Cromosomopatie: incidenza e rischio riproduttivo lezione 1

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Cromosomopatie incidenzae rischio riproduttivo
lezione 1

• Vincenzo Nigro
• Laboratorio di genetica - Dipartimento di
  Patologia Generale, Seconda Università degli
  Studi di Napoli
• Telethon Institute of Genetics and Medicine,
  Napoli

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Difetto congenito

• una qualsiasi anomalia insorta tra il
  concepimento e la nascita
• genetico (ereditario e non ereditario)
• cromosomico
• genico
• non genetico

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Rischio riproduttivo generale

• per una coppia per cui lanamnesi personale e
  familiare abbiano escluso un incremento del
  rischio rispetto alla popolazione è
• 3-5 in caso di difetti congeniti rilevabili
  alla nascita (anomalie cromosomiche 0.65)
• 8-10 rilevabili entro i 10 anni di età

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Variazioni genetichesono dette SNP e si
presentano 1500 basi
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(No Transcript)
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Valutazione del rischio riproduttivo nel periodo
preconcezionale

• momento ottimale (ma oltre la metà delle
  gestazioni insorge inaspettatamente)
• raccolta dei dati (visita, abitudini, terapie,
  accertamenti lab)
• SCOPO identificazione dei portatori sani di
  malattie genetiche
• portatori che hanno un rischio riproduttivo a
  prescindere dal partner
• portatori in cui il rischio si manifesta solo nel
  caso di unione con un partner portatore

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portatori che hanno un rischio riproduttivo a
prescindere dal partner

• donne con mutazioni recessive legate al cromosoma
  X (esempio Distrofia muscolare di Duchenne)

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portatori che hanno un rischio riproduttivo a
prescindere dal partner

• portatori di una traslocazione cromosomica
  bilanciata
• scambio di materiale genetico tra cromosomi non
  omologhi
• non vi è modificazione della dose genica
• frequenza 1/520 nati
• fenotipicamente normale

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Conseguenze possibili delle traslocazioni
bilanciate
Traslocazione bilanciata
Segregazionealternata
Normale
Traslocazione non bilanciata
Segregazioneadiacente 1
Traslocazione non bilanciata
Trisomia
Segregazioneadiacente 2
Trisomia
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portatori che hanno un rischio riproduttivo a
prescindere dal partner

• mutazioni dominanti ad esordio tardivo (corea di
  Huntington, atassie spinocerebellari)
• mutazioni dominanti a penetranza incompleta

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portatori in cui il rischio si manifesta solo nel
caso di unione con un altro portatore

• mutazioni autosomiche recessive
• con familiarità (coppia già a rischio)
• senza familiarità (valutare la consanguineità)

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ogni individuo è portatore sano di almeno 8
malattie genetiche recessive,di cui 3 letali

• fratelli, genitori-figli
• fratellastri, zii-nipoti
• cugini diretti (0.5)
• secondi cugini

• 1/4 omozigosi
• 1/8 omozigosi
• 1/16 omozigosi
• 1/64 omozigosi

i difetti congeniti hanno un rischio empirico
raddoppiato in caso di coefficiente di
consanguineità 1/16le conseguenze genetiche
della consanguineità non possono essere valutate
da un esame cromosomico che pertanto risulta
inutile
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La fibrosi cistica è la malattia autosomica
recessiva letale più frequente

• Il grafico indica in quale percentuale dei casi
  un test rapido di laboratorio potrebbe
  identificare i portatori sani eterozigoti nelle
  varie etnie

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coppia con familiarità per anomalie cromosomiche
è indicazione allesecuzione di un cariotipo
fetale e lestensione dellindagine ai parenti

• traslocazioni reciproche autosomiche
• maggiori sono le dimensioni cromosomiche minore è
  la possibilità di una gravidanza a termine
• traslocazioni X-autosoma
• maschi sterili, rischio 20-40
• traslocazioni robertsoniane
• non 21 60 cariotipo bilanciato
• 21 15 rischio di Down
• inversioni
• pericentriche varianti dell1, 9, 16 e Y, in
  altri casi il rischio è 5-10
• paracentriche, rischi inferiore allo 0.5

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Traslocazioni
La traslocazione Robertsoniana avviene tra due
cromosomi acrocentrici. Questi cromosomi ( 13,
14, 15, 21 e 22 ) hanno solo il braccio lungo (q)
che contiene geni, mentre il telomero è
posizionato allestremità del cromosoma.
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inversioni
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Un precedente figlio con anomalie cromosomiche

• Aumenta il rischio in caso di
• tutte le trisomie non mosaico
• 47, XXY (s. Klinefelter)
• riarrangiamenti strutturali
• marker cromosomi

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Le alterazioni cromosomiche sono più frequenti al
crescere delletà materna, mentre le mutazioni
puntiformi sono legate al numero di divisioni
cellulari che avvengono circa ogni 15 gg nella
linea germinale maschile
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Tritest interpretazione dei risultati
anomalia fetale AFP hCG uE
difetti del tubo neurale Normal Normal
Trisomia 21
Trisomia 18
NTD anencefalia, spina bifida and encefalocele.
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Patologia fetale Sensibilità
NTD - AFP solo 75-80 spina bifida 95 anencefalia
Trisomia 21 - Tritest 70 sindrome di Down
Trisomia 18 - Tritest 80 sindrome di Edward
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Anomalie ecografiche maggiori
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ecografia

• segni minori

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Frequenza di anomalie cromosomiche negli aborti
spontanei (39.8-40.9)

• trisomie autosomiche 49-52
• Turner (45, X) 15-19
• triploidia (69) 15-16
• tetraploidia (92) 5-6
• altre anomalie 6-14

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Trisomia 21
Il 70 delle gravidanze non giunge a termine
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Trisomia 21, sindrome di Downin Italia 40.000
casi
Ipotiroidismo, ipotonia
Occhi inclinati verso lalto
iperlassità articolare
viso tondo e mento piccolo
ipotelorismo (ridotta distanza tra gli occhi)
macroglossia (lingua grande e protrudente)
Brachidattilia (dita corte)
solco palmare trasverso
cardiopatie congenite
leucemia
ritardo mentale Morbo di Alzheimer
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S. Klinefelter (47,XXY)1900 maschi

• Il 50 delle gravidanze giunge a termine
• Fenotipo maschile
• Caratteristiche principali
• Statura alta
• Ipogonadismo, bassi livelli di testosterone,
  mancata produzione di spermatozoi (azoospermia) e
  quindi sterilità
• Ginecomastia
• Sia lintelligenza sia lattesa di vita sono
  quasi normali

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Un precedente figlio con anomalie cromosomiche

• NON aumenta il rischio in caso di
• 47, XYY (47 cromosomi, doppia Y)
• Triploidia (69 cromosomi)
• Tetraploidia (96 cromosomi)
• sindrome di Turner (45 cromosomi, monosomia del
  crom. X)

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Monosomia X (45,X0)12.500

• Solo l1 delle gravidanze giunge a termine
• Errore nella spermatogenesi nell 80 dei casi e
  non correla con letà dei genitori
• Caratteristiche principali
• linfedema periferico
• pterigio del collo (collo corto a tenda)
• bassa statura
• amenorrea primaria
• talvolta sono presenti anche cardiopatia,
  ipertensione e anomalie renali.
• Sia lintelligenza sia lattesa di vita sono
  normali

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TRIPLOIDIA Frequenza alla nascita
1/10.000 Frequenza negli aborti 1/14
Cariotipo 69,XXY 57 Cariotipo 69,XXX
40 Cariotipo 69,XYY 3
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(No Transcript)
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Tipo I, corredo sovrannumerario paterno Feto
microcefalico o normale Placenta ingrossata
Tipo II, corredo sovrannumerario materno Ritardo
di crescita Feto con macrocefalia
relativa Placenta poco sviluppata
Nati vivi Basso peso Asimmetria cranio-facciale e
difetti di ossificazione del cranio Microftalmia,
ipertelorismo, micrognazia Sindattilia cutanea,
piedi torti Anomalie genitali, ipoplasia delle
surrenali Cardiopatie
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(No Transcript)
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feto con anomalia cromosomica (mosaicismo)

• trisomie a mosaico 8, 9, 13, 18, 21
• crescita in coltura di cellule materne
• mosaicismo vero (livello III)
• pseudomosaicismo (livelli II e I)

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La FISH è una tecnica che permette il
riconoscimento delle sequenze geniche
direttamente sui cromosomi.Si rende fluorescente
un frammento di DNA e lo si fa ibridare con la
sequenza complementare in situ.
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Sonde FISH
subtelomero
centromero
intero cromosoma
locus
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PAINTING ogni cromosoma risulta colorato in
fluorescenza in modo distinguibile dagli altri.
I colori sono poi modificati e resi più evidenti
al computer
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Nuove possibilità diagnostiche prenatali non
invasive

• Cellule fetali nel sangue materno
• Le cellule fetali possono attraversare la
  placenta e circolare nel sangue di una donna
  gravida
• In circolo è presente una cellula fetale nucleata
  (eritrociti nucleati) per 100.000- 1.000.000 di
  cellule materne
• Queste cellule possono persistere per anni dopo
  il parto
• DNA fetale nel plasma materno
• Nel plasma sono presenti DNA e RNA liberi di
  origine fetale
• La rilevazione è più semplice rispetto alle
  cellule fetali ed è stata utilizzata per la
  diagnosi di malattie genetiche di origine paterna
• Il DNA fetale è distinguibile da quello materno
  perché meno metilato
• Livelli aumentati di DNA fetale sono trovati
  nella trisomia 21
• Il DNA fetale sparisce pochi minuti dopo la
  nascita