leucemia mieloide cronica - PowerPoint PPT Presentation

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leucemia mieloide cronica

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Title: leucemia mieloide cronica


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leucemia mieloide cronica
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC) PATOGENESI
  • Nel 90 dei casi presente traslocazione
    cromosomica t (922) cromosoma Filadelfia
    (Ph1), con scambio tra i geni BCR e ABL.
  • Sul cromosoma 22 formazione di gene ibrido
    BCR/ABL, che codifica per proteina di fusione
    BCR/ABL con spiccata attività tirosino-chinasica.

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA PATOGENESI
  • In 5 dei casi fusione genica BCR/ABL senza
    riscontro citogenetico del cromosoma Ph1 (casi
    Ph1- ma BCR/ABL) stessa malattia, prognosi e
    risposta terapeutica.
  • Solo 5 dei casi è BCR/ABL negativo LMC
    atipiche, molto rare e a prognosi peggiore.

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA PATOGENESI
  • La tirosino-chinasi BCR/ABL fosforila diversi
    substrati, riproducendo gli effetti di una
    stimolazione continua con fattori di crescita

    .
  • vantaggio proliferativo della cellula staminale
    mutata e della sua progenie e instabilità
    genetica che predispone a ulteriori mutazioni.
  • L acquisizione di ulteriori mutazioni porta all
    evoluzione a leucemia acuta.

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PATOGENESI LMC
9 q
22 q
bcr
abl
22 q
9 q
bcr/abl
abl/bcr
ininfluente\
Tirosino-chinasi
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(No Transcript)
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The abl-gene
  • homologous to v-abl
  • IN G1 it is bound by Rb1
  • Knock-out mice are leukopenic
  • when overexpressed --gt cell cycle arrest

ABL protein
ATP bind
NLS
ACTIN BINDING
SH1
SH2
SH3
DNA BINDING
NH2
COOH
Protein interaction
NLS Nuclear Localisation Signal
Tyr Kinase
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The BCR-gene
  • Ubiquitous expression
  • cytoplasmic, but pericromosomic during mitosis
  • Knock-out have nearly normal hematopoiesis

BCR protein
PH
Ser/Trh kinase
DD
DBL/GAP
COOH
NH2
177Y
Sh2 binding
Dimerization domain
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PATOGENESI LMC
Chinasi BCR/ABL
fosforilazione
Attivazione ras stimolo proliferativo
Effetto anti- apoptotico
Ridotta adesività a stroma
Instabilità genetica
Perdita sensibilità a inibitori proliferazione
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Apoptosis inhibition
Proliferative stimulus
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CP-CML CELLS
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CP-CML CELLS
  • REQUIRE LESS SURVIVAL/PROLFERATIVE SIGNALS BY
    STROMAL CELLS
  • DO NOT REQUIRE ADHESIVE MOLECULES
  • IMPAIR DIFFERENTIATION AND SURVIVAL OF THEIR
    NORMAL COUNTERPARTS
  • LESS SENSITIVE TO INHIBITORY/APOPTOTIC STIMULI

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Characteristics of bcr-abl
  • Only cytoplasmic
  • permanently activated
  • several targets
  • it mimics some TK receptors, inducing
    constitutive activation of several pathways
  • bypass of regulatory mechanisms

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Malattie mieloproliferative croniche
Alterazione genetica
Cellule staminali
espansione
Emopoiesi monoclonale, espansione dei
progenitori, iperproduzione cellule mature,
instabilità genetica
Ulteriore alterazione genetica
Leucemia acuta mieloide
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A TRIPHASIC DISEASE
ACCELERATED PHASE
BLASTIC PHASE
CHRONIC PHASE
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA STORIA NATURALE
  • Fase cronica 4 anni (1 - gt10).
  • -Leucocitosi 20 - 100.000 / ?l nei casi a
    diagnosi occasionale, 100 - gt 400.000 nei casi
    sintomatici, con neutrofilia
  • -frequente basofilia e costante presenza di
    precursori granulocitari (promielociti
    metamielociti, blasti 1 5 nei casi con
    iperleucocitosi).
  • Frequente piastrinosi moderata (400.000
    1.000.000/ ?l), raramente iperpiastrinosi (gt
    1.000.000/ ?l) e leucocitosi minima.

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA STORIA NATURALE
  • Fase cronica
  • - Eritrociti nella norma o lieve anemia.
  • Splenomegalia frequente, che correla con l
    entità della leucocitosi.
  • Midollo osseo ipercellulare, con spiccata
    iperplasia granulocitopoietica, normale
    maturazione (blasti lt 5), aumento dei
    megacariociti fibrosi assente o scarsa.
  • - Sintomi assenti o aspecifici astenia,
    dimagrimento, sudorazioni, tensione o dolori
    addominali da splenomegalia, nei casi con
    iperleucocitosi.

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA STORIA NATURALE
  • Fase accelerata
  • Durata 6 12 mesi può anche mancare nei casi a
    trasformazione acuta.
  • Possibile comparsa di ulteriori alterazioni del
    cariotipo.
  • Iniziali segni di alterata maturazione
    emopoietica aumento cellule immature nel sangue
    e nel midollo, spesso anemia, piastrinopenia o
    piastrinosi, incremento della basofilia.
  • Frequente incremento della splenomegalia,
    indipendente dalla leucocitosi.
  • -Frequente accentuazioni di sintomi infiammatori
    astenia, sudorazioni, febbre, dolori ossei.

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA STORIA NATURALE
  • Fase blastica
  • -Sopravvivenza di pochi mesi.
  • -Frequenti anomalie aggiuntive del cariotipo (due
    cromosomi Ph1, 8, inversione del 17).
  • -Quadro ematologico di leucemia acuta (mieloide
    nel 70, linfoide nel 30 dei casi) leucocitosi
    con blasti midollari o periferici gt 20, anemia,
    piastrinopenia, granulocitopenia. Frequente
    epato-splenomegalia, a volte adenopatie.
  • - Frequenti sintomi di anemia, dolori addominali
    per splenomegalia, febbre, dimagrimento,
    infezioni e diatesi emorragica. Morte di solito
    per infezioni o emorragia.

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA DIAGNOSI
  • Sospettata per leucocitosi con neutrofilia
    (soprattutto se GB gt 20.000 / ?l) e presenza di
    cellule immature circolanti ? piastrinosi.
  • Conferma mediante esame citogenetico su sangue
    midollare e/o ricerca dell RNA del gene ibrido
    BCR/ABL su cellule midollari o sangue periferico.
  • Se la citogenetica non evidenzia il cromosoma
    Ph1 ma il quadro ematologico è sospetto per LMC,
    eseguire ricerca BCR/ABL.

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA PROGNOSI
  • Con chemioterapia tradizionale la sopravvivenza
    mediana ERA DI 4 anni con ampie variazioni
    individuali (lt 2 - gt 10), secondo fattori
    prognostici. La valutazione più usata (score di
    Sokal) considera fattori negativi
  • splenomegalia, piastrinosi, di blasti
    circolanti, età.
  • 3 gruppi basso rischio (50, sopravviv. mediana
    5 6 anni), rischio intermedio (25-30,
    sopravviv. mediana 3 4 anni), alto rischio (20
    25, sopravviv. mediana 2 anni).
  • Basso rischio ha anche più probabilità di
    risposta citogenetica alle moderne terapie.

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CML IN BLASTIC PHASE
PROLIFERATION (loss of physiological control)
APOPTOSIS
DIFFERENTIATION
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA TERAPIA
  • Chemioterapia tradizionale
  • (idrossiurea, busulfano)
  • - effetto solo palliativo, può normalizzare i
    valori di GB e piastrine, ma non induce
    regressione del clone neoplastico sopravvivenza
    mediana circa 4 anni
  • Indicazioni attuali
  • trattamento iniziale per rapida riduzione
    leucocitosi
  • terapia per pazienti molto anziani
  • palliativo per pazienti non responsivi ad altre
    terapie.

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA TERAPIA
  • Interferone ? ? citosina arabinoside
  • - Risposte citogenetiche maggiori 20 50 ,
    risposte complete 10 30
  • risposte complete durature solo nei casi a basso
    rischio. Possibili guarigioni ?
  • Non tollerato dal 20 dei pazienti, soprattutto
    dagli anziani astenia, mialgie, depressione,
    febbre, complicanze autoimmuni.
  • Inefficace in fase accelerata o blastica.

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA TERAPIA
  • Trapianto di midollo allogenico
  • - Può guarire circa il 60 dei pazienti in fase
    cronica (scomparsa permanente del cromosoma Ph1 e
    dell RNA di BCR/ABL) se lt 45 anni e con donatore
    famigliare HLA compatibile.
  • - Mortalità da trapianto circa 20.
  • - Recidive circa 20 (in parte recuperabili con
    infusione di linfociti del donatore).

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA TERAPIA
  • Trapianto di midollo allogenico
  • Aumento mortalità se età gt 45 anni o donatore
    non famigliare o malattia in fase accelerata o
    cronica da più di 1-2 anni.
  • Mortalità lt 10 se età lt 30 anni, donatore
    consanguineo HLA identico e durata malattia lt 1
    anno.
  • Guarigioni più rare (30) in fase accelerata
    quasi sempre inefficace in fase blastica.

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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA TERAPIA
  • LA TERAPIA ATTUALE SI BASA SUGLI INIBITORI DELLE
    TIROSINKINASI DI PRIMA (IMATINIB) E SECONDA
    GENERAZIONE (NILOTINIB E DASATINIB) CHE
    GARANTISCONO IN UNA ELEVATA PERCENTUALE DEI CASI
    RISPOSTA CITOGENETICA COMPLETA (SCOMPARSA DEL
    CROMOSOMA PHILADELPHIA) RISPOSTA MOLECOLARE
    PROFONDA (DIMINUZIONE DI 2, 3, 4 LOGARITMI DELLA
    QUANTITA DI BCR/ABL O SCOMPARS DELLO STESSO
    (POSSIBILE IPOTESI DI GUARIGIONE)
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