Genetikai malformati

1
Genetikai malformatiós syndromák

• Dr. Fekete György
• II.sz. Gyermekklinika, Semmelweis Egyetem,
  Budapest

2

• Human Genom Project (HGP)
• 2001. február
• 2003. április
• 1200 betegséggel összefüggo gén (a genom kb.
  3-a)
• Diagnosztika (szurés)
• Kezelés

3
(No Transcript)
4
(No Transcript)
5
A tünetegyüttesek (syndromák) fogalma

• Nem egyetlen szövet hibája
• Hasonlóak egymáshoz a betegek
• Jellegzetes fo tünetek, mások hiányozhatnak
• A vezeto tünet alapján diagnosztizálhatók

6
International Birth Defects Information
Systems http//www.ibis-birthdefects.org Nationa
l Organization for Rare Disorders,
Inc. http//www.rarediseases.org   CANADIAN
RESOURCES Health Canada http//www.hc-sc.gc.ca/i
ndex_e.html Ontario March of Dimes http//www.ma
rchofdimes.ca/dimes/  
7
Syndromák osztályozása kóreredet szerint

• Több mint 1000 ismert syndroma
• Kb. 100 syndroma oka chromosoma aberratio
• A syndromák többsége monolocusos gén mutációk
  eredménye

8
Vezeto tünet a testhossz elmaradása (alacsony
növés)

• Aarskog- Scott
• Bloom
• De Lange
• Dubowitz
• Noonan
• Smith-Lemli-Opitz
• Robinow

• Rubinstein-Taybi
• Russell- Silver
• Williams

9
Aarskog Scott syndroma(Faciogenitalis
dysplasia)
10
Aarskog syndroma, tünetek

• Nem arányosan alacsony
• Craniofacialis rendellenességek
• Széles arc
• Hypertelorismus
• Ferde szemrések
• Ptosis
• Kicsiny orr
• Elore nézo orrnyílások
• Az arc középso része fejletlen
• Széles philtrum
• Az alsó ajak alatt barázda
• Fülkagyló rendellenes
• Késoi dentitio
• Maxilla hypoplasia
• Ajak/ szájpad hasadék

11
Aarskog syndroma, tünetek

• Nyeregtáska- szeru scrotum
• Cryptorchismus
• Kicsiny, széles kezek, lábak
• Rövid ujjak
• Négyujj barázda, ujjak közti borredok
• A láb lymphoedemája
• Pectus excavatum
• Hernia inguinalis, umbilicalis
• Anus imperforatus
• Laza bor és izületi szalagok
• Mentalis retardatio (kb. 30)
• Macrocytás anaemia
• Haemochromatosis

12
Aarskog syndroma

• Nemi meghatározottságú AD (foleg fiúk)
• Gén Xp11.21, FGD1
• FYVE, RhoGEF, and Domain- Containing Protein 1
• Golgi apparátus, cytoskeleton

13
Bloom syndroma
14
Bloom syndroma, tünetek

• Dolichocephalia, microcephalia
• Hosszúkás arc, a zygomaticus régió hypoplasiája
• Arc pillangószeru teleangiectásiája
• Nagy orr és nagy fülek
• Hiányzó 2. metszofog
• Bronchiectasia
• Syndactylia, polydactylia, az 5. ujj
  clinodactyliája
• Cryptorchismus, azoospermia

15
Bloom syndroma, tünetek

• Café-au-lait foltok
• Fokozott fényérzékenység
• Magas hang
• Enyhe mentalis retardatio
• Non-insulin dependens diabetes mellitus
• IgA, IgG, IgM hiány
• Leukaemia, lymphoma, adenocc. fokozott kockázata

16
Bloom syndroma
17
Bloom syndroma

• Jelentosen fokozott sister chromatid exchange
  (SCE) és spontán chromosoma törékenység

18
Bloom syndroma

• Gén 15q26.1
• AR
• RECQL3,(BLM)
• DNS helikáz, RecQ protein- like-3
• Sejtosztódás fázisainak szabályozása, chromosoma
  rekombináció

19
Cornelia de Lange syndroma
20
Cornelia de Lange (Brachmann) syndroma, tünetek

• Microcephalia,brachycephalia
• Mély elülso és hátulsó hajvonal
• Synophrys (összenott, vastag szemöldök)
• Ptosis, nystagmus, myopia
• Könnycsatornák sipolya
• Micrognathia
• Hosszú philtrum
• Vékony ajkak, ponty száj
• Szájpad/ ajak hasadék
• Felso végtagi rendellenességek
• Rekeszsérv
• Hypoplasiás penis, cryptorchismus
• Mentalis retardatio, önkárosító magatartás

21
Cornelia de Lange syndroma

• Gén5p13.1, AD, többnyire sporadicus, letalis
  mutációk
• NIPBL gén, Nipped B like, cohesin komplex
  egyik tagját kódolja
• Sister chromatidok szétválását,összetartását
• (cohesio) szabályozza

22
Cornelia de Lange syndroma

• Két újabban leírt forma
• 1./ CDLS2, gén Xp11.22- p11.21
• SMC1L1, Structural Maintenance of Chromosomes1-
  Like 1 (2006)
• 2./ CDLS3, gén 10q25
• SMC3 (2007)

23
Noonan syndroma
24
Noonan syndroma
25
Noonan syndroma, tünetek

• Háromszög alakú arc
• Alacsonyan ülo,hátrahelyezett fülek
• Idegi siketség
• Ptosis, hypertelorismus
• Epicanthus
• Myopia
• Kékeszöld iris

26
Noonan syndroma, tünetek

• Mélyen benyomott philtrum
• Pterygium colli
• Szívfejlodési rendellenességek
• Pajzs alakú mellkas
• Gyapjas haj
• Lymphoedema
• Mentalis retardatio (kb. 25)
• Hypogonadismus

27
Noonan syndroma, tünetek

• Megakaryocytás thrombocytopenia
• Vérzékenység
• Von Willebrand kór társulása
• Részleges XI, XII, XIII faktor hiány
• Malignus schwannoma

28
Noonan syndroma

• Négy forma
• 1./ NS1, gén 12q24.1, AD
• PTPN11, Protein- tyrosine phosphatase,
  nonreceptor type, 11
• Extracellularis signalokra adott válaszok
  szabályozása

29
Noonan syndroma

• 2./ NS2 , AR, gén mutációk helye még nem ismert
• 3./ NS3 , AD, gén 12p12.1, KRAS
• V- Ki Ras2 Kirsten Rat sarcoma viral oncogene
  homolog
• Myelomonocytás leukaemiával szövodik

30
Noonan syndroma

• 4./ NFNS, Neurofibromatosis Noonan syndroma
• Gén 17q11.2, neurofibromin

31
Smith-Lemli-Opitz syndroma
32
Smith- Lemli- Opitz syndroma, tünetek

• Születési súly 2500 g alatt
• Microcephalia
• Micrognathia
• Alacsonyan ülo fülek
• Cataracta
• Szájpad hasadék
• Hypoplasiás nyelv
• Széles alveolaris szegélyek
• Szívfejlodési hibák
• Rövid hüvelyk ujj
• A láb 2. és 3. ujj syndactiliája, rövid és széles
  hallux
• Micropenis, hypospadiasis
• Hasadt scrotum

33
Smith- Lemli- Opitz syndroma, tünetek

• Arcon kapilláris haemangioma
• Súlyos fényérzékenység
• Feltunoen szoke haj
• Mentalis retardatio, görcsök
• Öncsonkító, aggresszív magatartás
• Éles,magas, sikoltáshoz hasonló hang
• Alacsony se-cholesterin,
• magas se - 7- dehydrocholesterin szint

34
Smith Lemli Opitz syndromametabolicus
malformatiós syndroma
35
(No Transcript)
36
Smith Lemli Opitz syndroma

• AR, gén 11q12-q13, DHCR7
• Delta-7- dehydrocholesterol reductase
• Gyakoriság 120000 - 40000

37
Robinow syndroma
38
Robinow syndroma
39
Robinow syndroma, tünetek

• Macrocephalia
• Nagy elülso kutacs
• Frontalis elodomborodás
• Micrognathia
• Hosszú philtrum
• Számfeletti fogak
• Hemivertebrae
• Kicsiny v. hiányzó penis

40
Robinow syndroma,tünetek

• Macroglossia
• Háromszögletu száj
• Gingiva hyperplasia
• Pectus excavatum
• Szívfejlodési hibák
• Széles hüvelykujjak, hasadt körömpercek
• Naevus flammeus
• Mentalis retardatio

41
Robinow syndroma

• Két forma
• 1./ AD, enyhébb, igen ritka, gén mutációk helye
  ismeretlen
• 2./ AR, súlyosabb, gén 9q22, ROR2
• Receptor tyrosine kinase- like orphan receptor 2
• Chondrocytákban expressálódó gén
• Ugyanezen gén mutációi okozzák az AD öröklodésu
  brachydactilia B kórképet is

42
Rubinstein-Taybi syndroma
43
Rubinstein-Taybi syndroma, tünetek

• Széles hüvelyk és öregujjak
• Mentalis retardatio
• Csorszeru orr
• Széles orrgyök
• Fülkagyló deformitás
• Gótikus szájpad
• Hypertelorismus
• Mongoloid szemrés
• Az orr mellett mély barázda
• Strabismus

44
Rubinstein-Taybi syndroma, tünetek

• Vaskos szemöldök
• Microcephalia
• Laza izületek
• Micrognathia
• Cryptorchismus
• Gyakori légúti és szem fertozések
• Fokozott kockázat fej-, nyaki tumorok, leukaemia
  keletkezésére

45
Rubinstein- Taybi syndroma

• Két forma
• 1./ AD, gén 16p13.3, CREBBP
• CREB- binding protein, transzkripciós coaktivátor
• Esetek 10-a submikrószkópos deletioFISH
• 2./ AD, gén 22q13, EP300
• E1A- binding protein, 300- KD
• Gyakoriság 1 100000- 125000

46
Russell- Silver syndroma
47
Russell- Silver syndroma

• Test aszimmetria
• Nem megfelelo pótló (catch-up) növekedés
• Súlyos táplálási nehézség
• Széles homlok
• Aránytalanul nagyobb a koponya a testhez képest
• Arc és arcközép hypoplasia
• Vékony ajkak
• Lefelé görbülo szájszélek
• Gótikus szájpad
• Kis, rendellenes alakú fogak
• Alacsonyan ülo, nagy fülek

48
Russell- Silver syndroma

• Magas hang
• A 2. és 3.lábujj syndactiliája
• Hypospadiasis
• Cryptorchismus
• Café-au-lait foltok
• Scoliosis
• Rövid alsó végtagok

49
Russell Silver syndroma

• Sporadikus, XR, AD, AR
• Gén 11p15.5, epimutáció, demetiláció, IGF2 down-
  reguláció
• 7p11.2

50
Túlzott növekedéssel járó syndromák

• Beckwith- Wiedemann
• Sotos
• Weaver

51
Beckwith Wiedemann syndroma
52
Beckwith- Wiedemann syndroma

• 11p15.5, AD (exomphalos- macroglossia- gigantism
  sy.)
• Hemihypertrophia
• Nagyobb szív
• Máj, pancreas, vese, nemiszervek nagyobbak
• Újszülöttkori hypoglycaemia
• Wilms tu., hepatoblastoma, mellékvese cc.,
  gonadoblastoma társulás

53
Sotos syndroma
54
Sotos syndroma

• 5q35, NSD1( nuclear receptor-binding Su-var) gén
  mutációi, sporadikus
• Macrocephalus, dolichocephalus
• Frontalis elodomborodás
• Prognathia, pufók arc
• Hallászavar
• Elöl ritka haj
• ASD, VSD
• Mentalis retardatio

55
Weaver syndroma
56
Weaver syndroma

• 5q35, NSD1 mutációk, sporadikus
• Súlyfejlodés nagyobb
• Macrocephalus, lapos occiput
• Retrognathia, hosszú philtrum
• Ferde szemrés
• Behúzódott mamillák
• Herniák
• Mentalis retardatio
• Mély.rekedt hang

57
Az arc,száj fejlodési rendellenességeivel járó
syndromák

• Treacher Collins - Franceschetti
  (mandibulofacialis dysostosis)

58
Treacher Collins syndroma
59
Treacher Collins syndrome
60
Craniosynostosisok

• Apert
• Carpenter
• Crouzon
• Pfeiffer
• Saethre- Chotzen

61
Apert syndroma
62
Apert syndroma
63
Crouzon syndroma
64
Crouzon syndroma
65
Agyi malformatiós, mentalis retardatióval járó
syndromák

• Adrenoleukodystrophia
• Angelman
• Bardet- Biedl
• Lesch- Nyhan
• Lowe
• Miller- Dieker
• Prader- Willi
• Sclerosis tuberosa

66
Adrenoleukodystrophia
67
Adrenoleukodystrophia
68
Adrenoleukodystrophia
69
Lesch-Nyhan syndroma
70
Lesch- Nyhan syndroma
71
Lesch-Nyhan syndroma
72
Sclerosis tuberosa

• Angiofibroma

73
Sclerosis tuberosa
74
Sclerosis tuberosa
75
Sclerosis tuberosa
76
Sclerosis tuberosa

• Koris levél-szeru folt (ash leafe spot),
  hypopigmentatio

77
Fokozott daganatképzodési kockázattal járó
syndromák

• Aniridia- mentalis retardatio- urogenitalis
  rendell.- Wilms tu. (WAGR)
• Ataxia teleangiectasia (Louis- Barr)
• Down (21-es chromosoma trisomia)
• Li-Fraumeni
• Neurofibromatosis

78
Li- Fraumeni syndroma
79
(No Transcript)
80
(No Transcript)
81
(No Transcript)