Complications graves des traitements anti-r

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Complications graves des traitements
anti-rétroviraux

• Hélène Labussière
• DESC Réanimation médicale
• Nice 07/06/07

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Plan

• Contexte
• Les antirétroviraux
• Acidose lactique
• Hépatotoxicité
• Pancréatite
• Complications métaboliques et cardiovasculaires
• Hypersensibilité
• Syndrome de reconstitution immune
• Conclusion

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Plan

• Contexte
• Les antirétroviraux
• Acidose lactique
• Hépatotoxicité
• Pancréatite
• Complications métaboliques et cardiovasculaires
• Hypersensibilité
• Syndrome de reconstitution immune
• Conclusion

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Contexte amélioration du pronostic des patients
HIV admis en réanimation depuis l ère des
polythérapies antirétrovirales combinées

• Diminution de la morbidité et de la mortalité de
  la population HIV Pallela FJ,N Engl J Med 1998
  338 853-860
• De 45000 à 18000 décès par an aux USA HIV/AIDS
  Surveillance Report, 2003

• En réanimation
• Avant 1996
• Mortalité hospitalière atteignant 70 et survie
  médiane de 7 mois après hospitalisation, Watcher
  RM, Am Rev Respir Dis 1986 134 891-896
• Diminution des admissions en réanimation compte
  tenu du mauvais pronostic à court terme
• Après 1996
• Augmentation du taux d admissions dans la
  plupart des études
• 5.9 Vs 4.4 des patients HIV hospitalisés,
  Vincent B, Intensive Care Med 2004 30
  859-866
• Diminution du taux de mortalité hospitalière
  mais surtout impact sur la survie à long terme (3
  mois)
• Casalino E, AIDS 2004 30 859-866

• Les facteurs prédictifs de mortalité restent les
  mêmes
• Pneumocystose, surtout si pneumothorax
• Recours à la ventilation mécanique
• Hypoalbuminémie (lt2.6g/L soit 37.7mmol/L)
• APACHE II gt13
• Taux de CD4 controversé
• 
  Morris A, Am J Respir Crit Care Med 2002 166
  262_

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Contexte évolution des motifs de prise en charge
en réanimation
Table 2. Human immunodeficiency virus
infection Chest radiographic patterns and
common pathogeneses Focal infiltrates Bacteria Myc
obacterium tuberculosis Pneumocystis jiroveci
(uncommon) Diffuse opacities P. jiroveci M.
tuberculosis Kaposis sarcoma Bacteria Disseminate
d fungal infection Cytomegalovirus Diffuse
nodules Kaposis sarcoma (large nodules) M.
tuberculosis (miliary nodules) P. jiroveci Fungi
(small nodules) Pneumothorax P.
jiroveci Mediastinal lymphadenopathy M.
tuberculosis Nontuberculous mycobacteria Kaposis
sarcoma Lymphoma Fungi Pleural effusion Bacterial
(parapneumonic or empyema) M. tuberculosis Kaposi
s sarcoma Lymphoma Fungi Cardiomyopathy Hypoprotei
nemia Cavitation M. tuberculosis (high
CD4) Pneumocystis carinii (low CD4) Pseudomonas
aeruginosa (low CD4) Rhodococcus equi Fungi

• Avant 1996
• Insuffisance respiratoire aigüe
• Pneumocystose

• Depuis 1996
• Insuffisance respiratoire aigüe
• Reste la première cause mais diminue De 47 à 41
  des motifs d admission en ICU à S Francisco
  (dont 11 de PCP), de 54 à 22 à New York (dont
  3 de PCP) Narasimhan M, Chest 2004 125
  1800-1804
• Causes non liées au VIH
• Incidence plus fréquente que dans la population
  générale pour sepsis bactériens sévères,
  troubles neurologiques et dysfonction hépatique
• Complications des antirétroviraux Casalino E,
  AIDS2004 18 1429-1433

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Contexte
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Plan

• Contexte
• Les antirétroviraux
• Acidose lactique
• Hépatotoxicité
• Pancréatite
• Complications métaboliques et cardiovasculaires
• Hypersensibilité
• Syndrome de reconstitution immune
• Conclusion

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Les antirétroviraux Rappels
NRTI
NNRTI
IP
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Les antirétroviraux Modes d action

• Les inhibiteurs nucléosidiques de la reverse
  transcriptase (NRTI)
• Analogues de nucléosides
• Inhibition compétitive
• Terminateurs de chaîne

• Zidovudine AZT, Rétrovir Abacavir abc, Ziagen
• Stavudine D4T, Zerit Zalcitabine ddC,
  Hivid
• Didanosine ddi, Videx 3TCAZT Combivir
• Lamivudine 3TC, Epivir 3TCAZTabc
  Trizivir

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Les antirétroviraux Modes d action

• Les inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse
  transcriptase (NNRTI)
• Modifient la structure de l enzyme par fixation
  directe
• Inhibiteurs non compétitifs

• Nevirapine, Viramune
• Efavirenz, Sustiva
• Delavirdine, Rescriptor

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Les antirétroviraux Modes d action

• Les inhibiteurs de protéase (IP)
• Analogues structuraux des précurseurs
• protéiques (gag, pol) du virus dont ils
  empêchent la maturation

Saquinavir, Invirase Ritonavir, Norvir
Nelfinavir, Viramune Amprenavir, Agenerase
Indinavir, Crixivan Lopinavir, Kaletra
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Les antirétroviraux Polythérapies combinées

• Recommandations actuelles Hammer SM, JAMA, 2006
  296 827-843
• Initiation du traitement
• Patient symptomatique
• Patient asymptomatique si CD4lt200/µL ou lt350/µL
  si CV gt100000 copies/mL
• En première intention
• 2 NRTI(1 NNRTI OU 1 IP boostée par ritonavir à
  faible dose)
• Objectif thérapeutique
• Charge virale lt50 copies/mL

• HAART
• Diminution morbidité et mortalité
• Amélioration qualité de vie
• Pallela FJ, N Engl J Med 1998 338 853-860

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• Hépatotoxicité
• Pancréatite
• Complications métaboliques et cardiovasculaires
• Hypersensibilité
• Syndrome de reconstitution immune
• Conclusion

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Acidose lactiquetoxicité mitochondriale
Augmentation de la glycolyse
Foie dysfonction
Dysfonction DNA polymérase ? mitochondriale
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Acidose lactique physiopathologie
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Acidose lactique biologie et classification

• Hyperlactatémies
• élévation des lactates entre 2 et 5 mmol/L
• Réserve alcaline et pH normaux

• Acidose lactique de type II
• Lactates gt 5 mmol/L
• RA lt 20mmol/L
• pH lt 7.35

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Acidose lactique épidémiologie

• Incidence
• Hyperlactatémies 15 à 35
• Hyperlactatémies symptomatiques jusqu à 8
• Acidose lactique 1 à 25 cas pour 1000 patients
  années
• Facteurs de risque
• Liés au terrain
• Sexe féminin et surcharge pondérale
• Hépatopathie VHC, VHB, éthylisme
• Cl créat lt70 mL/min
• CD4lt250/µL Bonnet, Clin Infect Dis 2003
• Liés au traitement

• Moyle GJ, AIDS 2002, 16 1341-1349

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Acidose lactique reflet d une atteinte diffuse

• Pathologies associées à un dysfonctionnement
  mitochondrial au cours de linfection par le VIH
• Métaboliques acidoses lactiques (d4T, ddI,
  ddC),
  hyperlactatémies
• Mais aussi
• musculaires myopathies (ZDV), cardiomyopathie
• neurologiques polyneuropathie (d4T, ddI, ddC)
• hépatiques stéatose (ZDV, ddI, d4T)
• pancréatiques pancréatite (d4T, ddI)
• lipodystrophies, atteintes néonatales (ZDV, 3TC)
• toxicité médullaire (ZDV, ddC, ddI, d4T),
  néphropathies (adefovir)

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Acidose lactique clinique et biologie
Aucun signe spécifique Y PENSER !!! surtout si
signes anormaux malgré un traitement ARV
efficace

• Claessens YE, Critical Care 2003, 7 226-232

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Acidose lactique pronostic

• Décès
• 30 jusqu à 77 ,
• délai médian de 8 jours après le diagnostic
• Collapsus réfractaire, défaillance hépatique
• Taux de lactates initial gt 9 mmol/L ( VPP 82
  VPN 94.5 ), Claessens, Critical Care 2003

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Acidose lactique traitement

• 1. TTT étiologique ARRET des NRTI
• 2. Réanimer lutte contre l acidose, le choc et
  les défaillances, éviter les apports glucidiques

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Acidose lactique traitement
Rationnel biochimique Carnitine diminuée chez
les patients VIH Cofacteur mitochondrial
Régulation négative sur l apoptose Les études
cliniques Claessens, 2003 étude prospective,
6 patients (APACHE II 81, pH entre 6.7 et 7.3,
lactates entre 13 et 20 mmol/L), mortalité
hospitalière prédite 90, 3 survivants

• 3.TTTs de support en cours d évaluation
  cofacteurs vitaminiques mitochondriaux et
  antioxydants
• L-carnitine
• Coenzyme Q
• Vitamines B1, B2, B6, C, E, et PP

• Claessens, Critical Care 2003

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• Acidose lactique
• Hépatotoxicité
• Pancréatite
• Complications métaboliques et cardiovasculaires
• Hypersensibilité
• Syndrome de reconstitution immune
• Conclusion

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Hépatotoxicité

• Place croissante
• Concerne 6 à 30 des patients dans les motifs de
  prise en charge en réanimation Casalino E, AIDS
  2004
• et dans les causes de décès 2.6 pour 1000 par
  année de suivi ( 12 de risque de décès par
  année d exposition aux ARV), Cohorte EuroSIDA,
  Mocroft A, AIDS 2005 18 2117-22-125
• Classification
• Grade de 1 à 4 en fonction de l élévation des
  transaminases (Gr3 3.6 à 5 N, Gr 4 gt5N)

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Hépatotoxicité

• Différents mécanismes souvent associés
• NRTI toxicité mitochondriale et stéatose
• NNRTI hypersensibilité
• névirapine plus toxique qu efavirenz (4à18 d
  élévation des enzymes versus 1 à 8)
  Rivero A, J Antimicrob Chemotherap
  2007 3 342-346
• IP 9 à 17 de toxicité grade 3-4
  Sulkowski MS, AIDS 2004 18
  2277-2284

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Hépatotoxicité

• Facteurs de risque
• Coinfection VHB ou VHC,
• surtout en cas de fibrose sévère
• Majoration par les antiviraux Ddi et ribavirine
  pour VHC, et tenofovir pour VHB Perrone C, J
  Hepatol 2006 44 S119-125
• Ethylisme

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Plan

• Contexte
• Les antirétroviraux
• Acidose lactique
• Hépatotoxicité
• Pancréatite
• Complications métaboliques et cardiovasculaires
• Hypersensibilité
• Syndrome de reconstitution immune
• Conclusion

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Pancréatite

• Facteurs favorisants les ARV sont la cause n1
• NRTI(D4T, DDI) par toxicité mitochondriale
• Hypertriglycéridémie induite par les IP
• Etude rétrospective de cohorte Guo JJ,
  Pharmacotherapy 2005 25 1044-1054
• 4972 patients entre 1997 et 2002
• 159 (3.2 ) cas de pancréatite aigüe, soit 1
  risque de 1.95/100 personnes année
• Surrisque pour les non caucasiens (40), âge
  avancé, pathologie hépatique ou cardiovasculaire,
  infection HIV symptomatique
• Pas de différence entre les différents schémas
  thérapeutiques

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Plan

• Contexte
• Les antirétroviraux
• Acidose lactique
• Hépatotoxicité
• Pancréatite
• Complications métaboliques et cardiovasculaires
• Hypersensibilité
• Syndrome de reconstitution immune
• Conclusion

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Complications métaboliques et cardiovasculaires

• Anomalies métaboliques (NNRTI, IP)
• Hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie,
  hypoHDL
• Résistance à l insuline, intolérance au glucose,
  diabète
• Lipodystrophies lipoatrophie SC et accumulation
  centrale des graisses
• Altération de la fonction endothéliale
• IP diminution de la réponse contractile,
  apoptose, oxydants intracellulaires Baliga RS,
  Cardiovasc Toxicol 2004 2 199-206
• Rôle du virus apoptose des cardiomyocytes et
  des cellules endothéliales (gp 120) Fiala M,
  Cardiovasc Toxicol 2004. 4/ 327-337
• Les conséquences
• Athérosclérose prématurée
• IDM RR de 26 par année d exposition Friis
  Moller N, NEJM 2003, 349 1993-2003, 7 des décès
  de la population HIV en 2000, Leclercs P, Rev
  Prat2006 56 987-94

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• Pancréatite
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• Syndrome de reconstitution immune
• Conclusion

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Hypersensibilité

• Abacavir (NRTI)
• Début de 10-14 jours à 6 semaines après l
  initiation du traitement, chez 3 des patients
• Clinique fièvre, rash, nausées vomissements
• Signes de gravité
• Collapsus
• Pneumopathie interstitielle

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Hypersensibilité

• Névirapine
• Hépatite fulminante
• Peau Stevens Johnson
• Facteurs de risque CD4 élevé (gt250/µL), sexe
  féminin

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• Acidose lactique
• Hépatotoxicité
• Pancréatite
• Complications métaboliques et cardiovasculaires
• Hypersensibilité
• Syndrome de reconstitution immune
• Conclusion

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Syndrome de reconstitution immune (IRIS)

• Reconstitution immunaitaire secondaire au ttt
  ARV
• Augmentation des lymphocytes T naïfs et mémoire
• Stimulation par IL 2
• Critères diagnostiques
• Statut HIV positif
• Ttt A RV récemment initié
• Symptômes compatibles avec une réponse
  antiinfectieuse ou antiinflammatoire
• Symptômes non expliqués par une nouvelle
  infection opportuniste ou les effets secondaires
  du ttt

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IRIS

• Agents en cause
• Pneumocystis jiroveci
• BK, Mycobacterium avium complex
• CMV, VZV
• Cryptocoque
• TTT
• Arrêt ARV
• Corticothérapie
• Poursuite du ttt de l infection opportuniste

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Sans oublier les interactions médicamenteuses
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• Acidose lactique
• Hépatotoxicité
• Pancréatite
• Complications métaboliques et cardiovasculaires
• Hypersensibilité
• Syndrome de reconstitution immune
• Conclusion

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Conclusion

• Patients que l on rencontre de plus en plus en
  réanimation
• Evolution très rapide des ttts antirétroviraux
• Toujours avoir l arrière pensée de l acidose
  lactique
• Une complication à ne pas méconnaître le
  syndrome de reconstitution immune
• Attention aux interactions médicamenteuses

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Bibliographie

• Revues
• Current issues in critical care of the human
  immunodeficiency virus-infected patient Crit
  Care Med 2006 34 42-49
• Critical care of immunocompromised patients
  Human immunodeficiency virus Crit Care Med
  2006 34Suppl. S245-S250
• Merci pour votre attention