1
Étude CHATComparaison de lHéparine non
fractionnée A la Tinzaparine en verrou des
cathéters dhémodialyse

• Carine Jolicoeur, M.Sc.
• Josianne Malo, M.Sc.
• Fannie Thériault, M.Sc.
• Lynne Senécal, MD, néphrologue
• Michel Savoie, M.Sc.
• Pierre Chouinard, DPH
• Jean Lachaîne, PhD

2
Introduction

• Supériorité de la tinzaparine pour
  lanticoagulation du circuit extracorporel
• Standard de pratique absence de consensus
• Pratique à HMR
• HNF 5 000 UI / mL dans les 2 branches du cathéter
  après chaque séance
• Taux de dysfonction de cathéter nécessitant
  lutilisation daltéplase 4,6  des séances
  dhémodialyse
• Utilisation dhéparines de bas poids moléculaire
  (HBPM) en verrou
• Usage anecdotique en Europe
• Absence détude clinique comparative

3
Objectifs

• Objectif principal
• Comparer lefficacité de la tinzaparine à lHNF
  en verrou des cathéters veineux centraux
  tunnelisés dhémodialyse pour prévenir la
  dysfonction de cathéter nécessitant lutilisation
  daltéplase

4
Objectifs

• Objectifs secondaires
• Comparer lefficacité de la tinzaparine à lHNF
  en verrou des cathéters veineux centraux
  tunnelisés dhémodialyse selon les paramètres
  suivants 
• raisons dutilisation daltéplase
• pression moyenne des branches veineuse et
  artérielle
• débit sanguin moyen pendant la dialyse
• fonctionnement en inversé du cathéter
• retrait du cathéter
• raisons du retrait du cathéter
• Kt / V on-line

5
Méthodologie

• Devis expérimental
• Essai clinique randomisé, contrôlé, avec plan
  chassé-croisé et à simple aveugle
• Mode de sélection des sujets
• Patients traités à la clinique dhémodialyse de
  lHMR entre décembre 2004 et juillet 2005

6
Méthodologie

• Critères dinclusion
• Adulte ( 18 ans)
• Hémodialyse chronique ( 1 mois)
• Cathéter veineux central tunnelisé (Bard, Tyco)
• Cathéter actuel en place depuis 3 semaines
• Verrou dHNF 5 000 UI / mL au moment du
  recrutement
• Critères dexclusion
• Altéplase pour une dysfonction de cathéter dans
  les 2 semaines précédant le début dune phase
• Anomalie hématologique connue prédisposant aux
  hémorragies ou aux évènements thrombotiques
• Anticoagulation chronique (warfarine gt 1 mg)
• Insuffisance hépatique

7
Illustration du devis
47 patients randomisés
Retrait volontaire avant davoir débuté la phase
I (n 3)
44 patients ayant participé à létude
Exclusion en raison du non respect des critères
de sélection (n 2)
42 patients inclus dans lanalyse statistique
Groupe A (n 21) Séquence HNF - tinzaparine
Groupe B (n 21) Séquence tinzaparine - HNF

• Phase I
• 20 patients ayant complété les
• 7 semaines de tinzaparine
• 1 patient ayant quitté pendant cette phase

• Phase I
• 18 patients ayant complété les
• 7 semaines dHNF
• 3 patients ayant quitté pendant cette phase

• Phase II
• 19 patients ayant complété les
• 7 semaines dHNF
• 1 patient ayant quitté pendant cette phase

• Phase II
• 13 patients ayant complété les
• 7 semaines de tinzaparine
• 1 patient ayant quitté entre les 2 phases
• 4 patients ayant quitté pendant cette phase

8
Méthodologie

• Doses
• HNF  5 000 UI / branche après chaque séance
• Tinzaparine  2 000 UI / branche après chaque
  séance
• Altéplase  2 mg / branche lors dune dysfonction
• Analyses statistiques
• Tests statistiques
• Test du Chi-carré
• Test t de Student
• Test de McNemar
• Régression de Poisson
• Niveau de confiance bilatéral de 95 

9
Méthodologie

• Répartition des caractéristiques entre les 2
  groupes (groupe A et groupe B)
• Chassé-croisé chaque personne est son propre
  contrôle
• Les variables potentiellement confondantes sont
  celles qui changent dans le temps (RNI,
  plaquettes, Hb, AINS)
• Le temps na pas dimpact sur les résultats
• Séquence HNF-tinzaparine ou tinzaparine-HNF
  naffecte pas les résultats
• Une analyse factorielle est possible

10
Caractéristiques démographiques

• 42 patients à létude
• 20 hommes / 22 femmes
• 22 cathéters Bard / 20 cathéters Tyco
• Âge moyen 67 13 ans
• 815 séances avec HNF comme verrou
• 729 séances avec tinzaparine comme verrou

11
Résultats issue principale

• Dysfonctions de cathéter

p 0,0078
? 47,4
6,01
Incidence de dysfonction de cathéter
nécessitant lutilisation daltéplase ()
3,16
Tinzaparine
HNF
12
Résultats issue principale

• Utilisateurs daltéplase
• HNF 17 patients / 37 patients
• Tinzaparine 9 patients / 37 patients

p 0,061
40
45,9
30
Taux dutilisateurs daltéplase ()
20
24,3
10
Tinzaparine
HNF
13
Résultats issues secondaires

• Aucune issue secondaire nest statistiquement
  significative
• Aucun effet indésirable majeur ne semble
  attribuable à la substance en verrou

14
Forces et limites de létude

• Forces
• Devis
• Essai clinique
• Prospectif
• Randomisé
• Variables objectives
• Préparation des seringues
• Premier essai clinique sur le sujet

• Limites
• Simple aveugle
• Utilisation daltéplase protocolisée?
• Aucun dosage anti-Xa

15
Conclusion

• Létude CHAT
• Diminution du taux de dysfonction de cathéter
• Diminution du nombre dutilisateurs daltéplase
• Diminution potentielle des coûts associés au
  traitement
• Étude pharmacoéconomique
• Alternative potentielle pour fermer les cathéters
  veineux centraux tunnelisés dhémodialyse
• Confirmation dans le cadre dune étude clinique
  de plus grande envergure

16
Période de questions
17
Références

• NKF-DOQI Clinical Practice Guidelines for
  Hemodialysis Adequacy. National Kidney
  Foundation. Am J Kidney Dis 2001 37 S137-S181.
• Huendrickx L, Kuypers D, Evenepoel P et al. A
  comparative prospective study on the use of low
  concentrate citrate lock versus heparin lock in
  permanent dialysis catheters. Int J Artif Organs
  200124(4)208-11.
• Trivedi HS, Twardowski ZJ. Use of double-lumen
  dialysis catheters. Loading with locked heparin.
  ASAIO J 199743(6)900-3.
• Canaud B, My H, Morena M et al. Dialock a new
  vascular access device for extracorporeal renal
  replacement therapy. Preliminary clinical
  results. Nephrol Dial Transplant
  199914(3)692-8.
• Canaud B, Morena M, Leray-Moragues H et al.
  Dialock résultats de létude multicenrique
  française. Néphrologie 200122(8)391-7.
• Lord H, Jean N, Dumont M et al. Comparison
  between tinzaparin and standard heparin for
  chronic hemodialysis in a Canadian center. Am J
  Nephrol 200222(1)58-66.
• Egfjord M, Rosenlund L, Hedegaard B et al. Dose
  titration study of tinzaparin, a low molecular
  weight heparin, in patients on chronic
  hemodialysis. Artif Organs 199822(8)633-7.

18
Références

• Simpson HK, Baird J, Allison M et al. Long-term
  use of the low molecular weight heparin
  tinzaparin in haemodialysis. Haemostasis
  199626(2)90-7.
• Stiles ML, Allen LV Jr. Stability of two
  concentrations of heparin sodium prefilled in
  CADD-Micro pump syringes. Int J Pharmaceut
  Compund 1997 433-4.
• Hamilton MA, Stang L, Etches WI et al. Stability
  of low molecular weight heparins in plastic
  syringes. Thromb Res 2003112(1-2)117-9.
• Canaud B  Communication personnelle, 2004.
• Agharazii M, Plamondon I, Lebel M et al.
  Estimation of heparin leak into the systemic
  circulation after central venous catheter heparin
  lock. Nephrol Dial Transplant 200520(6)1238-40.
• Collège des médecins du Québec, Ordre des
  pharmaciens du Québec. Lignes directrices,
  anticoagulothérapie en milieu ambulatoire.
  Conseil consultatif de pharmacologie, 2003.
• Buturovic J, Ponikvar R, Kandus A et al. Filling
  hemodialysis catheters in the interdialytic
  period heparin versus citrate polygeline  A
  Prospective Randomized Study. Artif Organs 1998
  22(11) 945-7.
• Hüseyin K, Peyronnet P, Benevent D et al. Risk of
  heparin lock-related bleeding when using
  indweling venous catheter in hemodialysis.
  Nephrol Dial Transplant 2001 16 2072-4.

19
Caractéristiques démographiques
Caractéristiques Groupes A et B (n 42) Groupe A (n 21) Groupe B (n 21)
Âge moyen, en années /- écart-type 66,5 /- 12,7 67,1 /- 10,8 65,8 /- 14,7
Sexe, n () Hommes Femmes 20 (47,6) 22 (52,4) 9 (42,9) 12 (57,1) 11 (52,4) 10 (47,6)
Maladie rénale de base, n () Néphropathie diabétique Maladie vasculaire Glomérulonéphrite chronique Maladie rénale polykystique Autre 21 (50,0) 12 (28,6) 3 (7,1) 3 (7,1) 3 (7,1) 9 (42,9) 7 (33,3) 2 (9,5) 1 (4,8) 2 (9,5) 12 (57,1) 5 (23,8) 1 (4,8) 2 (9,5) 1 (4,8)
Premier cathéter installé pour hémodialyse, n () 21 (50,0) 11 (52,4) 10 (47,6)
20
Caractéristiques démographiques (suite)
Caractéristiques Groupes A et B (n 42) Groupe A (n 21) Groupe B (n 21)
Temps moyen depuis linstallation du cathéter, en jours /- écart-type 249,0 /- 342,8 303,3 /- 448,4 194,7 /- 183,4
Type de cathéter, n () Bard Tyco 22 (52,4) 20 (47,6) 9 (42,9) 12 (57,1) 13 (61,9) 8 (38,1)
Site dinsertion du cathéter, n () Veine jugulaire interne Veine sous-clavière 41 (97,6) 1 (2,4) 21 (100,0) 0 (0,0) 20 (95,2) 1 (4,8)
Longueur du cathéter, n () 19 cm 23 cm 38 (90,5) 4 (9,5) 20 (95,2) 1 (4,8) 18 (85,7) 3 (14,3)
Anticoagulation du circuit extra-corporel HNF Tinzaparine Aucun agent 36 (85,7) 4 (9,5) 2 (4,8) 16 (76,2) 3 (14,3) 2 (9,5) 20 (95,2) 1 (4,8) 0 (0,0)
21
Caractéristiques relatives à lhémostase
Caractéristiques Groupe A Groupe A Groupe B Groupe B
Caractéristiques Phase I (n 21) Phase II (n 17) Phase I (n 21) Phase II (n 20)
Utilisation d'antiplaquettaire(s) au début de la phase, n () 14 (66,7) 13 (76,5) 15 (71,4) 14 (70,0)
Utilisation dAINS au début de la phase, n () 2 (9,5) 1 (5,9) 1 (4,8) 1 (5,0)
Utilisation de warfarine 1 mg / jour au début de la phase, n () 13 (61,9) 11 (64,7) 12 (57,1) 11 (55,0)
Moyenne de RNI /- écart-type 1,17 /- 0,11 1,19 /- 0,15 1,18 /- 0,11 1,23 /- 0,15
Moyenne dhémoglobine, en g / L /- écart-type 111,2 /- 15,0 119,8 /- 20,6 119,5 /- 12,8 119,0 /- 13,8
Moyenne de plaquettes x 109 / L /- écart-type 220,0 /- 43,0 223,8 /- 60,8 269,0 /- 74,4 260,1 /- 82,0
22
Issue principale

• Régression de Poisson
• Analyse statistique utilisée pour prédire des
  évènements peu fréquents, et nayant pas une
  distribution normale
• 1) Risque dutilisation daltéplase
• 2) Nombre moyen dutilisations daltéplase /
  patient

23
Issue principale

• Régression de Poisson
• Analyse statistique utilisée pour prédire des
  évènements peu fréquents, et nayant pas une
  distribution normale
• 1) Risque dutilisation daltéplase
• 2) Nombre moyen dutilisations daltéplase /
  patient

24
Issue principale

• 1) Risque dutilisation daltéplase
• Tinzaparine 2,12 - session IC 95 1,41
  3,19
• HNF 4,02 - session, IC 95 3,04 5,31
• p-value 0,0115
• IRR (incidence rate ratio) 1,89
• Donc le risque de recevoir de laltéplase est
  1,89 fois plus grand si on reçoit le verrou de
  HNF par rapport à celui de tinzaparine

25
Issue principale

• 2) Nombre moyen dutilisations par patient
• Tinzaparine 0,61 utilisation par patient
• HNF 1,2 utilisation par patient
• p-value 0,0725

26
Issues secondaires
Issues HNF Tinzaparine Valeurs de p
Séances lors desquelles le cathéter est utilisé en inversé, n () 175 (21,5) 135 (18,5) 0,1616
Débit sanguin moyen par séance, en mL / min /- écart-type 345,4 /- 36,9 344,4 /- 38,7 0,5921
Kt / V on-line moyen atteint par séance /- écart-type 1,6 /- 0,4 1,6 /- 0,4 0,5898
Pression moyenne de la branche artérielle du cathéter par séance, en mmHg /- écart-type 216,9 /- 28,5 216,2 /- 28,8 0,6312
Pression moyenne de la branche veineuse du cathéter par séance, en mmHg /- écart-type 148,2 /- 33,8 148,4 /- 35,2 0,9053
Retrait de cathéter, n 3,0 1,0 0,6268
Raison du retrait de cathéter, n () Thrombose du cathéter Infection du cathéter Bris du cathéter 1 (33,3) 1 (33,3) 1 (33,3) 0 (0,0) 1 (100,0) 0 (0,0) ND
Raison dutilisation daltéplase, n () Incapacité de retirer lhéparine Débit sanguin lt 250 mL / min pour gt 2 séances Fonctionnement en inversé pour 2 séances 6 (12,5) 8 (16,7) 34 (70,8) 2 (8,7) 6 (26,1) 15 (65,2) ND
27
Pertes au suivi
Raisons Total (n 10) HNF (n 5) Tinzaparine (n 5)
Retrait volontaire de létude 2 2 0
Retrait de cathéter Pour une dysfonction Pour bris du cathéter Pour arrêt dhémodialyse 1 1 1 1 1 0 0 0 1
Changement daccès vasculaire 1 0 1
HBPM à dose thérapeutique 1 1 0
Relocalisation dans un autre centre hospitalier 1 0 1
Décès 2 0 2
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Et les coûts?
Substance Coût par séance
HNF 5 000 UI (2 X 0,5 ml) 1,13
Tinzaparine 2 000 UI (2 X 0,2 ml) 6,56
Altéplase 2 mg (2 X 2 ml) 151,70
29
Et les coûts par mois ?
Substance Coût par mois (3 séances / semaine) Coût par mois (3 séances / semaine) Coût par mois (3 séances / semaine) Coût par mois (3 séances / semaine)
Substance 0 x altéplase 1 x altéplase 2 x altéplase 4 x altéplase
HNF 5 000 UI (2 X 0,5 ml) 13,56 165,26 316,96 620,36
Tinzaparine 2 000 UI (2 X 0,2 ml) 78,72 230,42 382,12 685,52
30
Et les coûts selon les résultats de létude?

• Coût de laltéplase
• HNF 0,72 utilisation daltéplase pour 1 patient
  x 4 sem (0,0601 x 12) 109,22
• Tinza 0,38 utilisation daltéplase pour 1
  patient x 4 sem (0,0316 x 12) 57,65
• Coût altéplase verrou
• HNF 13,56 HNF 109,22 altéplase 122,78
  
• Tinza 78,72 tinza 57,65 altéplase
  136,37

Pour un patient, lutilisation de tinzaparine
pour 1 mois coûte 13,59 de plus que lHNF