Actualitati in patogeneza si tratamentul sindromului Sjogren primar

1
SINDROMUL SJÖGREN Prof.
Coman Tanasescu
Scoala de vara a tinerilor internisti
SIBIU
2014

2
DEFINITIE

• Boala autoimuna, sistemica, progresiva
• Afecteaza glandele exocrine
• Infiltrate de limfocite, monocite, plasmocite în
  glandele salivare si lacrimale
• Xerostomie
• Xeroftalmie
• Artrita

3
Denumire - istoric

• Boala Miculicz 1888 -Johann von
  Mikulicz-Radecki
• Hipertrofie simetrica de glande lacrimale si
  parotide
• Sindrom Gougerot 1925
• Sjögren 1933 keratoconjunctivitis sicca
• Sindrom sicca
• Exocrinopatie autoimuna
• Epiteliopatie autoimuna

4

• PREVALENTA 0,1-4,8 (a doua între bolile
  autoimune reumatologice)
• femei barbati 9/1
• 25 60 ani, perimenopauza, f.rar la copii
• PRIMAR fara alta boala (50)
• - hipertrofie parotide 30
• - antiRo/SS-A, antiLa/SS-B
• SECUNDAR alta boala de colagen, artrita
  reumatoida !!!
• - VHC, HIV
• - serologia bolii principale

5
PATOGENIA
6
FACTORII DE MEDIU
TERENUL GENETIC
DISPARITIA AUTOTOLERANTEI
SINDROMUL SJÖGREN
7
TERENUL GENETIC
8
GENOME WIDE ASSOCIATION STUDIES- GWAS -

• factorii genetici de risc pentru BA sunt de doua
  tipuri
• factori comuni mai multor BA
• factori specifici unei anumiteBA
• fenotipul autoimun clinic ce rezulta are o
  variabilitate extrema
• numai 10-15 din riscul mostenirii unei BA poate
  fi explicat în prezent
• este necesar un cumul de gene pentru aparitia BA
  (dozaj genetic)
• numarul de gene asociate necesar pentru aparitia
  BA (dozajul genetic) este necunoscut
• cele mai identificate politropisme se întâlnesc
  la grupe prea mici de pacienti pentru a putea
  avea înca utilitate în practica zilnica

9
GWASSINDROM SJÖGREN

• HLA (MHC)
• haplotipul ancestral

• SINTEZA IFN
• cresterea sintezei de IFN

10
HAPLOTIPUL ANCESTRAL si SS

• HLA-A1, Cw7, TNFABa2b3, TNFNS, C2C, Bfs,
  C4AQ0, C4B1, DRB10301, DRB10404, DRB10405,
  DRB30101, DQA10501, DQB10201, DRB11301
• Sindrom Sjogren
• haplotipurile DRB10301-DQB10201- DQA10501
  
• se asociaza cu riscul SS si prezenta anti-Ro/La

11
LOCUSURILE RASPUNSULUI IFN-a1 si SS

• IFN are rol anti-infectios în cadrul
  raspunsului imun nativ
• IFN are rol esential în patogenia LES
• IRF5 interferon regulatory factor 5
• alela rs2004640 SS
• alela rs10488631 SS
• asocierea ambelor gene
• odds ratio de 6,78 ori mai mare decât în
  LES

12
rolul factorilor hormonaliF/B 9/1

• lipsa estrogenilor
• predispune la SS
• glandele salivare au receptori estrogenici
• debut SS perimenopauza
• ovarectomia sau lipsa aromatazei (exp)
  sindrom sicca

• testosteron
• în glandele exocrine
• dihidrorestosteron
• antiapoptotic pentru celulele exocrine

13
FACTORII DE MEDIU

• rolul infectiilor
• rolul vitaminei D

14

• STIMULARE CRONICA A SISTEMULUI IMUN
• infiltrate focale cu limfocite (T, B) si
  plasmocite
• infiltratele cresc si ocupa limitanta interna a
  glandelor exocrine disfunctie, hipertrofie,
  degenerare, necroza, atrofie

AGENT ETIOLOGIC
INFECTIE ??
15
IPOTEZA INFECTOMULUI- rolul expunerii repetate
la infectom -
Agravarea bolii Infectii complicatii
terapie Remisiune/recadere Boala cronica
autoimuna Mimetism molecular Exces de
autoantigen Liza celulara Exces de
antigen Inflamatie Initierea bolii autoimune
Virus citomegal Virus Eppstein-Barr
- rol declansator activator
intrinsec Autoimmun Rev 2012 nov

16

• Infectia cronica non-citopatica a epiteliului
  salivar
• CMV, EBV, HHV, coxackie
• alterarea reactivitatii epiteliului salivar
• SINDROM SJÖGREN
• infectie cronica cu VHC sau HIV
• sialadenita cronica (sicca) fara antiRo/La

17
ROLUL IMUNOMODULATOR AL VITAMINEI D

• VITAMINA D - efecte imunomodulatorii si
  anti-inflamatorii
• creste intensitatea raspunsului imun nativ
• creste exprimarea a 913 gene antimicrobiene
  majore
• moduleaza complex raspunsul imun dobândit
• inhiba- celulele dendritice, LT proinflamatorii
  (Th1, Th17)
• efect antiinfec?ios
• Autoimmunity
  Reviews 2009

18

• ROLUL IMUNOMODULATOR
• AL VITAMINEI D
• 3. reducerea titrului vit.D prin scaderea
  transcriptiei receptorului nuclear al vitaminei D
  (VDR)
• favorizeaza înmultirea
  microbios-ului
• favorizeaza
  autoimunitatea
• 4. severitatea LES, PR se asociaza cu
  hipovitaminoza D, ScS??
• - rol si în SM, DZT1, BII

19
ROLUL IMUNOMODULATOR AL VITAMINEI D

• deficitul de vitamina D se asociaza frecvent cu
  producerea polineuropatiei din SS
• observatia sugereaza utilitatea administrarii de
  vitamina D la pacientii cu polineuropatie

20
Stress-ul factor de risc pt SS

• Stress prelungitgtHipofunctia ax HPA si ax
  SNsimpatic-MSR
• ? nivel glucocorticoizi catecolamine gt
  alterare transport celular,proliferare,secretie
  citokine,productie Ac, activitate citolitica
• Interactiune stress-alele predispozante-factori
  hormonali gtactivare autoimunitate
• Studii retrospective au relevat preexistenta
  unui stress negativ major la pacienti ce nu au
  putut dezvolta strategii adaptative
• ?Risc relativ de aparitie SS în cazul absentei
  suportului social
• 
  

21

• CELULA EPITELIALA
• are rol principal în initierea reactiei
  imunologice locale
• (epitelita autoimuna)
• demonstrat experimental
• produce o pletora de molecule implicate în
  raspunsul imun
• nativ (TLR, CD91)
• dobândit

22
Caracterele epitelitei autoimune

• Epiteliu normalechilibru între lf. Th1 si Th2
• Leziuni precoce/usoare ?prezente citokine
  sintetizate de lf. Th2 (IL-4, IL-13) cu rol in
  imunitatea umorala
• Leziuni SS avansate?predomina lf .Th1
• -elaboreaza IL-2IL-3IFN?IL-10TNFa
• -se coreleaza cu IL-12 si IL-18
• Stimularea LB!!

23
Interleukinele 18 si 12

• Produse de
• 1.celule prezentatoare de antigen
  activate macrofage,celule
  dendritice ,limfocite B
• 2.alte tipuri celulareepiteliale,osteocla
  ste
• 3.desi pare dominat de LT, LB este
  intens stimulat policlonal
• Rol semnificativ în raspunsul imun
• 1.recrutare/activare de celule
  inflamatorii
• 2.switch Th2/Th1
• 3.secretie de citokine-IFN? ,TNFa ,IL-4

24
Interleukina 18

• Exprimata de macrofage CD 68
• Cresterea expresiei se coreleaza cu
• 1.leziuni avansate
• ?scor focus
• ?nr.limfocite T si B
• ?nrCPA(MF,dendritice)
• 2.marirea volumului gld.salivare
• 3.scaderea nivelului seric al C4

25
Interleukina 12

• Exprimata predominant la nivelul limfocitelor B
  infiltrative
• Lf.B infiltrative IL-12()se coreleaza negativ
  cu -scor focus
• -nr celule IL-18()
• Scaderea expresiei IL-12 se asociaza cu
• -marirea volumuui gld.salivare
• -scaderea nivelului C4

26
Caracterele epitelitei autoimune

• Expresia interleukinelor 18 si 12 predictor al
  evolutiei bolii
• IL-18 factor de prognostic negativ
• IL-12factor de prognostic ,,protectiv
• Nivelul seric scazut al C4 / crioglobuline Ig Mk
  reprezinta factor de prognostic pentru evolutia
  severa limfom / glomerulonefrita/alte
  manifestari sistemice
• 
  

27
Mediul intern citokinic

• Alte citokine participante
• Interferoni de tip I (IFNa)
• -elaborati de cel. dendritice
  plasmocitoide
• -se coreleaza cu nr. de mononucleare
  infiltrative
• Factorul de activare a LB (BAFF/BLyS)
• -rol în supravietuire /activare LB
  implicate în reactia anti-self
• -exprimat la nivel LT, LB, epiteliu

28
Proteomica salivara în SS

• Proteomset complet de proteine produs de un
  organism
• Noradrenalina controleaza secretia proteica
  salivara , acetilcolina - apa si electrolitii
• Modificari proteice salivare în SS datorita
• -injuriei oxidative
• -citokinelor proinflamatorii
• Proteine antimicrobiene salivaredefensine si
  catelicidine

29
Proteomica salivara în SS

• Studiul proteomicii salivare poate ajuta la
• - identificarea de biomarkeri pentru
  diagnostic pozitiv
• - prevenirea complicatiilor
  buco- dentare/oculare
• - dezvoltarea de noi terapii pt bolile
  inflamatorii

30
MANIFESTARILESCADERII SECRETIEI SALIVARE
31

• Glandele salivare 1,5 l saliva/24 ore
• parotide 70 saliva stimulata
• submandibulare 80 saliva nestimulata (repaus)
• sublinguale sub baza limbii
• glande salivare minore buze, mucoasa jugala
  etc. 10
• lubrifiere, curatare, facilitarea inghitirii,
  prevenirea proliferarii virale, microbiene,
  fungice, control pH (carii dentare), digestie

32

• Uscaciunea gurii - xerostomia
• Deglutitie dificila numai ajutata de ingestie
  de lichide
• Dificultati de vorbire
• Modificari de gust, senzatie de arsura, sarut?
• Patologie dentara
• BRGE absenta salivei alcaline
• Candidoza orala
• Insomnie

33

• Alte cauze de xerostomie
• psihogena
• deshidratare
• diabet zaharat
• traumatisme
• medicatie
• psihitrope
• parasimpatolitice
• antihipertensive
• iradiere
• congenital
• infectie virala

34
EXPLORAREA XEROSTOMIEI

• RECOMANDAT

• ALTE TESTE

• BIOPSIA DE GLANDA SALIVARA MINORA
• SCORUL FOCUS

• Secretia salivara nestimulata
• (? 1, 5ml/15 min)
• Sialografie RM
• Scintigrama GS
• Ecografia pare cea mai utila prin corelarea cu
  scorul focus, ieftina

35
BIOPSIA DE GLANDA SALIVARA MINORA (BGSM)
agregate limfocitare periductale atrofie acini
glandulari extindere în parenchim alterarea
arhitecturii parenchimale distrugere ducte
salivare material hialin în lumen leziunea
mioepiteliala
SIALOADENITA MIOEPITELIALA
36
BIOPSIA DE GLANDA SALIVARA MINORA (BGSM)
APRECIEREA SEVERITATII LEZIUNII SCORUL FOCUS 1
focus 1 agregat periductal cu minim 50
limfocite (majoritatea sunt CD4) în minim 4
mm3 Scorul FOCUS final numar de foci în 4mm3
37
MANIFESTARILEOCULARE
38
Manifestarile oculare

• Glandele lacrimale unghiul extern
• Secretia se acumuleaza în unghiul intern si se
  elimina prin canalele lacrimale
• Apa elemente vitale pentru sanatatea ochiului
  factori de crestere epiteliala, fibronectina,
  vitamine, agenti antimicrobieni, substante ce
  nutresc globul ocular

39

POL ANTERIOR
Glandele Meibomius Glandele lacrimale Glandele
mucinoase
STRAT LIPIDIC
STRAT APOS
STRAT MUCINA
STRUCTURA PELICULEI LACRIMALE
40
(No Transcript)
41
Manifestarile oculare - simptome -

• Uscaciune, durere oculara, tulb. vedere
• Fotofobie, prurit
• Agravare spre seara
• Ulceratii corneene, infectii ale ochiului
• Alte cauze blefarita, infectii virale, iritatie
  de la lentile, medicamente (antihistaminice,
  diuretice, psihotrope)

42
Manifestarile oculare- semne obiective -

• REDUCEREA SECRETIEI LACRIMALE
• testul Schirmer sub 5mm în cinci minute
• fara anestezie!!
• break-up test (BUT) testeaza aparitia
  spoturilor de uscaciune pe cornee, prin colorare
  cu fluoresceina
• coloratii pentru evidentierea leziunilor corneene
  (KCS keratoconjunctivitis sicca)
• fluoresceina, verde lisamin, roz Bengal

43
verde lisamin (lissamine green)
roz Bengal
44
MANIFESTARISISTEMICE
45
Manifestari sistemice

• prezente la 30-70 din pacientii cu SS
• pot aparea înainte sau dupa diagnosticul SS
• Patogenia manifestarilor sistemice
• identica cu SS
• epitelita autoimuna
• diferita de SS
• vasculita, depunere CIC, activare CH

46
Manifestari sistemice

• ASTENIA
• cel mai frecvent simptom întâlnit în SS (70
  dintre pacienti)
• mecanism incert, somatic/fizic mai mult decât
  mental
• cuantificare dificila
• asociere frecventa cu depresia

47
Manifestari reumatologice

• artralgii
• artritele mai rare mai ales noneroziva
• mialgii (20)
• miozita foarte rara
• Raynaud precoce, debut

48
Manifestari pulmonare

• Rinosinusale, cruste, epistaxis
• Pulmon traheobronsita sicca, FID, pneumonii
  interstitiale
• Tuse seaca, dispnee

49
Manifestari renale

• nefrita interstitiala uneori precede SS
• acidoza renala distala (tipI/II)
• glomerulonefrita este rara
• scadere complement seric
• crioglobulinemie mixta
• cistita cronica, litiaza renala

50
Manifestari cutanate

• prezente la cca 50 dintre pacientii cu SS
• xeroza vaginala - dispareunie
• xeroza pielii
• cheilita angulara
• chilblain lupus
• papule pruriginoase eritematoase, purpura,
  vasculita urticariana
• aspect vasculitic vârf degete, calcâie,
  pavilion urechi, ulceratii
• agravate de frig

51
Manifestari neurologice

• 2-60 dintre pacienti
• mononevrita multiplex
• polinevrite (senzitive sau mixte)
• neuropatie autonoma (hipoTA orto !)
• rolul deficitului de vitamina D!
• afectare centrala mai rara
• SM-like, encefalopatie difuza etc.

52
Manifestari tiroidiene

• tiroidita autoimuna 20 din SS
• frecvent subclinica
• cca 50 se manifesta cu hipotiroidie
• identificarea prezentei ATPO si ATG este
  recomandata la toti pacientii cu SS
• rol diagnostic
• rol prognostic

53
LIMFOMUL MALIGN NON-HODGKIN

• prevalenta 2-9
• desi foliculii limfoizi sunt alcatuiti mai ales
  din LT, limfomul este un limfom B
• limfom de zona marginala al tesutului limfoid
  asociat cu mucoasele
• MALT (mucosa associated lymphoid tissue)
• se dezvolta mai ales în parotide

54
LN cu celule B marginale
LN cu celule B marginale

CD20 Factori de risc
purpura vasculitica, hipocomplementemia,
crioglobulinemia
monoclonala tip I
55
Aspecte umorale

• intensa activare a limfocitului B
• VSH (90), hipergamaglobulinemie (80)
• Autoanticorpi
• Anti-SS-A - 60 (Ro)
• Anti-SS-B - 40 (La) criterii de
  clasificare
• Factor reumatoid - 95
• Antinucleari 90

56
autoanticorpii

• mai rar

• foarte rar

• anti-centromer (ACA)
• anti Ki/SL
• anti-Ku
• anti-p80 coilin

• anti-a fodrin
• anti anhidraza carbonica
• anti receptori muscarinici

57
anticorpii anti-Ro

• anti-complex macromolecular Ro
• proteina 52 kDproteina 60 kDARN
• proteina 60 kD fixata pe ARN repl ADN
• proteina 52 kD nu are ARN

58
anticorpii anti-Ro

• prezenta (test pozitiv)
• manifestari extraglandulare, hipergama,
  crioglobuline, risc limfom
• foarte rar prezente la forma SS seronegativa
• Ro/La de la SS (nu de la sanatosi!!)
• activare caspaza 3 apoptoza celule glandulare
• citokine proinflamatorii IL6, IL8

59
anticorpii anti-Ro

• titrul anticorpilor serici
• nu se coreleaza cu activitatea bolii
• corelat cu numarul de limfocite B în glande
• anti-Ro IgA corelat cel mai bine
• testarea în laborator poate da rezultate
  discordante (pentru La este mai fidela)

60
alti autoanticorpi în SS

• anticentromer (ACA)

• anti Ki/SL

• caracteristici ScS
• 10 în SS
• bolnavii au manifestari de ScS Raynaud,
  disfagie, telangiectazii, edem mâini
• overlap SS/ScS

• LES sicca
• anti Ku
• SS miozita sau ScS sau lupus cutanat
• anti-p80 coilin
• CBP la pacienti cu SSScS
• anti receptor 3 muscarinic

61
DIAGNOSTICUL POZITIV (2002) - Criterii Consens
Americano-European - 1.Simptome
xeroftalmie gt 3 luni 2.Semne xeroftalmie
Schirmer() eroziuni corneene 3.Simptome
xerostomie gt 3 luni 4.Teste () pt scaderea
secretiei salivare 5.Scor focus gt 1 (biopsie
gl. salivare minore) 6.AutoAc ()anti SS-A,
SS-B
62
DIAGNOSTICUL POZITIV (2012)SJOGRENs
International Collaborative Clinical
Alliance(SICCA)

• simptomele nu mai sunt incluse
• Necesare DOUA din TREI
• 1.- semne oculare keratoconjunctivita sicca
• Schirmer, coloranti
• 2.- semne salivare scorul focus
• 3.- autoanticorpi
• antiRo sau
• antiLa sau
• factor reumatoid si antinuclear

63
PROGNOSTIC

• boala cronica foarte lent progresiva
• cea mai benigna dintre bolile autoimune
• morbiditate mare
• mortalitate redusa
• risc limfom x 44

64
BOALA MIKULICZversusSINDROM SJÖGREN
65
The birthday of a new syndrome IgG4-related
diseases constitute a clinical entity Takahashi
H, Yamamoto M, Suzuki K, Naishiro Y, Shinomura Y,
Imai K et al Autoimmunity Reviews
2010,9,591-594 Mod Rheumatol 2006,16,335-340
66
BOALA MIKULICZ

• hipertrofie bilaterala, simetrica, nedureroasa,
  a glandelor lacrimale, parotide si submandibulare
  
• pancreatita autoimuna

67
ASPECTE DEFINITORII

• cresterea nivelului seric al IgG4
• leziuni infiltrative ce contin plasmocite IgG4
  pozitive
• leziuni pseudo-tumorale cu fibroza
• organele tinta glandele salivare si
  lacrimale
• - pancreasul
• raspuns excelent la corticoterapie

68
BM SS
debut 50-60 40-50
sex 1/3 1/9 (20)
hipertrofia persistenta recurenta
xeroftalmia minima medie/severa
xerostomia minima medie/severa
cortico-terapie bun, rapid partial
IgG total crescute crescute
IgG4 crescute normale
a.antinucleari a.SS-A, SS-B absenti absenti prezenti prezenti (70,30)
69
BOALA MIKULICZ
A,B pretratament C,D - postcorticoterapie
70
BOALA MIKULICZ infiltrat limfocitar/plasmocitar,
formare de foliculi, ducte neinfiltrate (HE)
71
BOALA MIKULICZ - PLASMOCITE IgG4 perifolicular
raport IgG4/IgG gt 50
72
BOALA MIKULICZ - PLASMOCITE CD38 perifolicular
73
SINDROM SJOGREN celule IgG4 absente in
infiltratul limfocitar abundent
74
Diagnostic diferential al hipertrofiei de glande
salivare

• 30 SS primar
• Unilaterala neoplasm, infectii, obstructie
• Bilaterala asimetrica
• Sjogren
• Boli granulomatoase sarcoidoza, tbc, lepra
• HIV
• Bilaterala simetrica
• Diabet, ciroza, hiperlipoproteinemia
• Pancreatita cronica
• Hipofunctie gonadala, ingestie fenilbutazona

75
TRATAMENTUL SS

• SIMPTOMATIC
• substitutive salivare si lacrimale
• stimulatori ai secretiilor glandulare agonisti
  colinergici
• MODIFICATORI DE BOALA
• manifestari glandulare
• manifestari sistemice

76
TRATAMENTUL XEROSTOMIEI

• nonfarmacologic
• hidratare, evitare medicatie antisecretorie,igiena
  , guma mestecat, pilule cu maltoza etc.
• substitute salivare
• mucina, metilceluloza etc.
• Cochrane 36 RCT, 1597 subiecti
• ! INEFICIENT

77
TRATAMENTUL XEROFTALMIEI

• nonfarmacologic
• protectia ochiului, evitare medicatie, calculator
  etc.
• substitutia lacrimala
• lacrimi artificiale (sol. hipotonice etc.)
• preparate ser autolog extr plachetare
• (intoleranta lacrimi artificiale!)
• aplicatii topice

78
TRATAMENTUL XEROFTALMIEI

• APLICATII TOPICE
• keratoconjunctivita severa
• AINS reduce durerea, risc ulceratii
• corticoizii
• cure scurte, risc glaucom/cataracta
• ciclosporina A efecte demonstrate
• aprobata FDA, dar nu si EMA!!

79
TRATAMENT XEROSTOMIE/XEROFTALMIE

• AGONISTII DE RECEPTORI MUSCARINICI AI
  ACETILCOLINEI
• pilocarpina, cevimelina
• pot avea beneficiu!
• efecte secundare uneori severe
• transpiratii, valuri de caldura, polakiurie etc.

80
TERAPII MODIFICATOARE DE BOALA

• CORTICOTERAPIE
• indicata manif. extraglandulare, hipertrofie de
  parotide
• dozele mari au efect antiinflamator
• evitarea curelor lungi!!
• ALTE IMUNOSUPRESOARE
• ciclosporina A, azatioprina, leflunomid,
  micofenolat mofetil NEDEMONSTRAT
• manifestari extraglandulare

81
TERAPII MODIFICATOARE DE BOALA

• HIDROXICLOROCHINA
• ameliorarea asteniei, artritelor, miozitei
• creste secretia salivara prin inhibarea
  colinesterazei glandulare
• scade inflamatia (VSH, PCR), titrul Ac
• scade BAFF în secretia lacrimala
• efecte antineoplazice
• stabilizare mitocondriala, scade rata mitozelor

82
ALTE TENTATIVE TERAPEUTICE

• IFNa uman (cp. perlingual) actiune antivirala
  (în sarcom Kaposi HIV , hepatite VHB / VHC)
• ! INEFICIENT
• Anti TNFa justificati din cauza
• -excesului intralezional de TNFa
• -distructiei prin up-regulation a Fas
• -stimularii secretiei epiteliale de MMP
• -up-regulation a MIP-1 si CCR4
• ! INEFICIENTI

83
Limfocitul B - tinta a terapiei biologice

• Rolurile LB
• -produce Ac gt complexe imune
• -etaleaza Ag ,promoveaza costimulareagtlf.T
  activ
• -elibereaza citokinegt? inflamatia
• -formeaza structuri limfoide organizate
• Studiile mici cu Rituximab(375 mg/m²/sapt x 4),
  Epratuzumab(360mg/m²/2 sapt x 4) si titrul BAFF
  au fost pozitive,dar nu suficiente pt confirmarea
  eficacitatii
• Efalizumab date contradictorii

84
Noi abordari terapeutice în SS

• Studii clinice randomizate negative pentru
• -comprimate perlinguale cu IFNa
• -inhibitori de TNFa (infliximab, etanercept)
• Biologice aflate in studiu
• -Rituximab (anti CD 20)
• -Epratuzumab (anti CD 22)
• -Efalizumab (anti CD 11)
• Biologice de avut în vedere (dpdv al mecanismului
  de actiune)- anti Interferon a
• - CTLA 4-Ig (Abatacept)

85
JANDARMUL din MUNTII RETEZAT foto 1976
86
LACURI GLACIARE IN MASIVUL RETEZAT foto 1976
VA MULTUMESC!