Pr

1
Immunité des Tumeurs

• Cancers cellules épithéliales (endoderme,
  ectoderme)
• carcinomes
• Cancers tissus mésenchymateux (fibroblastes,
  cellules
• musculaires, adipeuses) sarcomes
• Cancers cellules hématopoiétiques leucémies,
  lymphomes

2
Immunité des tumeurs

• Découverte de limmunité anti-tumorale XIX
  siècle régression de tumeurs lors dépisodes
  infectieux
• Injection dextraits bactériens à des souris
  présentant une tumeur nécrose hémorragique
  découverte du TNF-a
• Cancers plus fréquents chez les immunodéprimés
• Infiltration de la tumeur par des LT et NK
  pronostic plus favorable
• Reconnaissance des tumeurs par le système
  immunitaire T. Boon 1992 (Bruxelles)
• Biopsie de tumeur cultivée en présence de
  lymphocytes du malade prolifération des
  lymphocytes
• Clonage des lymphocytes, sélection de
  sous-populations tumorales et identification des
  gènes par comparaison de différentes
  sous-populations

3
Ag tumoraux spécifiques

• Ag produits dun gène normalement présent dans le
  génome mais qui ne sexprime pas dans les
  cellules normales adultes MAGE-1, 2, 3, 12,
  BAGE, GAGE, NY-ES0, PRAME
• alphafoetoprotéine (ag oncofoetal)
• Ag produits de gènes dont lexpression est
  normale mais qui subissent des modifications post
  translationnelles MUC1 (Ca 15.3)
• Ag produits de gènes dont lexpression est
  anormale Her-2/neu (surexpression du gène)
• Ag provenant de mutations
• Cdk-4, b-caténine, caspase 8, ras, p53, bcr/abl
• 5. Ag viraux virus du Papillome (cancer du col
  utérin HPV 16 et18), Hépatite B,C
  (hépatocarcinomes)
• EBV (cofacteur du lymphome de Burkitt) ou
  bactériens Helicobacter pilori (cancer
  gastrique)

4
Ag associés aux tumeurs

• Ag de différenciation exprimés par des cellules
  cancéreuses et certaines cellules normales leur
  surexpression les rend immunogéniques
• Ag mélanocytaires
• MART-1/Melan-A, gp100,Tyrosinase,TRP-1, TRP-2
  (tyrosinase-related protein 1 ou 2)
• Ag prostatique PSMA
• Ag carcino-embryonnaire ACE
• Ag rénal RU2, alt-M-CSF

5
Mécanismes de résistance ou dinduction de la
tolérance

• Faible immunogénicité de la tumeur
• Pas de présentation des peptides (nouveaux ag)
• Diminution ou disparition des molécules du CMHI
  (altération expression
• b2-microglobuline, LMP-2, 7, TAP-1 et TAP-2)
  NK?
• Pas de molécules dadhésion et de costimulation
  sur la tumeur tolérance des LT
• Production de facteurs immunosuppresseurs par la
  tumeur
• Synthèse de TGF-b, IL-10
• Inhibition de la réaction inflammatoire par
  induction de STAT-3
• Défaut daccés de la tumeur aux CpAg et aux
  cellules effectrices (LT)
• Synthèse de collagène barrière physique
• Présence de LT régulateurs

6
LT RÉGULATEUR mécanismes dinhibition
CTLA-4
B7-H4 (régulateur -)
B7
IL-10, TGF-b
CpAg
Perforine granzymes
Induction IDO par la CD ? tryptophane
LT
LT
LT
ANERGIE
LT
ARRÊT CYCLE CELLULAIRE
APOPTOSE LT et CD
DYSFONCTIONNEMENT ?CMH, B7, IL-12
ANERGIE APOPTOSE
IDO indoleamine 2,3-dioxygénase métabolise le
tryptophane
7
Mécanismes de résistance ou dinduction de la
tolérance

• Adaptation de la tumeur
• Perte de lexpression dag (modulation par les
  Ac)
• Sélection de variants
• Sélection de cellules résistantes à la lyse
  (surexpression de Bcl-2, perte de Fas)
• Mutations p53
• Inadéquation des capacités du système immunitaire
  par rapport à la prolifération tumorale

8
Vaccins
Ac bispécifique anti-tumeur/anti-CD16
NK
Ac anti-ag de tumeur (Herceptin,
Rituximab) Immunotoxines, radioisotopes
NK
Ac bispécifique anti-tumeur/anti-CD3
Cytokines Immunocytokines
IL-2
Cellule tumorale
LT
Cellule dendritique

• Lysat de tumeur,cellules nécrotiques
• Protéine ou peptide tumoral
• ADNc codant pour un
• ag tumoral (vecteur ou ADN nu)
• ARN

CTL
Cellule tumorale transfectée par ADNc codant pour
des molécules de costimulation ou des cytokines
9
Tumeur humaine
Nouvelles Thérapies
Immunothérapie
Thérapie traditionnelle
Ciblage des LT régulateurs -déplétion
Denileukin difitox (Ontak), anti-CD25,
cyclophosphamide -blocage du traffic des LT rég
vers la tumeur (anti-CCL22) -blocage de la
différenciation et des voies de signalisation
(FoxP3) Ciblage des molécules suppressives
-blocage des molécules suppressives (B7-H1,
B7-H4, IDO) sur les CpAg -blocage des molécules
suppressives (CTLA-4 sur les LT) -blocage des
molécules suppressives solubles (TGF-b, IL-10,
VEGF, COX2)
-Vaccination -CD -Cytokines
Chirurgie Radiothérapie Chimiothérapie Thérapie
anti-angiogènique
Thérapie combinée