EFECTOS BIOL

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EFECTOS BIOLÓGICOS DE LAS ADIPOQUINAS

• Sonia Arilla Luna
• Laura Botello Morte

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ADIPOQUINAS
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SÍNDROME METABÓLICO

• Resistencia periférica a insulina ? Intolerancia
  a la glucosa
• Hiperinsulinemia
• Diabetes tipo 2
• Dislipidemia
• Hipertensión arterial
• Enfermedad coronaria
• OBESIDAD CENTRAL

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Criterios propuestos por la OMS para el
diagnóstico del SM.

• Parámetros principales
• Intolerancia a la glucosa o Diabetes tipo2 ?
  Glicemia de ayuno gt110 mg/dl y/o 2hr post-carga
  140 mg/dl
• Resistencia a la insulina con tolerancia a la
  glucosa normal ? Captación de glucosa por debajo
  del percentil 25 en clamp euglicémico-hiperinsulin
  émico
• Otros parámetros
• Hipertensión arterial ? 140/90 mmHg
• Triglicéridos ? 150 mg/dl
• Colesterol de HDL (C-HDL) ? Hombres lt 35
  mg/dl ? Mujeres   lt 39 mg/dl
• Obesidad abdominal ? Circunferencia abdominal
  (cresta ilíaca) Hombres gt 102 cm Mujeres 
  gt 88 cm  o bien Indice de
  Masa Corporal (IMC) gt30 kg/m2
• Microalbuminuria ? Excreción urinaria de albúmina
  20µg/min

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ADIPONECTINA

• Sintetizada por tejido adiposo blanco
• 247aminoácidos, 30kDa
• Gen apM1, locus3q27
• ? relación con diabetes!
• (mutaciones ? hipoadiponectinemia)
• Hidroxilada y glicosilada para tener actividad

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OLIGOMERIZACIÓN

• Forma GLOBULAR resulta de digestión con tripsina
• TRÍMEROS en músculo estimulan ß-oxidación
• HEXÁMEROS (LMW) en hígado evitan salida de
  glucosa
• Cantidad HMW aumentada en mujeres, y en
  tratamiento

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(No Transcript)
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ADIPONECTINA

• 0.01 proteínas
• plasmáticas
• Nivel circulante en
• plasma 5-30 ?g/ml
• (10-30 nM)
• No circulan los
• monómeros
• Relación inversa con IMC
• Mujeres tienen niveles más elevados
• (dimorfismo sexual)

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RECEPTORES ADIPONECTINA

• AdipoR1 fundamentalmente en músculo esquelético,
  se une mejor a la forma globular.
• AdipoR2 predomina en hígado, mayor afinidad por
  la forma completa.

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EFECTOS BIOLÓGICOS
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(No Transcript)
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MODELO DE ACCIÓN

• ACC Acetil-CoA Carboxilasa
• AMPK Quinasa dependiente de AMP
• CTP1 Carnitina Palmitoil Transferasa
• p38MAPK Quinasa p38 activada por mitógeno
• PPAR? Receptor? activador de Proliferación de
  Peroxisomas

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MODELO DE ACCIÓN
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MODELOS DE ACCIÓN
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ADIPONECTINA Y OBESIDAD

• Relación inversa entre nivel adiponectina y grasa
  corporal
• TNF? inhibe su expresión
• Situación reversible
• ?adiponectina conforme se va haciendo obeso
• ?adiponectina y sensibilidad insulina al perder
  peso
• (? 21 IMC , ? 42 Ad)

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ADIPONECTINA Y DISLIPEMIA

• En músculo ?ßoxidación
• Relación inversa con LDL y TG, y positiva con HDL
• TNF? inhibe promotores activos ? reduce
  expresión y secreción adiponectina

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ADIPONECTINA Y ATEROSCLEROSIS

• Ratones ApoE-/- Ad ? menor susceptibilidad
  enfermedad
• Forma GLOBULAR inhibe las lesiones
  ateroscleróticas
• ? expresión de moléculas de adhesión
• Bloquea la migración y activación de células de
  músculo liso vascular
• Bloquea la expresión de receptores scavenger de
  LDL
• de macrófagos evitando formación de células
  espumosas

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ADIPONECTINA E INSULINA

• Incrementa la fosforilación del receptor de
  insulina
• Estimula sensibilidad a insulina por ?producción
  hepática de glucosa.
• Hipoadiponectinemia produce resistencia a
  insulina?hiperinsulinemia

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ADIPONECTINA Y DIABETES

• Relación genética hipoadiponectinemia y diabetes
  tipo II
• Pacientes con diabetes tipo I (insulino
  dependientes) presentan niveles elevados de
  adiponectina circulante

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TRATAMIENTO

• Tiazolidindionas (TZDs)
• ?adiponectina y ?TNF?
• mejoran sensibilidad periférica a insulina
• inhiben gluconeogénesis
• ?FFA circulantes

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TIAZOLIDINDIONAS
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• TDZs ejercen su efecto a través del PPAR?
• activación promotor
• maduración adipocito
• ?AdipoR1 en tejido adiposo, pero ? en músculo

• Rimonabant es antagonista de receptores
  cannabinoides

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La Leptina

• Qué es?
• Qué estimula su síntesis y secreción?
• Cómo actúa?
• En qué participa y qué consecuencias tiene su
  fallo?
• Tratamiento

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Qué es?

• Codificada por gen ob en sus exones 2-3
• Péptido glucosilado de 167 aminoácidos(madura
  146aá,16kD)
• 4 alfa-hélices
• Pocas diferencias interespecies
• La primera publicación de esta hormona se sitúa
  hacia 1994

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Qué estimula su síntesis y secreción?

• Se secreta por el tejido adiposo blanco(TAB)?
  Informa del tamaño del tejido adiposo
• Más leptina en tejido subcutáneo que visceral
  
• En menor medida por
• Tejido adiposo marrón
• La placenta
• El hipotálamo
• La hipófisis
• Músculo esquelético
• Mucosa gástrica
• Epiltelio mamario
• Células estelares del hígado
• ?depósito graso ?leptina plasmática ?TG en
  adipocito

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Qué estimula su síntesis y secreción?

• Secrección pursátil
• ?tras ingestas, en ayunas ? ? para generar
  respuestas de recuperación
• (Cambios más pronunciados en mujeres que en
  hombres)
• Se regula su síntesis por
• Estimulan
• Glucocorticoides(exceso-inhiben)
• Insulina
• Infecciones (citoquinas como TNF e IL-1)
• Hipoxia (la placentaria)
• Alimentación, CCK, Gastrina (plasmática)
• Inhiben
• AMPc
• GH
• Catecolaminas
• Frío y ejercicio exhaustivo
• Viaja ligada a albúmina o libre

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Cómo actúa?

• Reconoce células que expresan el receptor para
  ella
• Expresado en un amplio número de tejidos
• Existen al menos 6 isoformas del mismo
• Posee 3 dominios
• Lo codifica el Gen db que consta de 18 exones
• Las formas cortas (pierden a partir de punto de
  divergencia,aá 29)se encuentran en diferentes
  tejidos y se relacionan con el transporte de la
  leptina
• Las formas largas predominan en el
  hipotálamo(sobre todo en núcleo arcuado y
  paraventricular y actúan a nivel del SNC.

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Cómo actúa?

• Con la llegada de la leptina y la unión al
  receptor lo dimeriza activándolo para que
  transmita la señal.
• Transducción de señal
• Sistema JAK/STAT
• Sistema Ras-MAPK
• KATP(no transcripción)
• KATP dependiente de Ca 2

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En qué participa y qué consecuencias tiene su
fallo?

•  Funciones que lleva a cabo
• Regulación de la ingesta y del gasto energético
• Control neuronal
• Metabolismo glucosa
• Lipólisis y termogénesis
• Angiogénesis, fibrogénesis y control de tensión
  arterial
• Inmunidad e inflamación
• Reproducción y desarrollo gonadal

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Regulación de la ingesta y del gasto energético

• Regulación lenta, controlando la estabilidad de
  los depósitos grasos.
• Participa en el control a medio/largo
  plazo del balance energético.
• Su activación inhibe la ingesta (perdida del
  apetito) y activa el gasto energético (pérdida
  de grasa)
• La leptina pasa al SNC atravesando la barrera
  hematoencefálica a través de un sistema
  transportador mediado por Ob-Re (soluble).que le
  permite llegar al líquido cefalorraquídeo.
• El órgano blanco involucrado en esta función es
  el hipotálamo.
• Tiene varios núcleos involucrados en el control
  de la alimentación y la homeostasis de la
  energía arcuato (ARC), paraventricular (PVN),
  lateral (PFA/LHA), ventromedial (VMN) y
  dorsomedial (DMN).

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Regulación de la ingesta y del gasto energético

• Vías aferentes
• estímulos  neurosensoriales
• estímulos metabólicos
• estímulos hormonales periféricos como los niveles
  de leptina, insulina y otros
• Vías eferentes
• nervios vagales y simpáticos
• ejes psiconeuroendocrinos
• Comprende dos poblaciones de neuronas blanco de
  la leptina(de primer orden)
• Inhibe la población orexigénica (inductora del
  apetito).
• Activa la población anorexigénica (inductora de
  saciedad)

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Neuronas de primer orden
LHA/PFA
PVN
POMC/CART
NPY/AGRP
ARC
-

LEPTINA
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Regulación de la ingesta y del gasto energético

• Estos neuropéptidos actúan o dejan de hacerlo
  sobre otras neuronas en los centros LHA y PVN

• Los encargados de continuar la respuesta son
• TRH(horm liberadora trofina)
• CRH(Horm liberadora corticotrofina)
• MCH(horm concent de melanina
• Orexina

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El resultado es
Tejido adiposo
Baja expresión Leptinas
alta expresión Leptinas
Hipotálamo (Núcleo arqueado)
POMC/CART
NPY/AGRP
Expresión Neuropéptidos
Expresión Neuropéptidos
Ingesta
GASTO ENERGETICO
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Acción en el metabolismo de los lípidos

• Estimula la lipólisis en el adipocito (leptina
  inhibe la SCD-1)y la liberación de AG a tejidos
  periféricos, músculos e hígado donde se oxidarán.
• Estimula la termogénesis en TA al inducir la
  expresión de la proteína desacopladora
  mitocondrial UCP-1.
• Provoca modificación del reparto lipídico en el
  tejido muscular

• Los Acil Co-A saturados se acumularan en ausencia
  de SCD 1 e
• inhibirán la ACC(acetil Co-A
  carbolixasa). La inhibición de ACC llevará a un
  concomitante descenso en malonil Co-A que llevará
  a la activación de CPT-1(carnitil- palnitoil
  transferasa-1) que dirigirá a los AG a la
  mitocondria donde se oxidarán .Además , el
  descenso en malonil -CoA decrecerá la biosíntesis
  de AG.

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Acción en metabolismo glucídico

• Aumenta la captación de glucosa por los tejidos.
• Inhibe la secreción de insulina por las células
  b-pancreáticas. Mecanismo de RETROCONTROL
• Los niveles de insulina plasmática y la
  resistencia insulínica se asocian con
  concentraciones elevadas de leptina
• La administración de leptina exógena normaliza la
  hiperglucemia y la hiperinsulinemia observada en
  los modelos animales de obesidad genética.

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Otras

• Actuación en angiogénesis
• Sobre células endoteliales estimula la
  proliferación y diferenciación de las células
  hematopoyéticas y la angiogénesis.
• Eleva la presión arterial a pesar de la pérdida
  de peso y del aumento de la sensibilidad a la
  insulina. Por ello déficit de leptina provoca
  hipotensión.
• Exceso de leptina por obesidad importante en la
  génesis de hipertensión en los obesos
• Actuación sistema inmune
• Estimula la actividad fagocítica de los
  macrófagos, la proliferación de monocitos y
  linfocitos T CD4(hematopoyesis y linfopoyesis),
  así como la liberación de algunas citoquinas
  inflamatorias
• Actuación en aparato reproductor
• Informa de la cantidad de masa grasa para el
  inicio de la pubertad femenina
• Estimulación de la función gonadal para la
  reproducción.
• Exceso de leptina inhibe la función gonadal
  (disminuye la producción de testosterona en el
  testículo y de estrógenos en el ovario).
• Factor de crecimiento o señal del estado
  nutritivo y energético entre la madre y el feto,
  asegurando un adecuado aporte nutritivo al feto.
  No sólo da disfunción ausencia de tejido
  adiposo.Con obesidad también hay disfunción
• Otras acciones
• Efectos sobre otros órganos endocrinos

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Leptina y su disfunción

• Las leptinas tienen important papel en el
  control de muchas rutas
• Personas presentan enfermedad por factores
  sociales, culturales y genéticos.
• El problema en la implicancia genética, más bien
  reside en un estado de resistencia a la leptina
  más que un déficit de la misma
• Esta resistencia puede incluir
• defectos en la leptina
• defectos en el transporte
• alteraciones a nivel del receptor o postreceptor
• una señal hipotalámica reducida
• (up regulation de los inhibidores de
  leptina)

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TRATAMIENTO

• La patología de la leptina se
• centra en la obesidad porque
• es donde tiene incidencia directa.
• Los individuos obesos
• presentan alto nivel de leptina pero
  desarrollan resistencia a su acción.Esto hace que
  no ejerza su acción y que la leptina per se no
  sea útil en el tratamiento contra la obesidad
  (sólo en obesidad por deficiencia de la hormona
  que son casos muy escasos)
• Sólo se puede dar inyectada.
• Alternativa sería la terapia génica, la
  incorporación de leptina de segunda generación,
  inyección intramuscular del gen de la leptina o
  la expresión del gen por de infección con
  adenovirus o virus adeno-asociados

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CONCLUSIONES

• Adiponectina y leptina son piezas clave en la
  homeostasis glucídica y lipídica así como en
  otros muchos procesos metabólicos
• Un error en algún punto de su mecanismo de acción
  contribuye al síndrome metabólico
• Administración de leptina y adiponectina exógenas
  o tratamiento con TZDs pueden revertir estos
  errores