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Se observ un aumento de las mutaciones de novo en relaci n a la edad del padre y ninguna influencia de la edad de la madre. – PowerPoint PPT presentation

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1
CAPÍTULO 18. INFLUENCIA DEL SEXO Y LA EDAD EN LAS
TASAS DE MUTACIÓN No disyunción cromosómica y
edad de los padres Tasas de mutacion génicas y
edad de los padres Diferencias sexuales en la
ocurrencia de no disyunción Diferencias sexuales
en las tasas de mutación génicas
2
Bibliografía complementaria
Allen et al (2009) Maternal age and risk for
trisomy 21 assessed by the origin of chromosome
nondisjunction a report from the Atlanta and
National Down Syndrome Projects. Hum Genet
125(1) 4152. Bugge et al (2007)
Non-disjunction of chromosome 13. Hum Mol Genet.
16(16)2004-10. Crow JF (1997) The high
spontaneous mutation rate Is it a health risk?
Proc Natl Acad Sci USA 948380-8386
(JAP1330) Hedrick P (2007) Sex differences in
mutation, recombination, selection, gene flow,
and genetic drift Evolution 61 27502771
(JAP1331) Hollier et al (2000) Maternal Age and
Malformations in Singleton Births. Obstetrics
Gynecology 96 701-706 (JAP1329) Kong et al
(2012) Rate of de novo mutations and the
importance of fathers age to disease risk.
Nature 488471-475 Nagaoka et al (2012) Human
aneuploidy mechanisms and new insights into an
age-old problem. Nature Reviews Genetics
13493-504
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No disyunción cromosómica y edad de los padres
Nagaoka et al (2012)
Trisomías 16, 18 y 21 y edad de la madre
Se ha observado una relación entre la edad de los
progenitores y el riesgo de sufrir diferentes
tipos de mutaciones. Entre las no disyunciones,
se ha comprobado una relación entre la edad de la
madre y el riesgo de tener un hijo con
trisomía. En la figura se observa el riesgo
relativo con la edad para las trisomías 16, 18 y
21. Aunque los patrones son diferentes en
diferentes cromosomas, en general tienden a
aumentar de forma exponencial a partir de los 35
años. De acuerdo con estos datos, puede esperarse
que cambie la incidencia de las trisomías en una
población conforme varíen los patrones de edad al
matrimonio.
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No disyunción cromosómica y edad de los padres
En una recopilación clásica de trabajos se
observa que la distribución de la frecuencia de
no disyunciones en relación a la edad de la madre
es bimodal, de modo que hay una alta incidencia
cuando se tienen la mayor parte de los hijos,
pero vuelve a aumentar cuando la edad de la madre
es avanzada.
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Tasas de mutacion génicas y edad de los padres
Kong et al (2012)
Se ha observado un incremento en las tasas de
mutación para diferentes enfermedades, que se
encuentra relacionado con una mayor edad del
padre. En la figura se muestra el resultado de
la secuenciación de los genomas completos de una
serie de tríos padre-madre-hijo. Se observó un
aumento de las mutaciones de novo en relación a
la edad del padre y ninguna influencia de la edad
de la madre. Los niños eran afectados por autismo
y esquizofrenia, encontrándose un aumento del
riesgo de padecer ambas condiciones en relación a
la edad de su padre.
6
Tasas de mutacion génicas y edad de los padres
En trabajos anteriores se ha observado la
incidencia relativa en diferentes clases de edad
del padre (o abuelo materno) para una serie de
condiciones con herencia dominante o ligada al
sexo la acondroplasia, el síndrome de Apert o
acroencefalosindactilia (síndrome complejo
caracterizado por malformaciones del cráneo y
fusión distal completa de los dedos, con una
tendencia a la fusión de huesos), ...
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Tasas de mutacion génicas y edad de los padres
... la miositis osificante (una condición que
determina una progresiva osificación de los
músculos), la hemofilia A y el síndrome de
Marfán. Especialmente interesante es el
incremento de la tasa en los abuelos maternos de
casos de hemofilia A, ya que por no manifestarse
en mujeres, el cromosoma mutado puede provenir de
otros antepasados.
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Tasas de mutacion génicas y edad de los padres
Incidencia relativa y edad del padre
No todas las condiciones dominantes presentan un
efecto considerable de la edad paterna es mucho
menor en algunos síndromes como el retinoblastoma
bilateral, la esclerosis tuberosa, la
neurofibromatosis y la osteogénesis imperfecta,
como se observa en la figura. El incremento con
la edad del padre no es estadísticamente
significativo para estas tres últimas
condiciones, a pesar de que sí se observa una
diferencia significativa entre diferentes números
de orden de nacimiento en la fratria, lo que
podría indicar una tendencia en el mismo sentido.
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Tasas de mutacion génicas y edad de los padres
Crow (1997)
En todo caso, parece haber diferentes grados de
intensidad en la influencia de la edad del padre
sobre el riesgo en diferentes enfermedades
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Diferencias sexuales en la ocurrencia de no
disyunción
Allen et al (2009)
Edad de la madre al nacimiento de afectados por
trisomía 21 y división meiótica de origen de la
no disyunción
Hay diferentes factores que pueden afectar a la
aparición de una disyunción y la importancia de
cada uno no está bien establecida todavía. En
todo caso, como se ha visto hay una clara
influencia de la edad de la madre, lo que podría
determinar una mayor incidencia en células
germinales femeninas. En este trabajo sobre
trisomía 21 ocurren con más frecuencia en la
primera división meiótica. En el gráfico, las
barras para cada división suman un 100, por lo
que son de un tamaño equivalente, pero las de la
2ª división no llegan a un 25 del total.
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Diferencias sexuales en la ocurrencia de no
disyunción
Bugge et al (2007)
Origen de no disyunciones del cromosoma 13
En esta recopilación de trabajos sobre trisomía
13 se observa que es mayor la incidencia de no
disyunción en gametos femeninos, durante la
meiosis y aunque la diferencia no es muy notable,
preferentemente en la primera división meiótica.
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Diferencias sexuales en la ocurrencia de no
disyunción
Bugge et al (2007)
Origen de no disyunciones de diferentes cromosomas
Considerando todos los cromosomas analizados, las
diferencias son claras, con una incidencia mayor
en células germinales femeninas, durante la
primera división meiótica.
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Diferencias sexuales en las tasas de mutación
génicas
Hedrick P (2007)
En las mutaciones génicas la situación se
invierte, siendo generalmente los valores más
altos en las células germinales masculinas. La
causa en este caso podría estar en las
diferencias entre la ovogénesis y la
espermatogénesis.
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Diferencias sexuales en las tasas de mutación
génicas
La ovogénesis
En las células germinales femeninas se dan muy
pocas divisiones celulares después del
desarrollo inicial de las gónadas, la ovogénesis
se da también durante la vida fetal y cesa en el
momento del nacimiento. El número máximo de
células es 6'8.106 durante el 5º mes y baja a
2.106 al nacer. Considerando el valor máximo y un
modelo de división dicotómico, se darán unas 22
divisiones, que junto con las 2 divisiones
meióticas que ocurren después de alcanzarse la
madurez sexual, suman un total de 24 divisiones.
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Diferencias sexuales en las tasas de mutación
génicas
La espermatogénesis
En las células germinales masculinas, por el
contrario, el número de divisiones es mucho
mayor. A partir de la célula germinal masculina
inicial, se producen aproximadamente unas 1'2.109
células Ad (espermatogonias oscuras) hasta la
pubertad, después de aproximadamente unas 30
divisiones celulares. Pero a partir de ese
momento la secuencia de divisiones continúa, de
modo que cada espermatogonia Ad se divide en una
una nueva célula Ad que continuará la secuencia y
una célula Ad que dará lugar finalmente a una
serie de espermatozoides. El ciclo de división de
una célula Ad dura aproximadamente16 días, de
modo que a la edad de 28 años, el número de
divisiones celulares que habrá dado lugar a un
espermatozoide será de 380, 15 veces mayor que el
número de divisiones experimentadas en el
desarrollo de un óvulo. A los 35 años se habrán
dado ya unas 540 divisiones.
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