LES BIOTHERAPIES EN RHUMATOLOGIE

1
LES BIOTHERAPIESEN RHUMATOLOGIE

• Soirée FMC LA TOUVRE
• Expert Dr Michel LOUSSOUARN
• Drs JM. Pelletier et N. Martin

2
Comparatif
3
INTRODUCTION21 heures

• Accueil du Dr Michel LOUSSOUARN
• Tour de table des participants
• Distribution du pré-test
• Présentation des objectifs pédagogiques

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LES OBJECTIFS PEDAGOGIQUES

• NOUVEAUTES EN RHUMATOLOGIE
• LAVENEMENT DES BIOTHERAPIES
• AGIR TÔT
• LA PLACE DU MEDECIN GENERALISTE

5
PRE-TEST BIOTHERAPIES

• Les traitements de fond conventionnels permettent
  une rémission seulement dans 50 des cas OUI
  NON
• Le METHOTREXATE est maintenant le premier
  traitement de fond à initier le plus souvent
  OUI NON
• Citer 3 anti-TNF alpha
• Les antiTNF alpha ne doivent être initiés quen
  seconde intention OUI NON
• La vaccination antigrippale est possible OUI
  NON
• Une grossesse est autorisée 1 mois après larrêt
  dun anti-TNF OUI - NON
• Connaissez vous les fiches pratiques du Club
  Rhumatismes et inflammation OUI - NON

6
CE QUE NOUS SAVIONS21 h 30
7
LES TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUESETRHUMATISMES
INFLAMMATOIRESCiter les?Traitement préconisé
en attendant la consultation du
rhumatologue?tour de table rapide
8
LES TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES

• LES ANTALGIQUES
• LES ANTI-INFLAMMATOIRES NON STEROÏDIENS
• LES CORTICOÏDES
• Parole à lexpert

9
FOCUS SUR LA CORTICOTHERAPIE
10
PR au début en poussée

• Compte tenu de limportance de la gène
  fonctionnelle, vous êtes tentés de prescrire un
  traitement ayant un effet symptomatique rapide
  mais la patiente est très réticente à lidée de
  prendre des corticoïdes

11
Concernant les corticoïdes que diriez-vous ?

• Les corticoïdes nont dintérêt que dans le
  contrôle immédiat de la symptomatologie clinique
• Les corticoïdes ont un intérêt à visée
  structurale
• Les corticoïdes améliorent les chances dobtenir
  une rémission sous traitement de fond
• La iatrogénicité des corticoïdes est pour
  lessentiel liée aux doses moyennes ou élevées

12
Effet des corticoïdes sur la progression
radiologiqueMéta-analyse Cochrane 2007
Effet des corticoïdes sur la progression des
lésions structurales au cours d 1 an dévolution
Kirwan JR. The Cochrane Library 2007
13
Peut on obtenir la rémission de la PR avec les
corticoïdes?Etude du BARFOT Study Group

• Etude prospective, randomisée, ouverte, évaluant
  à 2 ans le bénéfice dune corticothérapie
  (prednisolone 7,5mg/jour) en association avec un
  traitement de fond dans la PR débutante

Critères dinclusion PR de moins de 1 an DAS28 gt 3,0 Débutant un premier DMARD PR avec Cortisone n 119 PR sans cortisone n 131
Critères danalyse Principal variation du score de Sharp à 2 ans. Secondaire de rémission (DAS28 lt 2,6) Age 51 14 Femmes 65 FR 66 DAS28 5,28 1,11 HAQ 1,01 0,59 MTX 50 (10,1 2,64 mg/s) SSZ 35 (2 gr/j) AINS 85 Age 59 13 Femmes 63 FR 66 DAS28 5,42 1,04 HAQ 0,98 0,65 MTX 53 (11,0 3,08 mg/s) SSZ 37 (2gr/j) AINS 87

14
Peut on obtenir la rémission de la PR avec les
corticoïdes?Etude du BARFOT Study Group
Groupe avec corticothérapie orale Groupe avec corticothérapie orale Groupe sans corticothérapie orale Groupe sans corticothérapie orale
Fin 1ière année 51,3 Fin 2ième année 55,5 Fin 1ière année 39,2 (p 0,06) Fin 2ième année 32,8 (p 0,0005)

• Rémission
• (DAS28 lt 2,6)

15
Rémission cliniqueet stabilité des lésions
structurales
Etude du BARFOT Study Group 150 patients suivis pendant 4 ans 64 du groupe Prednisone,86 du groupe Pas de Prednisone
16
Quelle toxicité des corticoïdes à faible dose
dans la PR ?

• Groupe dexperts Europe et USA
• Revue de la littérature concernant les
  corticoïdes à dose 10 mg/j (données
  observationnelles et rétrospectives)
• analyse à partir des essais contrôlés randomisés
  de 2 ans sur faible dose dans la PR pour
  lévaluation de la toxicité étude COBRA

Da Silva JAP. Ann Rheum Dis 2006 65 285-263
17
Effets secondaires principaux Analyse des effets cliniques Données littérature
Ostéoporose Pas de différence significative en terme de BMD et dincidence fracturaire Risque lié au GC doublé en cas de PR Toxicité dose et temps dépendante
Intolérance au glucose et diabète Pas daugmentaion de lincidence de diabète Incidence augmentée fonction dose et du type de GC Importance des FDR classiques
Redistribution des graisses et prise de poids Augmentation du poids de 4 à 8 en 2 ans Fréquent, Dès faible dose
Cardiovasculaire Pas daugmentation des évènements CV si dose lt 7,5 mg/j Pas daugmentation dincidence de linsuffisance cardiaque Pas daugmentation significative de la TA ( sauf COBRA) GCFDR indépendant dose lt10 mg/j Dose et temps dépendant Augmentation des pathologies coronariennes
Dermatologie Pas daugmentation des EII sérieux reportés Toxicité temps dépendant Entre 5-15 mg/j après 5 ans
Ophtalmologie Pas daugmentation des cas de cataractes Toxicité temps dépendant Entre 5-15 mg/j après 5 ans



18
Effets secondaires principaux Analyse des effets cliniques Données littérature
Gastro-intestinal Pas daugmentation des ulcères ou hémorragies digestives ou pancreatite Risque dose dépendant et nettement majoré en cas de ttt par AINS associé
Troubles psychologiques Pas daugmentation des cas de confusion ni hallucinations Incidence variable 5-6 en moyenne Dose dépendant décrits gt 20 mg/j
Infections Pas daugmentation si dose lt10 mg/j Pneumocystis carinii dès dose lt 16 mg/j dès 8 sem. Tous types dinfections dose et temps dépendant / multiplié par 2



19
Corticoïdes faible dose vs forte dose ?
Johannes B. Eular 2009
20
Les corticoïdes nont pas defficacité démontrée
dans les spondylarthropathies mais leur
utilisation peut être discutée

• Pour traiter une spondylarthropathie avec
  d'importantes manifestations périphériques
  (arthrites)
• En traitement local (infiltration) d'une
  monoarthrite ou éventuellement d'une enthésite
• Il faut infiltrer avec une grande prudence les
  insertions tendineuses en raison du risque de
  rupture

21
Les corticoïdes il ne faut pas sous-estimer
leur risque quand ils sont mal utilisés

• Ne pas donner des corticoïdes à forte dose sans
  diagnostic étiologique d'une maladie
  inflammatoire débutante
• Les corticoïdes peuvent être utilisés à faible
  dose dans une PR avérée
• Les corticoïdes à forte dose peuvent se
  compliquer d'infection, d'ostéonécrose, de
  complications cardiovasculaires (HTA ) et
  métaboliques (hypokaliémie) qui surviennent même
  pour des traitements de courte durée
• Les corticoïdes ont des effets délétères à faible
  dose en cas de prise prolongée ? les risques les
  plus importants sont infectieux,
  cardiovasculaires et osseux (ostéoporose)

22
LES TRAITEMENTS DE FOND CONVENTIONNELS DANS LA
PR OU LA SPA

• Vous connaissez limportance incontestable des
  traitements de fond, seuls capables de freiner,
  voire dinterrompre le cours évolutif de la
  maladie. Ils doivent être prescrits dans tous les
  cas de PR et le plus rapidement possible.
• Citer les? tour de table rapide

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LES TRAITEMENTS DE FONDCONVENTIONNELS

• LHYDROXYCHLOROQUINE ( Plaquenil)
• LA SULFASALAZINE ( Salazopyrine)
• LE LEFLUNOMIDE ( Arava)
• LE METHOTREXATE ( Novatrex)
• LA CICLOSPORINE ( Neoral)

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LES LIMITES DU TRAITEMENT DE FOND CONVENTIONNEL

• Parole à lexpert
• Les taux de maintenance thérapeutique
• Lefficacité structurale
• Lobtention dune rémission
• La tolérance

25
FOCUS SUR LE METHOTREXATE
26
Lavenir du traitement de la PR

• Développement de nouveaux médicaments
• Personnalisation du traitement grâce aux outils
  prédictifs de réponse
• Optimisation de lutilisation des thérapeutiques
  existantes

27
On décide de mettre en route un traitement par
méthotrexate

• Quelles chances avez vous dobtenir
• une rémission clinique ?
• Un faible niveau dactivité ?
• Labsence de progression radiologique ?
• Propositions de réponse
• 55 65 60
• 35 45 50
• 60 75 60

28
Etude BeSt 4 stratégies thérapeutiques dans la
PR récente avec ajutement tous les 3 mois
n508) objectif DAS44 lt 2,4
CsA, Cyclosporin A HCQ, hydroxychloroquine MTX,
methotrexate PRED, prednisone LEF, leflunomide
SSZ, sulfasalazine
29
BeSt bras 1 et 2 réponse au méthotrexate en
1ère ligne

• La réponse au méthotrexate après 2 ans
  dévolution

Réponse au MTX à 2 ans Succés n 79 (32) Echecs N 162 (66)
Femme 56 77 0,001
Durée des symptômes 23 semaines 12-53 26 semaines 15-55 ns
FR 62 67 ns
NAD 12 16 lt0,001
NAG 15 15 ns
DAS 4,2 0,9 4,7 0,8 lt0,001
HAQ 1,2 0,7 1,5 0,6 lt0,001
Sharp 3,5 1 - 8,5 4,5 1,5 - 9 ns
Définitions Succés DAS lt 2,4 pendant les 2 ans avec maintien du traitement Echec DAS gt 2,4 ou Evènement indésirables obligeant au changement de traitement
30
Rémission (DAS28 ? 2.6) et faible activité
(DAS28 ? 3.2) à la sem. 52
80
MTX (n263)


64
ETN MTX (n265)
60


50
41
40
de patients .
28
20
0
Rémission DAS28
DAS28 ? 3.2
Emery P. Lancet 2008, 372, Pages 347-348
31
Méta-analyse des essais MTX première ligne

• 18 articles
• 2184 patients
• âge moyen 49,9 4 ans
• Durée de la maladie 15,2 14,21 mois
• Dose moyenne MTX au début 9 mg /s
• Réponse le plus souvent à M12
• ACR20, 50, 70 (1853 patients) 62,2 , 43,3 et
  26, 3
• Rémission DAS28 (1143 patients) 34,5
• LDAS (822 patients) 45,7
• Variation Sharp total (677 patients) 3,62
  (CI95 0,28 6,97)
• Pourcentage de non progresseurs (650 patients)
  48.4
• Sanguinet F. Soumis

32
Il est décidé de mettre en route un traitement
par méthotrexate

• Quelle posologie initiale choisissez-vous
• Quelle voie dadministration ?
• Quand lui fixez-vous le prochain rendez-vous ?
• Dans 3 mois, délai moyen pour obtenir le plein
  effet du méthotrexate
• Dans 2 mois, délai minimum pour apprécier le
  résultat du méthotrexate
• Dans 1 mois, pour apprécier la tolérance du
  méthotrexate
• Dans 1 mois, pour ajuster éventuellement la
  posologie du méthotrexate en fonction de la
  réponse clinique

33
Que faire en pratique ?

• Annalyse systématique de la littérature
• 38 articles évaluant différentes posologies et
  voie dadministration du méthotrexate
• Comparaison de leffet clinique / effect size et
  OR, et de la tolérance / OR
• Résultats
• Posologie de départ de 25 mg/s meilleur effet
  clinique mais plus deffets indésirables
  gastrointestinaux
• Début 15 mg sc meilleur effet clinique mais
  plus darrêt pour intolérance
• gt débuter à 10 ou 15 mg/s per os et augmenter 5
  mg/mois
• Si inefficace essayer ensuite la forme
  parentérale
• K Visser and D van der Heijde Ann Rheum Dis
  published online 25 Nov 2008

34
Importance de la rapidité de réponse au
méthotrexate étude CAMERA

• 88 patients en bonne réponse EULAR à 6 mois
  comparés à 31 patients non répondeurs
• Étude prédictive de la réponse à 6 mois sur la
  progression structurale à 4 ans

Activité inflammatoire
Progression radiographique
Bon répondeur EULAR à 6 mois
Non-répondeur EULAR à 6 mois

• La progression radiographique est nettement plus
  importante chez les patients
• ayant répondu tardivement au MTX

Une nouvelle illustration de la fenêtre
dopportunité !
Verstappen S M M. ACR 2008
35
La tolérance digestive du méthotrexate est
médiocre

• Proposez-vous systématiquement de lacide folique
  en association au MTX pour améliorer sa tolérance
  ?
• Si oui, à quelle dose ? Quand par rapport à la
  prise du MTX ?
• Y a-t-il un risque de diminution de lefficacité
  du MTX ?

36
Acide folique / acide folinique méta-analyse

• Acide folique faible dose (dose 5 mg/s)
• Tendance à la réduction de la toxicité
  gastro-intestinale)
• Pas de donnée sur la toxicité hépatique
• Pas dinterférence avec lefficacité du
  méthotrexate
• Acide folique forte dose (dose gt 5mg/s)
• Réduction de la toxicité gastro-intestinale (58)
  et de la toxicité hépatique (83)
• Mais les études sont basées sur une utilisation
  du MTX à faible dose. Simple tendance pour le MTX
  à forte dose
• Pas dinterférence avec lefficacité du
  méthotrexate

37
CE QUE NOUS FAISIONS

• .

38
CE QUE NOUS FAISIONS

• Parole à lexpert
• STRATEGIES HABITUELLES
• POURCENTAGES DE REMISSION FAIBLES
• PROGRESSION INEXORABLE DES LESIONS RADIOLOGIQUES
• PROGRESSION DU HANDICAP

39
Que faire en cas déchec du MTX ?
Autre DMARD ?
Anti-TNF ?
40
BeSt quelle attitude thérapeutique en cas de
non réponse au MTX ? Autre traitement de fond ou
addition ?

• Groupes 1 et 2 taux de réponse (DAS 44 lt 2,4)
  aux différents paliers thérapeutiques

41
Etude SWEFOT - MTX anti-TNF vs association MTX
DMARDs classiques

• Etude randomisée, ouverte, sur 487 PR récentes
  (moins d'un an) mises sous MTX à dose rapidement
  croissante jusquà 20 mg/semaine.
• Evaluation après 3 mois de MTX en monothérapie
• Si le DAS28 est lt 3,2 poursuite du MTX en
  monothérapie avec évaluation tous les 3 mois
  (n144)
• Si le DAS28 reste 3,2 randomisation entre
  ajout de 2 traitements de fond classiques
  sulfasalazine hydroxychloroquine (SSZ HCQ) ou
  d'un anti-TNF (infliximab 3 mg/kg/perf) (n258)
• Critère principal bonne réponse Eular à 1 an,
  en analyse en intention de traitement (tous
  patients randomisés)
• Critères secondaires réponse Eular modérée,
  réponses ACR
• R. van Vollenhoven EULAR 2008

42
Etude SWEFOT - MTX anti-TNF vs association MTX
DMARDs classiques
EULAR 2008 - Daprès une communication de R. van
Vollenhoven - Abstract LB0001, Ann Rheum Dis
2008, 67, Suppl II, 63.
43
Sous-analyse du sous-groupe de patients ayantune
bonne réponse initiale au méthotrexate (SWEFOT)
DAS28lt3,2 sous MTX à 3 mois

• Une bonne réponse initiale au MTX définit une
  sous-population de PR récente avec un excellent
  pronostic à un an
• ACR 2008 Daprès la présentation de R. Van
  Vollenhoven - Abstract 717 Arthritis Rheum
  200858S432

44
Synthèse

• Le méthotrexate en première intention doit rester
  la règle
• Les ajustements rapides de posologie permettent
  de déterminer en 3 mois qui répond suffisamment
  ou non
• 3 mois pas de perte de chance y compris pour
  les progresseurs rapides (fenêtre dopportunité
  6 à 12 mois)
• Des éléments nous permettrons probablement dans
  lavenir didentifier les malades les plus à
  risque de progresser rapidement, candidats à un
  traitement intensif demblée

45
CE QUE NOUS AVONS APPRIS21h45
46
LAVENEMENT DES BIOTHERAPIES

• Les anti-TNF alpha ont transformés
  radicalement le pronostic des rhumatismes
  inflammatoires.

47
NOTRE PRATIQUE

• tour de table rapide
• Qui a des patients sous anti-TNF alpha?
• Quelle(s) molécule(s)?
• Modalités daction?

48
LES BIOTHERAPIESEN RHUMATOLOGIE

• EXPOSE MAGISTRAL DE LEXPERT
• Voir 2ème PPT

49
AGIR TÔT 22h15
50
TRAVAIL EN SOUS GROUPES

• Les examens complémentaires dans la PR débutante?
• Comment évoquer une SPA au début?
• Les contre-indications des anti-TNF alpha? Citer
  celles que vous connaissez. Quelles vaccinations
  sont interdites? Vaccinations recommandées?
• Les événements indésirables pouvant survenir sous
  anti-TNF Citer ceux que vous connaissez. Que
  faire en cas dinfection?

51
RAPPORTS des sous groupes

• Exposés des transparents au rétroprojecteur
• Avis de lexpert

52
PR LIMPORTANCE DUN DIAGNOSTIC PRECOCE

• Vous suspecter un rhumatisme inflammatoire
  débutant chez une femme de 40 ans.
• Quels examens complémentaires demandez vous?
• Quels sont les examens complémentaires à faire
  rapidement?
• Cas clinique n 1

53
Dans la PRLimportance du diagnostic
précoce un vrai  défi 

• Un diagnostic précoce, dès les premières semaines
  d'évolution,
• est indispensable

Diagnostic précoce traitement précoce
? Prévention des destructions ostéo-articulaires
irréversibles
Evolution inflammation
Destruction
54
Les objectifs de la prise en charge ont changé

• La maladie est mieux comprise

Le nouvel objectif "rémission" est réalisable
pour donner au patient une "vie
normale"

• Les nouvelles biothérapies "ciblées" sont plus
  efficaces

• Comment ?
• Tout faire pour avoir une rémission symptomatique
• Tout faire pour éviter les destructions osseuses

Il faut exiger de bloquer l'évolutivité de la
maladie par une stratégie thérapeutique
"incisive" adaptée au patient

• Do the best ! just do it !

55
Lobjectif  rémission  justifie une prise
en charge globale

• ? La prise en charge "globale" coordonnée par le
  rhumatologue doit
• combiner
• - des traitements symptomatiques efficaces et
  rapides de la douleur
• - des traitements immunomodulateurs adaptés
• - des traitements complémentaires
  (kinésithérapie, physiothérapie, ergothérapie,
  orthèses)
• - une chirurgie de réparation et de prévention
  
• - une éducation et un soutien psychologique du
  patient

56
Lobjectif  rémission  justifie une prise
en charge globale

• Un suivi clinique utilisant des marqueurs
  d'évolutivité ? DAS (Disease Activity Score)
• Un suivi biologique de la PR et de ses
  traitements ? CRP, VS et biologie selon
  traitement
• Un suivi radiologique pour détecter précocement
  les lésions ostéo-articulaires dites
  "structurales" ? RX mains/pieds 1x/an

Le rythme du suivi est à adapter à l'activité et
à la sévérité de la PR ? objectif rémission
57
Les biothérapies ont changé les perspectives

• Les "biothérapies" sont des immunomodulateurs
  ciblés avec une action précise au "cœur" de la
  réaction inflammatoire
• Ex anti-TNF? (Etanercept, Infliximab,
  Adalimumab)
• Leur efficacité symptomatique est remarquable et
  supérieure aux traitements classiques
• Leur efficacité permet de bloquer ou de ralentir
  la destruction ostéo-articulaire
• Cette efficacité pourrait aussi réduire le risque
  cardiovasculaire et améliorer la survie

L'espoir d'une rémission complète et durable est
envisageable
58
Dans la SAA Limportance dun diagnostic
précoce et rapide un vrai
défi

• Toute suspicion de spondylarthropathie débutante
  doit être référée à un
• rhumatologue pour un bilan initial qui a 3
  objectifs
• Confirmer le diagnostic étiologique
• Déterminer le pronostic
• Adapter la stratégie thérapeutique au patient

59
Lobjectif  qualité de vie justifie une prise
en charge globale

• La prise en charge globale, coordonnée par le
  rhumatologue, doit combiner
• des traitements symptomatique (AINS, antalgiques)
• des traitements immunomodulateurs (salazopyrine,
  méthotrexate ) dans les formes périphériques
• des traitements complémentaires (kinésithérapie,
  physiothérapie) et des gestes locaux
  (corticoïdes)
• une éducation et un soutien psychologique des
  patients
• une chirurgie correctrice ou de remplacement
  (prothèse) en cas d'atteinte articulaire sévère

60
Lobjectif  qualité de vie justifie une prise
en charge globale

• Un suivi clinique utilisant des marqueurs
  d'évolution
• BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease
  Activity Index )
• Mesures simples de la mobilisation (indice de
  Schoeber, ampliation thoracique, distance
  occiput-mur )
• Un suivi biologique adapté au patient et au
  traitement
• VS, CRP
• Une évaluation radiographique pour laquelle il
  n'existe pas de règle consensuelle ? doit être
  adaptée à chaque patient

61
Les biothérapies anti-TNF ont changé la prise
en charge thérapeutique

• Les "biothérapies" sont des immunomodulateurs
  cibles avec une action précise au cœur de la
  réaction inflammatoire
• Leur efficacité symptomatique est puissante et
  rapide, supérieure à celle de tous des
  traitements utilisés jusqu'à présent
• Leur efficacité sur les lésions
  ostéo-articulaires (notamment le risque
  d'ankylose) est probable mais reste à confirmer

L'espoir d'une amélioration considérable de la
douleur, de la raideur donc du handicap avec la
reprise d'une vie normale est envisageable
62
La PR est une affection fréquente et sévère

• ? La prévalence de la PR est connue en France
  0.35 de la population adulte ? 150 000 PR
• ? La sévérité de la PR est confirmée
• - sévérité liée à la douleur et aux destructions
• - sévérité liée aux complications
  extra-articulaires et surtout au risque
  cardiovasculaire spécifique à la PR
• La PR est synonyme de handicap et de mortalité
  accrue

La PR est une "urgence" diagnostique et
thérapeutique le pronostic en dépend
63
Comment faire le diagnostic de PR ?

• 3 signes dalerte
• Douleur et raideur matinale des petites
  articulations des mains (métacarpo-phalangiennes
  et inter-phalangiennes proximales) et des
  poignets
• Autres douleurs de rythme inflammatoire se
  chronicisant (épaule)
• - Syndrome inflammatoire biologique (VS, CRP
  élevées)

64
Comment faire le diagnostic de PR ?

• Le diagnostic est facilité par
• - Des marqueurs biologiques (auto-anticorps)
  performants
• - facteurs rhumatoïdes
• anticorps anti-protéines citrullinées
• - Des signes radiographiques souvent tardifs
  (après quelques mois d'évolution) mais
  caractéristiques
• - érosion
• - pincement articulaire
• Les nouvelles techniques d'imagerie (échographie,
  IRM) permettront un diagnostic plus précoce mais
  elles ne semblent pas encore validées en routine

65
Limportance du diagnostic précoce
un vrai  défi 

• Toute suspicion de polyarthrite débutante doit,
  idéalement dans les 6
• à 12 semaines suivant lapparition des symptômes
  (1), être référée à un rhumatologue pour un
  bilan initial qui a 3 objectifs
• Confirmer le diagnostic étiologique
• Déterminer le pronostic
• Adapter la stratégie thérapeutique au patient

(1) Combe B et al. EULAR Recommendations for the
management of early arthritis. Ann Rheum Dis 2006
(ARD Online first).
66
Lobjectif  rémission  justifie une prise
en charge globale

• Un suivi clinique utilisant des marqueurs
  d'évolutivité ? DAS (Disease Activity Score)
• Un suivi biologique de la PR et de ses
  traitements ? CRP, VS et biologie selon
  traitement
• Un suivi radiologique pour détecter précocement
  les lésions ostéo-articulaires dites
  "structurales" ? RX mains/pieds 1x/an

Le rythme du suivi est à adapter à l'activité et
à la sévérité de la PR ? objectif rémission
67
SPACOMMENT LEVOQUER AU DEBUT?

• Vous voyez un homme de 30 ans souffrant dune
  lombalgie basse avec irradiation à bascule vous
  faisant évoquer cliniquement une SPA
• Comment confirmer le diagnostic?
• Quelle est votre attitude et pourquoi?
• Quel sera le traitement?
• Cas clinique n2

68
Comment faire le diagnostic de SP ?

• 3 signes dalerte
• 1- Douleurs rachidiennes (surtout
  lombo-fessières, parfois dorsales et cervicales)
  avec réveils nocturnes et enraidissement matinal.
• 2- Douleurs dinsertion tendineuse
  (enthésiopathie, talons ) dhoraire
  inflammatoire
• 3- Signes extra-articulaires (manifestations
  articulaires mal définies avec lésions
  psoriasiques, uvéite ou entéropathie
  inflammatoire)

69
Comment faire le diagnostic de SP ?

• Il n'y a pas de marqueur biologique spécifique
• Le syndrome inflammatoire est inconstant (absent
  dans 30 des spondylarthrites ankylosantes)
• HLA B27 n'est pas synonyme de maladie 60 à 95
  des SP sont HLA B27 mais 8 à 10 de la population
  générale (saine) aussi !
• Les signes radiographiques sont spécifiques mais
  souvent tardifs
• Lésions sacro-iliaques et vertébrales
• Les nouvelles techniques d'imagerie (IRM, écho)
  sont intéressantes
• mais elles ne sont pas encore validées en routine

70
Limportance dun diagnostic précoce
et rapide un vrai défi

• Toute suspicion de spondylarthropathie débutante
  doit être référée à un
• rhumatologue pour un bilan initial qui a 3
  objectifs
• Confirmer le diagnostic étiologique
• Déterminer le pronostic
• Adapter la stratégie thérapeutique au patient

71
Les objectifs de la prise en charge ont changé

• ? Les SP sont mieux comprises
• ? Les biothérapies anti-TNF sont plus efficaces
• Le nouvel objectif donner au patient une
  vie normale
• Comment ? Tout faire pour avoir une rémission
  symptomatique

72
Lobjectif  qualité de vie justifie une prise
en charge globale

• La prise en charge globale, coordonnée par le
  rhumatologue, doit combiner
• des traitements symptomatique (AINS, antalgiques)
• des traitements immunomodulateurs (salazopyrine,
  méthotrexate ) dans les formes périphériques
• des traitements complémentaires (kinésithérapie,
  physiothérapie) et des gestes locaux
  (corticoïdes)
• une éducation et un soutien psychologique des
  patients
• une chirurgie correctrice ou de remplacement
  (prothèse) en cas d'atteinte articulaire sévère

73
Lobjectif  qualité de vie justifie une prise
en charge globale

• Un suivi clinique utilisant des marqueurs
  d'évolution
• BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease
  Activity Index )
• Mesures simples de la mobilisation (indice de
  Schoeber, ampliation thoracique, distance
  occiput-mur )
• Un suivi biologique adapté au patient et au
  traitement
• VS, CRP
• Une évaluation radiographique pour laquelle il
  n'existe pas de règle consensuelle ? doit être
  adaptée à chaque patient

74
Les CONTRE INDICATIONS des anti-TNF alpha

• Citer celles que vous connaissez.
• Vaccinations interdites?
• Vaccinations recommandées?
• Sujet n3

75
Contre-indications aux anti-TNFa

• Contre-indications absolues
• Infections actives aiguës ou chroniques, quelles
  soient bactériennes, virales, fongiques ou
  parasitaires (en particulier tuberculose, VIH et
  infection chronique par le VHB)
• Néoplasie ou hémopathie, de moins de 5 ans, à
  potentiel évolutif
• Insuffisance cardiaque de classe III et IV (NYHA)
• Maladie démyélinisante
• Grossesse ou allaitement
• Contre-indications relatives, justifiant le cas
  échéant un avis spécialisé, par ex
• Situations à risque sur le plan infectieux,
  telles que ulcère cutané, infection chronique,
  tuberculose latente non traitée, sepsis sur
  prothèse dans les 12 derniers mois, cathétérisme
  urinaire à demeure, diabète non contrôlé, BPCO
• Cancers de plus de 5 ans, traités et considérés
  comme guéris
• Lésions précancéreuses, telles que polypes
  coliques ou vésicaux, dysplasie du col de
  lutérus, myélodysplasie

Recommandations dutilisation des anti-TNFa au
cours de la SPA et du rhumatisme psoriasique,
fiches du CRI, actualisation 2007.
76
Traitement anti-TNF? Bilan pré-thérapeutique

• NFS-plaquettes
• Électrophorèse des protides
• Transaminases
• Sérologies hépatites B et C, sérologie VIH (après
  accord patient)
• Facteurs Anti-Nucléaires (AC anti-ADN natif si
  FAN )
• IDR 5 UI
• Radiographie de thorax
• Contrôle et mise à jour des vaccinations (vaccin
  anti-grippalet anti-pneumococcique chez les
  sujets à risque)
• En fonction de la clinique recherche dune
  infection dentaire, sinusienne ou urinaire

Recommandations dutilisation des anti-TNFa au
cours de la SPA et du rhumatisme psoriasique,
fiches du CRI, actualisation 2007.
77
Pneumocoque

• Première cause des pneumopathies de surinfection
  (grippe )

78
Vaccin anti-pneumococcique

• 2 vaccins
• Pneumo23
• antigènes de 23 des souches les plus communes de
  pneumocoques
• responsables de 90 des infections
  pneumococciques
• Vaccination recommandées pour
• Sujets gt 65 ans
• Splenectomisés
• Patients atteints de pathologies chroniques à
  risque infectieux
• Prevenar conjugué heptavalent indiqué chez
  lenfant lt 5 ans qui répond mal aux antigènes
  polysaccharidiques
• Efficacité limitée dans le temps nécessité de
  revacciner tous les 3 à 5 ans

79
Les différents types de vaccins

• Vaccins vivants atténués
• Vaccins inactivés
• Virus complet inactivé par la chaleur
• Fragments viraux
• Antigènes viraux

80
Les vaccins vivants atténués disponibles en France

• Fièvre jaune
• Rougeole
• Rubéole
• Oreillons
• Varicelle
• Tuberculose (BCG)
• Rotavirus

Risque de maladie vaccinale chez limmunodéprimé
et la femme enceinte
81
Comment considérer nos PR ?

• Rapport INRS
•  patients sous traitement immunosuppresseur au
  long cours (par exemple anti-TNF) pour des
  pathologies auto-immunes, digestives
  inflammatoires ou rhumatismales 

82
Quand vacciner ?Le point de vue théorique de
lINRS

• Faire le point sur les vaccinations au moment
  dune décision thérapeutique
• Prévoir la mise à jour au moins 2 semaines, au
  mieux 3 ou 4 semaines avant le début du
  traitement
• Les vaccins vivants sont contre-indiqués pendant
  toute la durée du traitement immunosuppresseur et
  il est recommandé dattendre au moins 3 mois
  après larrêt du traitement pour administrer le
  vaccin

Intitut National de Recherche et de Sécurité
83
OK pour les biothérapies, mais

• Que penser des DMARDs et notamment du MTX ?
• Que penser des corticoïdes ?
• Que faire en pratique ?

84
Méthotrexate

• Aucun problème (!?!)
• le RCP mentionne clairement la contre-indication
  des vaccins vivants..
• Quelle que soit la dose
• Que faire en pratique si un patient bien
  équilibré sous MTX projette de faire un voyage en
  Casamance ?
• Arrêt du MTX 2 à 4 semaines avant la vaccination
• Reprise 2 à 4 semaines après la vaccination

85
Corticoïdes

• Vaccination par vaccin vivant atténué
  contre-indiquée pour des posologies gt 20 mg/j
  déquivalent prednisone chez ladulte
• Aucun problème lt 10 mg (ou si cure courte lt 2
  semaines)
• Peut être envisagée entre 10 et 20 mg
• Si corticothérapie gt 20 mg/j gt 15 jours, il est
  recommandé dattendre 3 mois après larrêt

86
Les EVENEMENTS INDESIRABLES pouvant survenir
sous anti-TNF

• Citer ceux que vous connaissez.
• Que faire en cas dinfection?
• Sujet n4

87
La réalité du risque infectieux dans la PR
88
Risque dinfection respiratoire sévère en
fonction du traitement de la PR
Traitement HR IC95 p
Prednisone (oui/non) 1,7 1,5 2,1 lt 0,001
Prednisone 5 mg/jour 1,4 1,1 1,6 lt 0,001
Prednisone gt 5 à 10 mg/jour 2,1 1,7 2,7 lt 0,001
Prednisone gt 10 mg/jour 2,3 1,6 3,2 lt 0,001
Sulfasalazine 0,7 0,6 1,8 0,816
Methotrexate 1,0 0,8 1,2 0,884
Leflunomide 1,3 1,0 1,5 0,036
Etanercept 0,8 0,6 1,0 0,051
Infliximab 1,2 0,9 1,4 0,884
Adalimumab 1,1 0,8 1,2 0,884

• National Data Bank for Rheumatic Diseases
• 16 788 patients suivis tous les 6 mois pendant
  3,5 ans
• Risque dhospitalisation pour pneumonie selon le
  traitement

HR Hazard Ratio ajusté sur lâge, le sexe, le
HAQ, le nombre de DMARDs ou de biothérapies, la
durée dévolution de la maladie, le tabagisme, le
diabète, affection pulmonaire, IDM
Wolfe F et al. Arthritis Rheum 2006 54 628-634
89
Risque dinfection sévère et PR impact des
co-morbidités

• Données de lUS Health Care Organization.
• Suivi entre mai 1998 et décembre 2003
• Inclusion de PR sous anti-TNF et sans anti-TNF
  (MTX seul)

HR ajusté IC95
Traitement anti-TNF 1,94 1,32-2,83
Dose moyenne de corticoïdes (équivalent prednisone) 5mg/jour 5-10mg/jour gt 10mg/j 1,49 0,82-2,72 1,46 0,84-2,54 1,85 1,21-2,85
ATCD infection 1,46 0,85-2,51
Asthme ou BPCO 1,90 1,19-3,04
Diabète 1,75 1,10-2,78
Insuffisance rénale 13,23 1,35-7,73
Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007561125-33
90
Commentaires

• La surveillance est surtout clinique signes ou
  symptômes dinfection (respiratoire,
  uro-génitale, cutanée) ou dépistagedes
  situations à risque dinfection (plaies,
  brûlures, gestes invasifs ou chirurgie)
• Les réactions allergiques sont surtout locales
  (douleur, érythème, démangeaisons aux sites
  dinjection) pour les anti-TNF par voie
  sous-cutanée
• Aucune surveillance biologique nest
  indispensable sous anti-TNF

Il faut informer tout patient traité par anti-TNF
quen cas dapparition de signes ou symptômes
évoquant une infectionou une atteinte
hématologique, il doit impérativement consulter
un médecin
91
Commentaires

• Chez un patient traité par anti-TNFa, une bonne
  hygiènebucco-dentaire et des soins dentaires
  réguliers sont recommandés
• En cas de soins dentaires usuels (caries,
  détartrage) rien ne justifie larrêt des
  anti-TNFa, mais une antibioprophylaxie pourra
  être discutée avec le chirurgien dentiste ou le
  stomatologue
• En cas de soins dentaires à risque infectieux
  (extraction, granulome apical, abcès...), il est
  recommandé darrêter les anti-TNFa etde proposer
  une antibioprophylaxie
• En cas dimplants dentaires, il ny a pas
  dindication formelle à arrêter les anti-TNFa,
  tout en restant vigilant aux risques infectieux
  potentiels

92
En cas dintervention chirurgicale

• Si lintervention chirurgicale peut être
  programmée,ce qui nest pas le cas dans les
  situations durgence, arrêter lanti-TNFa au
  moins 2 à 4 semaines avant lintervention selon
  lanti-TNFa concerné
• La reprise du traitement anti-TNF reste sous la
  responsabilité du spécialiste prescripteur, après
  cicatrisation et en labsence dinfection

93
Désir de conception chez un hommetraité par
anti-TNF

• Pas de recommandation particulière concernant le
  désir de conception chez lhomme dans les RCP des
  anti-TNF
• Les experts français saccordent sur le fait
  quil ne semble pas justifié dinterrompre le
  traitement chez lhomme qui souhaite concevoir un
  enfant (absence deffet mutagène ou clastogène
  démontré à ce jour)
• NB chez la femme, il existe des recommandations
  dans les RCP des produits

Durée darrêt des anti-TNF? avant conception (chez la femme) selon les données des RCP Durée darrêt des anti-TNF? avant conception (chez la femme) selon les données des RCP
Infliximab 6 mois
Adalimumab 5 mois
Etanercept Pas de précision
Traitement anti-TNFa et suivi de la tolérance.
Fiches pratiques du CRI. Mise à jour novembre
2008. Recommandations du CRAT.
94
Désir de grossesse chez une femme traitée par
anti-TNF
C désir de grossesse

• Durée darrêt avant conception selon les
   Résumés des Caractéristiques Produit 

Durée darrêt avant conception selon RCP
Infliximab 6 mois
Adalimumab 5 mois
Etanercept Pas de précision

• Durée darrêt avant la conception selon les
  experts du CRI (1) et du CRAT (2)

Durée darrêt avant conception selon CRI/CRAT (1,2)
Infliximab 2 mois
Adalimumab 2 mois
Etanercept 3 semaines
- NB pour létanercept et linfliximab, le CRAT
recommande dans la mesure du possible, et avec
laccord du prescripteur, denvisager larrêt du
traitement avant le début de la grossesse Si le
traitement doit être maintenu, ces 2 traitements
doivent être préférés à ladalimumab (2)
1. Fiches pratiques du CRI. Téléchargeables à
ladresse http//www.cri-net.com. 2. CRAT.
Centre de référence sur les agents tératogènes.
Recommandations consultables à ladresse
http//www.lecrat.org
95
Conseils pratiques à donner aux patientssous
anti-TNF

• Bonne hygiène de vie
• Soin des plaies
• Pédicurie prudente
• Prudence dans les gestes invasifs soins
  dentaires, détartrage, piercing
• Précautions à prendre si infection, chirurgie
• Contraception efficace
• Rôle du médecin traitant

96
CE QUE NOUS DEVRIONS FAIRE23 H 30
97
CONSEILS POUR LES PROFESSIONNELS DE SANTE

• Le rappel des recommandations actuelles
• Les fiches pratiques élaborées par le Club
  Rhumatismes et Inflammation ( CRI)
• Limportance de la filière de soins entre MG et
  rhumatologues.

98
En conclusionCe que le médecin traitant doit
savoir dans la prise en charge de la PR

• Connaître les caractéristiques de la PR, en
  particulier sa fréquence et sa sévérité
• Connaître l'évolution des concepts
• La nécessité d'un diagnostic et d'un traitement
  précoces
• La nécessité d'obtenir d'une rémission clinique
  complète et une inhibition de la destruction
  ostéo-articulaire
• L'importance d'avoir une stratégie thérapeutique
  adaptée au patient avec comme objectif la
   rémission  
• Connaître les biothérapies, leur efficacité et
  leurs effets indésirables

99
Ce que le médecin traitant doit savoir faire dans
la prise en charge des SP

• Savoir identifier un rhumatisme inflammatoire de
  type spondylarthropathie
• Savoir référer rapidement le patient au
  rhumatologue pour confirmer le diagnostic initial
  et définir la stratégie thérapeutique
• Savoir détecter, en 1ère ligne, une complication
  liée au traitement
• savoir gérer une infection chez un patient sous
  biothérapie
• savoir hospitaliser rapidement le patient en cas
  de complication sévère
• Savoir participer à la prise en charge et au
  suivi du patient atteint de SP, traité par
  biothérapie

100
Les biothérapies le médecin traitant doit
participer au suivi des patients 7 règles dor

1. L'anti-TNF doit être arrêté le temps de la
   guérison de toute infection (sauf
   rhinopharyngite banale)
2. Toute infection virale (zona, varicelle, herpès
   ) justifie un traitement symptomatique et un
   traitement anti-viral en cas d'infection
   inhabituelle (ex herpès ou zona étendu)
3. Toute infection bactérienne justifie une
   antibiothérapie après, si possible, des
   prélèvements microbiologiques
4. Toute suspicion d'infection ou une autre
   complication sévère justifie une hospitalisation
   en urgence
5. La surveillance de routine est surtout clinique
   une surveillance de l'hémogramme et du bilan
   hépatique
6. Toute complication inhabituelle justifie un
   contact rapide avec le médecin prescripteur
   (rhumatologue)
7. La gestion de toute autre situation (vaccin,
   chirurgie programmée, grossesse, voyage ) doit
   se faire avec le médecin prescripteur
   (rhumatologue)

101
POST-TEST CORRIGE

• Les traitements de fond conventionnels permettent
  une rémission seulement dans 50 des cas NON
• Le METHOTREXATE est maintenant le premier
  traitement de fond à initier le plus souvent
  OUI
• Citer 3 anti-TNF alpha Remicade, , Humira,
  Enbrel
• Les antiTNF alpha ne doivent être initiés quen
  seconde intention NON
• La vaccination antigrippale est possible OUI
• Une grossesse est autorisée 1 mois après larrêt
  dun anti-TNF NON
• Connaissez vous les fiches pratiques du Club
  Rhumatismes et inflammation IL VAUDRAIT MIEUX

102
BONSOIR

• MERCI à Michel LOUSSOUARN
• ASSEMBLEE GENERALE LE 18.06
• PREPARER UN SUJET POUR LANNEE PROCHAINE.