Nouveaux anti viraux

1
Nouveaux anti viraux
Dominique Salmon Maladies Infectieuses, Pôle
Médecine, Hôpital COCHIN 57e congrès de la
SNFMI Luxembourg, Juin 2008
2
Nouveaux anti rétroviraux

• Anti CCR5
• Anti intégrase

3
Co-récepteurs CCR5 et CXCR4 pour lentrée
intracellulaire du VIH
CD4
CXCR4
CCR5
Surface des cellules T
Berger EA, et al. Nature 1998391240
4
CCR5 D32
CCR5 wild type ?
? CCR5 ?32
Normal
Heterozygotes
Homozygotes
wt/wt
wt/?32
?32/?32
2 normal copies
1 copy of ?32
2 copies of ?32
Standard disease progression
Delayed disease progression
Resistant to HIV infection
5
Cibles des inhibiteurs dattachement et de fusion
du VIH
Adapted from Moore JP, et al. Proc Natl Acad Sci
USA 20031001059810602
6
Population virale R5, X4 ou mixte
R5 viruses Use only the CCR5 co-receptor Prevalent
in early disease Predominate throughout infection
X4 viruses Use only the CXCR4 co-receptor Emerge
in later disease Associated with accelerated CD4
cell decline and disease progression
Dual-tropic viruses Use either the CCR5 or the
CXCR4 co-receptor
Mixed-tropic virus population
7
Maraviroc Celsentri

• Attachement réversible au CCR5
• Pas dactivité sur les virus utilisant CXCR4 (X4)
• Métabolisé par le CYP3A4 et la P-gp
• Nécessité de réaliser au préalable un test de
  tropisme (test phénotypique TROFILE)

Dorr P, et al. AAC 200549472132
8
Patients en échec essais MOTIVATE 1 et 2
lt400 copies/mL
100
90
80
61.0
70
56.1
60
55.1
50
Patients ()
51.7
40
30
27.8
20
22.5
10
0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
Time (weeks)
Plt0.0001 vs placebo OBT
Hardy D, et al. 15th CROI 2008 Poster 792
9
Patients naïfs essai MERIT
Randomization 11
Efavirenz (EFV 600 mg QD) Combivir (ZDV3TC)
Maraviroc (MVC 300 mg BID) Combivir (ZDV3TC)
Screening(6 weeks)
0
Week 96
Week 48
Primary analysis

• Patient eligibility criteria
• 16 years of age
• Treatment naive
• R5 HIV-1 infection

• HIV-1 RNA 2,000 copies/mL
• No evidence of resistance to EFV, zidovudine
  (ZDV), or lamivudine (3TC)

Saag M, et al. 4th IAS 2007. Abstract WESS104
10
Patients naïfs essai MERIT
EFV CBV (N361)
MVC CBV (N360)
lt400 copies/mL
lt50 copies/mL
72.6
69.0
70.0
64.4
Patients ()
Patients ()
2
48
4
8
16
24
32
40
2
4
8
16
24
32
40
48
Time (weeks)
Time (weeks)
Saag M, et al. 4th IAS 2007. Abstract WESS104
11
Patients naïfs essai MERIT
169 cells/mm3
142 cells/mm3
Difference 26.3 (97.5 CI 7.0, 45.6)
Mean change in CD4 count from baseline
(cells/mm3)
Saag M, et al. 4th IAS 2007. Abstract WESS104
12
ISENTRESS (raltégravir)

• Cycle de réplication du VIH
• 3 enzymes clés Transcriptase inverse,
  intégrase, protéase

13
Le raltégravir empêche lintégration par
inhibition du transfert de brin
L INTEGRASE permet le transfert des brins dADN
viral dans le génome de la cellule infectée
Complexeviral de préintégration
Liaison de lintégrase à lADN viral
ADN viral
Clivage les extrémités 3 de lADN viral
RALTEGRAVIR
Intégration (transfert de brin)
Chromosome
réparation par des enzymes cellulaires
14
ISENTRESS (raltégravir)
Actif sur VIH-1 multi-résistant, CCR4 ou CXCR4,
synergique avec les INTI, INNTI, IP et Fuzeon
Métabolisation par glucuronidation hépatique, pas
daction sur le CYP 450
Pas de boost par le ritonavir
Phase II patients pré-traités pas de relation
effet/dose Choix du 400 mg BID pour evaluation
phase III
15
BENCHMRK 1 2
80
TO raltegravir (400 mg bid)
BENCHMRK-1 (n 350)BENCHMRK-2 (n 349)
TO placebo
Kumar PN, EACS 2007, Abs. P7.2/06
16
Benchmrk 12Résultats defficacité virologique
et immunologique
de patients CV lt 50 cop/ml
Décroissance de la CV et gain de CD4/mm 3
Isentress TO Placebo TO
Isentress TO Placebo TO
17
Benchmrk 1 2Résultats defficacité virologique
selon le GSS
Kumar, P. et al, EACS 2007, Poster P7.2/06
18
ISENTRESS (raltégravir)Résultats efficacité
virologique phase II patients naïfs
comparaison raltégravir 3TC/TDF versus
efavirenz 3TC/TDF
19
ISENTRESS (raltégravir) Profil de tolérance

• Variation des paramètres lipidiques (mg/dL)
• de la baseline à S 48

RAL vs EFV
éfavirenz
raltégravir
Modification moyenne
Moyenne baseline
Modification moyenne
Moyenne baseline
Plt0.001
20.7
168.7
-2.3
165.9
Cholestérol
P0.016
3.0
108.9
-7.5
103.8
LDL-C
P0.068
49.5
127.3
-1.0
131.8
Triglycérides
P0.52
-0.47
4.72
-0.59
4.59
Rapport CT/HDL
P0.52
Toutes doses de raltégravir combinées
20
Antiviraux contre les virus des hépatites

• Anti VHC
• Antiprotéases
• Antipolymérases
• Anti VHB
• Entécavir
• Ténofovir

21
Nouvelles cibles antivirales contre le VHC
NS2
NS3
NS4A
NS4B
NS5A
NS5B
C
E1
E2
p7
ARN polymérase NS5B
Protéase NS3/4A
22
Cycle du VHC et cibles thérapeutiques potentielles
()RNA
2. release and uncoating
3. IRES mediated translation
1. Binding and internalisation
4. polyprotein processing
6. replication
7. assembly and release
5. membraneous web formation
Endoplasmic reticulum
adapted from Moradpour D, et al. Nat Rev
Microbiol 2007 5 453
23
Inhibiteurs de la protéase du VHC
24
Emergence rapide de résistance en monothérapie
VX-950 dosing period
Post-dosing
Long-term follow-up
7
6
5
Long-term follow-up 37 months post-dosing
4
Median log HCV RNA
3
Follow-up 710 days post-dosing
2
EOD 14 days
1
Baseline
Time (days)
156
155
36/155
36
WT
WT
36
54
WT
155
155
155
WT
54
36
36/155
V36 M/A/L
R155 K/T/S/M
T54A
36/155
A156V/T
36/156
WT
IC50 fold change
1
4
7
12
46
466
781
EOD end of dosing
Sarrazin C, et al. Gastroenterology 2007 132
1767
25
Chute de la charge virale C sous télaprévir (750
mgX3/j) PEG-IFN RBV
8
7
median
6
5
HCV RNA (log IU/mL)
4
3
2
Limit of Quantitation
1
Limit of Detection
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
Study time (Days)
Lawitz E, et al. Gastroenterology 2006 131 950A
26
Taux élevé de RVS sous télaprevir PEG-IFN
ribavirine chez patients naïfs, génotype 1
TVR PEGASYS for 12 weeks total. No RBV
TVR SOC 12 weeks, then SOC for 36 weeks
Standard of care (SOC) (48 weeks)
significant vs SOC


67
70
70

60
60
48
50
50
41
40
40
36
Patients with an SVR ()
Patients with an SVR ()
30
30
20
20
10
10
0
0
PROVE-1 (USA)
PROVE-2 (Europe)
Dusheiko G, et al. 43rd EASL 2008 Abstract 58
McHutchison J, et al. 43rd EASL 2008 Abstract 4
27
ARN polymérase du VHC
pouce
doigts
Analogues nucléosidiques
paume
28
Inhibiteurs nucléosidiques de la polymérase du
VHC
29
Le R1626 (balapiravir) est doté dune haute
barrière génétique in vitro
Inhibiteur nucléosidique de la polymérase
Inhibiteur non nucléosidique
Inhibiteur de protéase
HCV-796
R1626
Telaprevir
1X IC50
10X IC50
15X IC50
Untreated
1X IC50
10X IC50
15X IC50
1X IC50
10X IC50
15X IC50
3 semaines de traitement

• Absence de colonies clearance du réplicon
• Presence de colonies sélection de colonies
  résistantes
• Absence de colonies après 3 semaines de
  traitement par analogue nucléosidique à 10X et
  15X IC50

McCown M, et al. Antimicrob Agents Chemother Feb
19 2008 Epub ahead of print
30
Phase I activité antivirale puissante et dose
dépendante
Treatment
Follow-up
Placebo
1
500 mg bid
1500 mg bid
0
3000 mg bid
4500 mg bid
?1
Mean HCV RNA (Log10) decreasefrom baseline
?2
?3
?4
?5
0
5
10
15
20
25
30
Study Day
8/9 BQL (lt 600 IU/mL) and 5/9 HCV RNA
undetectable (lt 50 IU/mL) at 4500 mg bid dose
Roberts et al. AASLD 2006 Abstract LB2
31
Phase II effet synergique du R1626 avec Peg IFN
et ribavirineIntérêt de la triple combinaison
Study week
0
1
2
3
4
5
0
1
SOC
2
Dual Low1500 mg R1626 PEGASYS
2.4
3
Mean HCV RNA (log10 IU/mL)
Decrease From Baseline
3.6
Dual High 3000 mg R1626 PEGASYS
4
4.5
5
5.2
Triple Low1500 mg R1626 SOC
6
SOCstandard of care PEGASYSRBV
Pockros P, et al. 58th AASLD 2007 Abstract 167
32
Triple combinaison taux élevé de réponse en fin
de traitement
Dual Low
Dual High
Triple Low
SOC
100
90
81
80
81 de RVR à S4 sous trithérapie
R1626pegIFNa-2a (40KD) ribavirine
69
70
60
Patients with RVR ()
50
40
33
30
20
10
5
0
Week 4
Week 48
Pockros P, et al. 58th AASLD 2007 Abstract 167
33
Absence de sélection précoce de mutants
résistants
11 souches étudiées lors dun rebond virologique
au cours des phases I et II

• Aucun variant résistant na été mis en évidence
  jusquà 4 semaines de traitement
• Ni phénotypique
• Ni génotypique (pas de mutation S96T or N142T
  conférant in vitro la résistance)

Le Pogam S, et al. 43rd EASL 2008 Abstract 21
34
Nouveaux anti VHC conclusions

• Inhibiteurs de protéase
• Le télaprévir est le plus avancé
• Le taux élevé de résistance en monothérapie, est
  réduit par une combinaison avec Peg-IFN RBV
• Surtout actif sur les génotypes 1
• Effets secondaires cutanés (50 de rash dont 7
  darrêt)

35
Nouveaux anti VHC conclusions

• Inhibiteurs nucléosidiques de la polymérase
• Le R1626 (balapiravir) est actuellement en phase
  IIb
• Efficacité élevée (chute de 5.2 log10 après 4
  semaines)
• Barrière génétique élevée
• Synergie avec Peg-IFN et RBV
• Effets secondaires hématologiques (neutropénie,
  anémie)

36
Antiviraux anti VHB
IFN 1983
Adefovir 2003
Entecavir 2006
Tenofovir 2008
Telbivudine 2007
Peg IFN 2005
Lamivudine 1999
37
Entécavir Baraclude

• Analogue nucléosidique
• Dose 0.5 mg/j (pts naifs) - 1mg/j (pts R LAM)
• Avantages
• Efficacité
• Barrière génétique élevée
• Tolérance excellente
• Limites
• Barrière génétique faible si R LAM
• Contre-indiqué au cours du VIH (activité anti VIH
  )

38
Puissance et barrière génétique
Wild-type virus
204 180
LVD1
LVD-resistant virus
ADV-resistant virus
236 /or 181
ADV2
ETV-resistant virus
LVD then ADV3
236 /or 181
204 180
184 or 202 or 250
LVDthen ETV4
204 180
204 180
184 / 202 /250
180
ETV4
204
1. Locarnini S, et al. J Hepatology.
20064442231 2. EU Summary of Product
Characteristics for Hepsera (2006) 3. Lee Y-S,
et al. Hepatology. 200643138591 4. Baraclude
(entecavir) Summary of Product Characteristics.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG. August, 2007.
39
Ténofovir Viréad

• Analogue nucléotidique
• Dose 300mg/j
• Avantages
• Puissance
• Barrière génétique élevée
• Limites
• Tolérance rénale ?

40
Telbivudine - Sebivo

• Analogue nucléosidique
• Dose 600 mg x2/j
• Moins puissant que lentécavir et le ténofovir
• Barrière génétique basse et non satisfaisante
• Place?

41
Comparaison des antiviraux anti VHB à 48 semaines
chez les patients Ag Hbe
of patients with indectectable HBV DNA lt
300 cop/ml/ lt 400 cop/ml
1. Lai CL, N Eng J Med. 2007 3572576-2588 2.
Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005,
Paris, France. Oral presentation. J Hepatol.
20054231-2 (Abstract 73) 3. Chang TT, et al. N
Eng J Med. 2006 3541001-10. 4. Gish R, et al.
Gastroenterology 200713314371444 5. Chang TT,
et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006
21(suppl 1) A33. Abstract 103. 6. Chang TT, et
al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA oral
presentation 119. 7. Lau GKK, et al. N Eng J Med.
2005 3522682-95 8. Janssen H, et al. Lancet.
2005 365123-9 9. Heathcote et al. Hepatology.
200746(4)(suppl 1) 861A. Abstract LB6
42
Comparaison des antiviraux anti VHB à 48 semaines
chez les patients Ag Hbe-
of patients with indectectable HBV DNA lt
300 cop/ml/ lt 400 cop/ml
43
Taux de séroconversion Hbe
Collation of currently available data not from
head-to-head studies
Patients with HBeAg seroconversion ()
1
3
2
1
2
1
2
1
2
1
1
1
3
End of Follow-up
End of Follow-up
Duration of therapy (years)
1. Lai CL, N Eng J Med. 2007 3572576-2588 2.
Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005,
Paris, France. Oral presentation. J Hepatol.
20054231-2 (Abstract 73) 3. Chang TT, et al. N
Eng J Med. 2006 3541001-10. 4.Gish R, et al.
Gastroenterology 200713314371444 5. Chang
TT, et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006
21(suppl 1) A33. Abstract 103. 6. Chang TT, et
al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA oral
presentation 119. 7. Lau GKK, et al. N Eng J Med.
2005 3522682-95 8. Janssen H, et al. Lancet.
2005 365123-9 9. Heathcote et al. Hepatology.
2007 46(4)(suppl 1) 861A. Abstract LB6
44
Initiation du traitement le grand débat !
Monothérapie puis addition !
Combinaison demblée !
45
Alberti A. Presented EASL/AASLD/APASL resistance
monothematic Paris, France 1416 Feb 2008
46
Les données de combinaison sont limitées

• Adéfovir lamivudine est supérieur à lamivudine
  seule à 2 ans
• Suppression virale accrue
• Prévention (incomplète)
• de la résistance
• Essai encours évaluant lassociation entécavir
  ténofovir

Sung, J Hepatol, 2008, 728-735
47
En conclusion, quel choix initial pour le
traitement de lhépatite B chronique ?

• Monothérapie allier puissante et barrière
  génétique élevée
• Entécavir 0.5 mg/j
• Ténofovir 300 mg/j
• Ou combinaison, au moins dans les cas sévères
• Entécavir Ténofovir
• Lamivudine 100 mg/j Adéfovir 10 mg/j
• IFN pégylé 12 mois
• Ag Hbe et facteurs de bon pronostic (génotype A
  ou B, ALT élevées..)