Actualit

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Actualité dans lhépatite C1ère antiprotéase
le telaprevir

• 1/ Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine
  in genotype 1 infection
• Mc Hutchison et al, NEJM 36018, 30 avril 2009
• 2/ Telaprevir and Peginterferon with or without
  Ribavirine for chronic HCV infection
• Hézode et al, NEJM 36018, 30 avril 2009
• E. RIVIERE, GIB - 4 juin 2009

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Action des antiprotéases (IP)
PROTEASES
C
E2

• Le couple Ns3/Ns4a clive la partie terminale de
  la polyprotéine virale C en 4 protéines non
  structurales, dont la polymérase Ns5b
• La réplication virale ne peut commencer quaprès
  le clivage complet de la polyprotéine
• Ce couple est inhibé de manière réversible par
  les IP comme le télaprévir

New therapies for hepatitis C virus infection, V.
Soriano et al., CID, fev 2009
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1/ Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine
for chronic HCV genotype 1 infectionMc Hutchison
et al, NEJM 36018, 30 avril 2009

• Justification
• 180 millions de personnes infectées dans le monde
• Principale cause de cirrhose, CHC,
  transplantation hépatique (aux USA)
• TTT actuel peginterféron alpha 2-a ribavirine
  24 semaines (gen 2-3) et 48 semaines (gen 1-4)
• objectif SVR (sustained viral response) CV
  indétectable 24 sem après TTT
• Essai PROVE-1 de phase 2b, randomisé, en double
  aveugle contre placebo
• Multicentrique, aux USA, de juin à septembre 2006
• Combinant telaprevir IFN Riba 12 semaines, 24
  semaines et 48 semaines
• Patients VHC génotype 1 non préalablement traités
  avec CV gt 800 000 UI/mL
• Objectifs Efficacité, sécurité, durée
  raccourcie de traitement ?

Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine in
genotype 1 infection, Mc Hutchison et al, NEJM
36018, 30 avril 2009
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Study Design / Results (1)

• Critères dinclusion
• âge entre 18 et 65 ans
• génotype 1
• pas de TTT préalable
• séro- pour VHB et VIH
• PNNgt1500, Pqgt90G/L, Hb N
• Maladie compensée du foie
• Hépatite C seule cause
• Pas de cirrhose ni de CHC

Soit 250 patients au total
Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine in
genotype 1 infection, Mc Hutchison et al, NEJM
36018, 30 avril 2009
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Results (2)

• EVR 60 à 80 dans les groupes telaprevir
  contre 11
• Normalisation des ALAT de manière équivalente
  (75)
• Rechutes
• 2 dans T12PR24
• 6 dans T12PR48
• 33 dans T12PR12
• 23 dans PR48
• Dans les groupes telaprevir, 7 de rebond de CV
  (gt1 log p/r au bas taux de CV ou gt100UI/mL si
  CV indétectable) soit 12 patients sur 175 dont 9
  entre S1 et S4 10/12 ont eu une CV indétectable
  par la suite

• EFFETS secondaires potentiellement liés au
  telaprevir rash cutané, prurit, nausée,
  diarrhée
• Taux dinterruption du TTT 21 telaprevir Vs
  11 sans telaprevir
• Serious Adverse Effects (SAE) seulement chez les
  patients sous telaprevir rash, anemie,
  DR/scotomes, dépression

Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine in
genotype 1 infection, Mc Hutchison et al, NEJM
36018, 30 avril 2009
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Discussion

• Amélioration significative de SVR pour VHC
  génotype I
• 61T12PR24 - 67T12PR48 Vs 41PR48
• Durée de traitement pouvant être réduite de 48 à
  24 semaines
• EVR importante (dans lobjectif dune réduction
  de CV)
• Faible taux de rechute pour au moins 24 semaines
  de TTT (2)
• Doù la possibilité de 24 semaines de TTT chez
  les patients à bonne EVR
• Mais fort taux darrêt de TTT car effets
  secondaires fréquents et sévères dans les
  groupes telaprevir
• Quelques mutations VHC au telaprevir mais
  répondant à lassociation IFNRiba

Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine in
genotype 1 infection, Mc Hutchison et al, NEJM
36018, 30 avril 2009
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2/ Telaprevir and Peginterferon with or without
Ribavirine for chronic HCV infectionHézode et
al, NEJM 36018, 30 avril 2009

• Même type détude, France, Allemagne, UK,
  Autriche daoût 2007 à janvier 2008
• Même population détude mais plus de patients
  334, même critères
• Objectif supplémentaire évaluer lintérêt de la
  ribavirine (trithérapie Vs bithérapie)
• Primary end-point SVR
• Durée de traitement plus courte maximum S24
• Essai PROVE-2

2/ Telaprevir and Peginterferon with or without
Ribavirine for chronic HCV infection, Hézode et
al, NEJM 36018, 30 avril 2009
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Resultats (1)
! T12P12
Overall SVR 36 Mais EVR 50
Overall SVR 69 EVR 69
Overall SVR 46 EVR 13
Overall SVR 60 EVR 80
2/ Telaprevir and Peginterferon with or without
Ribavirine for chronic HCV infection, Hézode et
al, NEJM 36018, 30 avril 2009
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Resultats (2)

• Informations complémentaires données par cette
  étude
• Rebonds de charge virale sous traitement
• PR48 1
• T12P12 24
• T12PR12 1
• T12PR24 5
• Rechutes
• T12PR24 14
• T12PR12 30
• T12P12 48
• PR48 22
• Mêmes effets secondaires

2/ Telaprevir and Peginterferon with or without
Ribavirine for chronic HCV infection, Hézode et
al, NEJM 36018, 30 avril 2009
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Discussion

• Intérêt manifeste de conserver la ribavirine
• Meilleure SVR
• Plus faible taux de rebond de charge virale sous
  traitement et de rechute
• Plus faible taux de résistance virale au
  telaprevir
• Mais pas dévaluation des patients cirrhotiques
  intérêt dun essai phase III
• Durée optimale de TTT ?
• Intérêt de lEVR dans lévaluation thérapeutique
  scores prédictifs de réponse ?

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CONCLUSION take-home message 

• Effet encourageant des IP sur la réponse virale
  prolongée (SVR) et précoce (EVR)
• Ne dispense pas dun traitement associé par IFN
  et Ribavirine
• Donc accumulation des toxicités
• Avec comme principal effet secondaire des IP
  rash cutané classique à type de toxidermie
  maculo-papuleuse
• Mais probable raccourcissement des durées de
  traitement sous IP à 24 semaines

PROVE- 1 PROVE- 1 PROVE- 1 PROVE-2 PROVE-2 PROVE-2
T12PR24 T12PR48 PR48 T12PR12 T12PR24 PR48
SVR () 61 67 11 60 69 13
EVR () 81 81 41 80 69 46