Presentacin de PowerPoint - PowerPoint PPT Presentation

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Title: Presentacin de PowerPoint


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cromosoma
DNA
RNAm
Proteína
9
(No Transcript)
10
Variación genética dura vs. blanda o
neutra
Variación dura gt enfermedades genéticas -
hereditarias. Gen CFTR seq. Normal
...ATGACTGTCAGTACGA... Seq.
Anormal...ATGACAGTCAGTACGA... No portador TT
Portador AT Enfermo AA AA
desarrolla enfermedad independiente. del
ambiente
Variación blanda gt susceptibilidad a sufrir
una enfermedad según el ambiente. Gen APOE
seq. E3 .. ACGTACGTACAGTACGATACG...
Seq. E4 .. ACGTACCTACAGTACGATACG... En
una dieta alta en grasas (eg Finlandia), los
E4E4 y E3E4 tienen mayor riesgo de sufrir un
infarto que los E3E3 En Asturias esta
variación no está asociada al infarto
11
TEST GENÉTICOS
  • DIAGNÓSTICOS Enfermedades hereditarias/monogénic
    a
  • Identificación de mutación responsable de la
    patología
  • Diagnóstico genético confirmativo
  • Diagnóstico presintomático
  • Diagnóstico prenatal
  • PRONÓSTICOS (susceptibilidad/cribado)-
  • Factores de riesgo asociado a susceptibilidad
  • uso clínico limitado
  • investigación
  • Farmacogenéticos

12
MUTACIONES
  • enfermedades con base genética
  • detección de la mutación responsable de la
    patología

13
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
Madre Enferma Padre
sano
Hijo enfermo
Hijo sano 50
50
14
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
Madre Portadora asintomática
Padre portador asintomático
Hijo/a sano Portadora/portador
asintomático Hijo/a enfermo 25
50
25
15
HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X
16
ENFERMEDAD NEUROLÓGICA
DIAGNÓSTICOS MÁS PRECISOS Y FIABLES
17
NEUROGENÉTICA TESTS DIAGNÓSTICOS
GEN X/ LOCUS
ANÁLISIS MOLECULAR DIRECTO (FIABILIDAD
100)/INDIRECTO (PROBABILIDAD)
IDENTIFICACIÓN DE LA MUTACIÓN /LIGAMIENTO POSITIVO
DESCARTAR O CONFIRMAR DIAGNÓSTICO
18
PARAPARESIS ESPÁSTICA HEREDITARIA (PEH)
  • Degeneración retrógrada de los axones largos del
    tracto corticoespinal
  • Paresia y espasticidad progresivas en los
    miembros inferiores
  • Prevalencia 1.27-9.6 de 100.000
  • PEH pura
  • Síntomas piramidales
  • Debilidad y espasticidad bilateral en MMI
  • Hiperreflexia de MMII
  • Respuesta de extensión plantar
  • Urgencia urinaria deterioro de sentido vibratorio
  • PEH complicada
  • Síntomas adicionales
  • Retraso mentalAtaxiaAmiotrofiaSordera
    Epilepsia

19
PARAPARESIS ESPÁSTICA HEREDITARIA (PEH)
  • Grupo de enfermedades heterogéneas clínica y
    genéticamente
  • Gran variabilidad en curso clínico, edad de
    comienzo, progresión
  • mejor pronóstico edades tempranas (lt 30 años)
  • variabilidad entre los diferentes tipos
    genéticos de PSH
  • variabilidad entre diferentes familias con mismo
    tipo genético
  • correlación genotipo-fenotipo
  • variabilidad entre miembros de la misma familia
  • familias con mutación en SPG4 en las que
    coexisten individuos
  • con inicio en la infancia e individuos con
    comienzo gt 30 años
  • factores moduladores (genéticos y/o
    ambientales)
  • mosaicismo somático (SPG4)

20
GENÉTICA PEH
  • Más de 30 loci asociados

A. Dominante ( 80 ) A. Recesiva ( 15
) Ligada al X ( 5 )
Tipo de Herencia
Características clínicas similares en muchas de
las formas (SPG3A, SPG4, SPG6 o SPG8) Pocas
formas con síntomas clínicos específicos
(Síndrome de Troyer SPG20 o Síndrome de Silver
SPG17
21
K
22
(No Transcript)
23
  • No existe un único mecanismo fisiopatogénico
    asociado al desarrollo de PEH
  • genes mutados codifican
    proteínas con funciones muy diferentes
  • anomalías en el transporte axonal y el
    citoesqueleto (SPG10 ( KIF5A) SPG4 (espastina)
  • transporte de vesiculas a traves de los sistemas
    membranosos intracelulares (SPG3A, Atlastina)
  • disfunción del sistema mitocondrial (SPG7,
    paraplejina)
  • anomalías en el desarrollo del tracto
    corticoespinal (SPG1, LICAM)

24
PSH tipo 4 - SPG4
  • gen SPG4
  • cromosoma 2p17exones autosómico dominante
  • más de 200 mutaciones
  • es la forma más frecuente de PSH
  • 40 de las formas dominantes
  • 10-12 formas esporádicas
  • edad media de inicio entre 26-35 años
  • Rango de edad 2-70 años
  • No correlación entre tipo de mutación y edad de
    comienzo
  • forma usualmente no complicada o algunas veces
    complicada con DCO u otras alteraciones
    neurológicas
  • Familias con deterioro cognitivo
  • Familias con PS , retraso mental, trastornos
    auditivos, defectos en cuerpo calloso, y atrofia
    cerebelosa
  • variabilidad clínica condicionada por
    polimorfismos en el gen SPG4 (factores
    moduladores )

25
Familia de las AAA proteínas
  • AAA proteínas
  • proteínas con dominios adenosin trifosfato
    unen e hidrolizan ATP
  • Paraplejina (SPG7)(
    mitocondrial) katatina
  • diversas actividades celulares
  • ciclo celular transporte de vesiculas
    (axones)proteolísis
  • función de la mitocondria
  • Espastina salvaje interacciona con el
    microtubulo
  • induce despolimerización unión transitoria a
    través de extremo amino regulada por dominio
    AAA
  • Espastina mutante se une de modo permanente
  • reorganización del esqueleto
  • patrón filamentoso
  • ovillos perinucleares gruesos
  • pérdida del aster

26
  • mutaciones en el dominio AAA interfieren con la
    unión e hidrólisis del ATP

342 599 616
Espastina
7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
SPG4
Mutaciones missense
27
Espastina Severing protein?
Espastina??
28
SPG3A/ATLASTINA
  • 10 de las formas dominantes
  • formas puras con edades de inicio tempranas
    (edad media de inicio lt10 años ), y progresión
    lenta
  • gen con 14 exones y se expresa fundamentalmente
    en SNC
  • 30 mutaciones en dominios funcionales ? pérdida o
    ganancia de función
  • proteína atlastina (558 aminoácidos) pertenece a
    la familia de las guanidin trifosfatasas
    (GTPases)
  • 2 dominios transmembrana/GTPasas implicadas en
    tráfico intracelular
  • Expresión ubicua pero mayor en regiones del
    cerebro que controlan el movimiento voluntario
  • Atlastina mutada ? RE-AG afectado ? desarrollo o
    función axonal inadecuados

29
Arch Neurol 2004611867-72
30
ESTUDIO MOLECULAR DE LOS GENES ASOCIADOS A PEH
  • 129 pacientes españoles con PEH esporádica o AD
  • Procedentes de diferentes puntos de España
  • Extracción de ADN /Secuenciación automática de
    los genes SPG4, SPG3A (NIPA1, REEP1)
  • Gen SPG4 todos los pacientes
  • Gen SPG3A pacientes AD y/o edad de inicio
    inferior a 10 años
  • Pacientes con formas AD negativos SPG4
    /SPG3A-gtREEP1, NIPA1
  • En proceso, estudio de formas recesivas
    SPG7/paraplejina
  • Pocas mutaciones recurrentes/Mutaciones privadas
  • Nuevas mutaciones
  • estudio de controles sanos
  • Segregación familiar
  • conservación de aminoácido

31
Casos índice
  • 26/117 casos índice portadores (22)
  • 42 (22/52 ) de pacientes AD portadores
  • 6(4/64) de pacientes esporádicos
  • Distribución de mutaciones
  • 20 / 117 ? 17 en el gen SPG4
  • 6 / 43 ? 14 en el SPG3A

32
Gen SPG4
  • 20 casos índice portadores de mutación en SPG4
  • 16 AD / 52 ? 31 ( 35-64)
  • 4 esporádicos / 64 ? 6 ( 10-12)

33
Mutación Gln347His en el exon 7 del gen SPG4
34
MUTACION 1340 DEL5 EN EXON 9 DE SPG4
T A T AA G T G CT
35
MUTACIONES EN SPG4
Thr463Ala
Arg479fs
A)
A)
P489L
c.16871G/T
c.16871G/T
Leu378Arg
Ile580Thr
Leu380His
Ile580Thr
Gln347His
1 2 3 4
5 6 7 8 9
10 1112 13 14 15 16 17
5

5

I328L
Ala392fsX405
Asn405fs
Ala409Thr
Glu157LysfsX159
delPhe404
Glu398fsX406
KAVA393-396
Glu193X
B)
B)
AAA
-
ATPasa
AAA
-
ATPasa
MIT
C
-
t
N
-
t
C
-
t
N
-
t
MIT
17 mutaciones 41 de mutaciones missense 41
de mutaciones frameshift Mutaciones descritas
previamente
Mutaciones nuevas
36
MUTACIONES EN SPG3A
  • 6 casos índice portadores de mutación en el gen
    SPG3A E.I. media 4 años ( 4)
  • Todos son AD (6 / 52) ? 11 del total de AD

5 mutaciones diferentes todas missense Mutacion
es descritas previamente Mutaciones nuevas
37
SPG-64
Mutación descrita previamente. Asociada a
penetrancia incompleta.
38
FAMILIA SPG19
39
SPG 57
MUTACIÓN DE NOVO. MOSAICISMO GERMINAL
Elevada frecuencia de mutaciones de novo en SPG3A
(25 en algunas series) Pacientes sin AF con
edad de inicio lt20 años ? cribado de SPG3A
40
Correlaciones genotipo-fenotipo
41
Diagnóstico molecular de PEH
  • Valoración clínica
  • Diagnóstico diferencial
  • Arbol genealógico modo de herencia
  • Abordaje del diagnóstico genético-molecular
  • Asesoramiento genético
  • Diagnóstico presintomático
  • Diagnóstico prenatal

42
CONSEJO GENÉTICO
  • modo de herencia estimación de riesgo
  • AD riesgo para la descendencia 50
  • AR riesgo descendencia portadores 100
  • Ligada al X. Riesgo distinto en función de sexo
  • determinar grado de penetrancia
  • penetrancia dependiente de la edad
  • 85 de los pacientes SPG4 tienen síntomas a los
    45 años
  • penetrancia incompleta
  • SPG3A
  • anticipación genética
  • hijos afectados antes que los progenitores
    (SPG3A)
  • diagnóstico presintomático y prenatal
  • Test genético no predice edad de inicio ni forma
    de presentación clínica

43
DIAGNÓSTICO PRESINTOMÁTICO EN ENFERMEDADES NEURODE
GENERATIVAS
Patologías crónicas, progresivas, de curso
irreversible y sin tratamiento Imposible
predecir con exactitud como y cuando empezará la
enfermedad Planificación de descendencia
eliminar la ansiedad por incertidumbre
Protocolo de consejo genético y psicológico
44
DIAGNÓSTICO PRESINTOMÁTICO EN ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS
Equipo multidisciplinar neurológos, psiquiatras,
genetistas Puntos clave prediagnóstico NO
MENORES DE EDAD historia familiar/confirmar
diagnóstico informar riesgo
descendencia beneficios,
limitaciones, y riesgos (efectos adversos) del
test. Conocer motivación
Privacidad Preparación psicológica del
individuo Exploración neurológica
Obtención de consentimiento informado

45
DIAGNÓSTICO PRESINTOMÁTICO EN ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS
Elementos Clave Postdiagnóstico
Información confidencial. PRIVACIDAD
Acompañante Apoyo psicológico
Control de efectos adversos DFTAtaxias
hereditarias Corea de Huntington 8 de los
individuos a riesgo solicitan DP planificación
descendencia, económica, eliminar
ansiedad pocos efectos adversos
46
DIAGNÓSTICO GENÉTICO PRENATAL
Patologías hereditarias. Estudio
genético-molecular del progenitor afectado.
Mutación caracterizada No indicado en
enfermedades poligénicas y mulfifactoriales.
47
Análisis genético-molecular
Células fetales
ADN
Amplificación mediante PCR
Presencia mutación
Ausencia de mutación
48
DIAGNOSTICO PREIMPLANTACIONAL
Normal/MUTACIÓN SPG
Normal/Normal
A
Normal/Normal
implantación
B
Normal /Mutación
No implantación
49
FAMILIA SPG19
CÉLULAS DE VELLOSIDAD CORIÓNICA NO PORTADORAS DE
MUTACIÓN EN SPG3A
50
GENETICA MOLECULAR DE LA PEH
  • conocimiento de la base fisiopatólógica
  • diagnósticos más precisos
  • terapias más efectivas
  • farmacogenómica
  • farmacogenética

51
  • FARMACOGENÓMICA
  • tecnologías genómicas aplicadas al
    descubrimiento de nuevos farmácos

52
CÓMO SE DESCUBREN LOS FÁRMACOS?
53
MUTACION EN GEN X
Análisis funcional
MAYOR CONOCIMIENTO DELMECANISMO FISIOPATOLÓGICO

NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS
FARMACOS MÁS EFICACES
54
FARMACOGENÓMICA Y PEH
  • Espastina (SPG4)

Hiperestabilizadora de microtubulos
Tratamientos con fármacos que desestabilizan
microtubulos Nocodazol inhibe el fenotipo
mutante en modelos animales de Drosophila
SPG4 Futuros estudios en otros modelos animales
y ensayos clínicos en humanos.
55
NEUROGENÉTICA TESTS PRONÓSTICOS/FARMACOGENÉTICA
  • 5-10 millones de polimorfismos en el genoma
    humano
  • respuesta poligénica a fármacos/drogas
  • factores extrínsecos
  • Diferencias poblaciones en frecuencia
    importancia de
  • origen poblacional en respuesta farmacológica
  • antihipertensivos inhibidores de la ECA
  • Polimorfismo ECA I/D intrón 16

56
FARMACOGENETICA.IDENTIFICACIÓN DE DIANAS.
  • Polimorfismos genéticos funcionales
  • Genes de dianas terapeúticas
  • Polimorfismos genéticos de enzimas que participan
    en la metabolización de fármacos
  • EM de fase I y fase II

Respuesta al tratamiento Obviar efectos adversos
57
FARMACOGENÉTICA Y PEH
  • Tratatamiento sintomático reducción espasticidad
  • Agonista de receptor GABA (baclofeno)
  • Diferente respuesta a baclofeno/ajuste de dosis
  • Factores genéticos implicados en respuesta
    (modelos murinos)
  • Identificación de factores genéticos
    tratamientos más efectivos/menos efectos adversos

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