobre el tiempo de medición.
• El equivalente en la simulación es

Distintas propiedades tienen distintos tiempos
característicos, y por lo tanto requieren
diferentes tiempos de simulación para medirse.
37

• Resultados de una simulación
• -propiedades para analizar en la dinámica
• Estáticas no dependen de una descripción
  correcta de la temporalidad del proceso
  (promedios de cantidades calculadas para cada
  punto de la simulación). Sí requieren un muestreo
  adecuado de la propiedad que se mide, y para esto
  se pueden hacer trampas como modificar las
  masas del sistema para que se mueva más.
• Dinámicas dependen de la descripción correcta de
  las fuerzas que actúan sobre el sistema para
  generar flujos miden el cambio de la propiedad
  en el tiempo.

38

• Validación de una simulación
• si quiero que me crean lo que no se puede medir
  experimentalmente, primero hay que reproducir
  datos experimentales.
• problemas
• identificar propiedades DIRECTAMENTE comparables
• estimar adecuadamente el error del cálculo y el
  experimental

39

• Qué puedo calcular a partir de las simulaciones
  que sea comparable con datos experimentales?
• Geometría
• distancias (FRET, NOE)
• ángulos dihedros (acoplamientos J)
• espectros de dicroísmo circular
• distribuciones de rotámeros de cadenas laterales
  (PDB)
• distribuciones de parámetros estructurales de DNA
  (PDB)
• parámetros de orden para cadenas lipídicas (RMN
  cuadrupolar)
• funciones de distribución radial del solvente
  (dispersión de neutrones y rayos X)
• y lo que se les ocurra.

40

• Qué puedo calcular a partir de las simulaciones
  que sea comparable con los datos experimentales?
• Solvatación
• área molecular accesible al solvente (PDB)
• número de moléculas de agua asociadas a la
  superficie macromolecular (estrés osmótico)
• Energética
• energías de interacción y deformación (entalpía
  de asociación)
• energía libre de asociación, interacción y
  deformación
• Asociación ?G ?Gcomplejo - (?GTBP ?GDNA)
• Interacción ?G ?Gcomplejo - (?GTBP con DNA
  ?GDNA con TBP)
• Deformación ?GTBP ?GTBP con DNA - ?GTBP libre
• ?GDNA ?GDNA con TBP - ?GDNA libre

41
Procesamiento post hoc de la dinámica

• Se simula con el solvente explícito.
• Reconociendo que el solvente y la sal se tardan
  mucho más que el soluto en equilibrarse, y que
  nunca se pone suficiente, se sustituyen a
  posteriori por un modelo de solvente contínuo.
• Solvatación
• Crear una cavidad en el solvente del tamaño del
  soluto (desfavorable)
• Insertar el soluto en la cavidad (favorable)
• Tamaño de la cavidad estimada con el área
  molecular (SA)
• Interacción soluto-solvente estimado con la
  ecuación de Poisson-Boltzmann (PB, o su
  aproximación, GB).

42
Ecuación de Poisson-Boltzmann calcula el
potencial electrostático generado por una
distribución de cargas fijas y móviles.
? el potencial electrostático ? la constante
dieléctrica (macromoléculas 2-4, solvente 80) ?2
8pe2I/ ?kT I es la fuerza iónica de la
solución ? densidad de cargas fijas Se obtienen
? y ? de forma autoconsistente, a partir de la
distribución espacial de las cargas fijas en la
macromolécula. Válida sólamente a
concentraciones bajas de electrolitos. La versión
linearizada es válida sólo para potenciales
pequeños.
43
Potencial electrostático mapeado sobre la
superficie molecular
44
Contribuciones a la energía libre MM/PBSA ?G
?E(covalente no covalente) ?G(solvatación
sal) T?S Ecovalente Eenlaces Eángulo de
enlace Edihedro Eimpropio Eno covalente
Evan der Waals Ecoulomb ?G(solvatación sal)
interacción de las cargas fijas entre sí
respuesta al solvente (transferencia entre ?
1 y ? 80) reorganización de la sal y
apantallamiento de las cargas TS ? ( ( h?i /
(1 - exp(- h?i / kT)) - kT ln(1 - exp (- h?i /
kT)) ) sumado sobre todos los modos normales o
cuasiarmónicos del sistema