LES M

1
LES MÉDICAMENTS DU DIABÈTE

• A côté du traitement non pharmacologique
• Régime alimentaire
• Activité physique
• Contrôle des autres facteurs de risque
  cardiovasculaire
• Avec des cibles
• Glycémies
• Hémoglobine glyquée (HbA1c)
• Ajout dinsuline exogène (diabète
  insulino-dependant, insulino-requérant)
• Antidiabétiques (diabète non insulino-dépendant
  type 2)
• Sensibilisation à laction de linsuline
  (biguanides)
• Stimulation de la sécrétion dinsuline endogène
  (sulfamides hypoglycémiants, glinides, agents
  ayant un effet incrétine
• Diminution de labsorption des glucides
  (inhibiteurs des ?-glucosidases)

2
UKPDS Améliorer lHbA1c diminue les
complications du Diabète
Risque Relatif
N3642
Incidence des Complications
Chaque ? dHbA1c de 1
REDUCED RISK
N4,585
Mortalité due au diabète
Incidence ajustée pour 1,000 personne-année ()
1
Infarctus du Myocarde
Complications Microvasculaires
Maladie Vasculaire Périphérique
HbAIc moyenne ()
Etude observationelle des participants à létude
UKPDS dans le groupe contrôle intensif de la
glycémie après diagnostic dun diabète de type 2.
plt0.0001. Stratton IM et al. BMJ 2000 321
405412.
3
LES MÉDICAMENTS DU DIABÈTE

• LINSULINOTHÉRAPIE
• Dans le diabète insulinodépendant
• Dans le diabète insulinorequérant
• Administration sc avec une grande variabilité de
  moyens sc habituelle avec seringues, stylos
  injecteurs, pompe à insuline (importance de
  léducation du diabétique)
• Diversité des insulines
• Durée daction qui peut être prolongée (ex NPH)
• Origine extractive, la plus ancienne,
  recombinante humaine, analogues

4
Un peu dHistoire

• 1869 Paul Langerhans ? 2 types de cellules
  pancréatiques
• 1921-1922 ? Toronto
• Frederick Banting Charles Best extraits
  pancréatiques (insulaires)
• Substance active isolée par Collip
• ?  insuline 
• 1er patient Leonard Thompson
• Efficacité
• Prix Nobel 1923

5
Structure
Stockage
Active
Inactives
6
Actions de linsuline
Métabolisme Foie Tissu adipeux Muscle
Glucidique ? Entrée glucose ? Néoglucogenèse ? Glycogénolyse ? Glycolyse?Glycogénogenèse ? Entrée glucose ? Synthèse glycérol ? Entrée glucose ? Glycolyse ? Glycogenogenèse
Lipidique ? Lipolyse ? Lipogenèse ? Lipolyse ? Lipogenèse
Protéique ? Protéolyse ? Entrée AA ? Synthèse protéique
7
Régulation de la sécrétion

• Principal stimulus glucose
• Sécrétion biphasique
• Pic initial rapide (1-2 min) ? Insuline préformée
• Puis déplétion stock ? nadir
• Synthèse ? plateau
• T1/2 6-7 min
• Elimination hépatique et rénale

8
Quelques dates marquantes

• 1923 Insuline bovine à gde échelle (Eli Lilly)
• Fondation de Nordisk (Hans Christian Hagedorn)
• 1936 Hagedorn ? ajout de protamine prolonge
  laction de lInsuline
• 1946 Insuline NPH (Neutral Protamine Hagedorn)
  porcine (Nordisk)
• 1953 Insuline lente (ajout Zn)
• 1982 Insuline humaine recombinante (Genentech)
• 1996 Premier analogue rapide
• 2004 Premier analogue lent

9
Les différents types dinsuline
Cinétique Cinétique Cinétique DCI Spécialités
Début Pic Durée DCI Spécialités
Analogues rapides ( ultrarapides ) 15 min 0,5-2 h 3 -5 h Ins. asparte Ins. glulisine Ins. lispro Novorapid Apidra Humalog
Rapide ( standard ) 30-60 min 1,5-4 h 5-8 h Insuline Actrapid Umuline rapide Insuman rapid
Action intermédiaire 1-4 h 4-12 h 18-24 h Insuline NPH (ou isophane) Insulatard NPH Umuline NPH
Analogues lents 2-4 h NA 24 h Ins. détémir Ins. glargine Levemir Lantus
10
Pharmacocinétique
analogues rapides ? monomères, dimères

• Variabilité inter et intra-individuelle

hexamères ? monomères
analogues lents
11
Insuline NPH

• Insuline protamine
• Cristaux hexamère-protamine
• Dissociation hexamères ralentie
• Suspensions non limpides
• Agiter avant emploi
• pH neutre ? mélange possible avec insuline

12
Indications

• Diabète de type 1
• Destruction cellules ß pancréatiques ? déficit
  insuline
• Base du traitement
• Diabète de type 2
• Insulinorésistance
• Insulinopénie
• Diabète gestationnel
• Traitement des complications (acidocétose),
  équilibre péri-opératoire

13
Effets indésirables - Hypoglycémie

• Le plus fréquent
• Causes
• Décalage injection/repas
• Baisse des entrées (apports non adaptés)
• Augmentation besoins (efforts physiques
  augmentés)
• Symptômes
• 0,6 0,7 g/L sueurs, pâleur, faim,
  paresthésies, tremblements, faiblesse,
  tachycardie
• lt 0,6 g/L (neuroglucopénie) céphalées,
  confusion, somnolence, convulsions, coma

14
Effets indésirables - Hypoglycémie

• Prise en charge
• Stopper toute activité physique
• Resucrage (3 morceaux sucre, boisson sucrée)
• Après 20-30 min ? vérifier glycémie capillaire
• Coma hypoglycémique ? glucagon
• Glucagen, inj SC
• Elève la glycémie en 5-10 min

15
Effets indésirables - Autres

• Allergies
• Forte baisse depuis utilisation I humaine
• Adjuvants
• Réactions cutanées locales (IgE)
• Rarement résistance à linsuline
• Lipodystrophies
• Lipoatrophies (immuno) ? rares
• Lipohypertrophies ? si inj répétées sur même site
• Changer les sites dinjections
• Prise de poids

16
Interactions médicamenteuses

• Médicaments hypo/hyperglycémiants
• Remarque ß-bloquants masquent signes
  dhypoglycémie

Hypoglycémiants (hors antidiabétiques) Hyperglycémiants
ß-bloquants Salicylés Alcool Sulfamides antibactériens ß-mimétiques Corticoïdes Diurétiques Neuroleptiques atypiques Tacrolimus Inhibiteurs protéase VIH
17
Quelles valeurs cibles ?

• Objectifs personnalisés
• Glycémie capillaire
• A jeun  0,8 - 1,4 g/l
• 2 heures après le début dun repas  lt 1,6 g/l
• Avant dîner  0,7 et 1,2 g/l
• HbA1c lt 6,5 - 7

18
LES MÉDICAMENTS DU DIABÈTE

• LES MÉDICAMENTS DE SENSIBILISATION A LACTION DE
  LINSULINE
• biguanides

19
BIGUANIDES (METFORMINE)

• Premier choix thérapeutique après échec mesures
  hygiéno-diététiques en particulier si surcharge
  pondérale (niveau de preuve defficacité
  important seul antidiabétique oral ayant
  démontré une baisse de ma morbi- mortalité CV) A
  CONSERVER ENSUITE A TOUS LES STADES DU TRT
• Effet anti-hyperglycémiant
• Effet dINSULINOSENSIBILISATION
• Retard à labsorption du glucose
• ? production hépatique de glucose (inh de la
  néoglycogénèse et glycogénolyse)
• ? utilisation périphérique (musc) de glucose ( ?
  sensibilité tissulaire à linsuline en fait ?
  insulinorésistance)
• Effet favorable sur le cholesterol total, le
  LDL-c et les TG

20
LA METFORMINE

• Le seul biguanide actuellement disponible
• Substance basique très hydrosoluble administrée
  sous forme de sel
• Chlorhydrate (Glucophage)
• Embonate (Stagid)
• Effet sur HbA1c -1 à 1,5
• Parfois sous forme de combinaisons fixes
• Avec sulfamides hypoglycémiants ex
  glibenclamide Glucovance
• Avec médicaments ayant un effet incrétine

21
PHARMACOCINETIQUE DES BIGUANIDES

• Résorption digestive partielle et progressive
• Pas de fixation protéique significative
• Demi-vie de quelques heures (3-4 si fonction
  rénale normale)
• Éliminée par voie rénale (50-85 en 24h) (FG
  sécrétion tubulaire) sous forme active
• Attention à la FONCTION RÉNALE

22
EFFETS INDÉSIRABLES DE LA METFORMINE

• Intolérance digestive (nausées, diarrhée, goût
  métallique, ballonement,douleurs abdominales)
  notamment en début de traitement.
• Diminution de labsorption de la vitamine B12 et
  dacide folique
• Risque dentraîner ou favoriser une acidose
  lactique, annoncée par des crampes musculaires
  avec troubles digestifs (douleurs abdominales) et
  asthénie. Accident rare mais grave parfois
  dévolution fatale, fréquemment lié à une
  accumulation par surdosage ou insuffisance rénale
  (organique ou fonctionnelle). Risque majoré par
  hypoxie tissulaire (par insuffisance cardiaque,
  respiratoire), intoxication alcoolique aigüe,
  notamment en cas de jeûne, dénutrition ou
  insuffisance hépato-cellulaire (blocage de la
  néoglucogenèse), diurétiques, notamment ceux de
  l'anse et produits de contraste iodés
  (insuffisance rénale fonctionnelle).

23
PRESCRIPTION DE METFORMINE

• Indications
• Diabète de type 2, notamment chez le sujet en
  surpoids, lorsque le régime alimentaire et
  lexercice physique nont pas permis la
  normalisation de la glycémie
• Contre-indications
• Grossesse et allaitement
• Situations augmentant le risque dacidose
  lactique
• Ins rénale (clairance à la créatinine lt 60
  ml/min)
• Situations à risque dentraîner une hypoxie
  tissulaire (insuffisance cardiaque, respiratoire,
  infarctus du myocarde récent) ou dinduire une
  perturbation métabolique avec acidose
  (insuffisance hépatique, intoxication alcoolique)
• Diabète acidocétosique, précoma diabétique
• Arrêt temporaire en cas dinjection iv de produit
  de contraste (risque dIRA) et dans toute
  situation à lorigine de déshydratation,
  réintroduction ensuite après contrôle de la Cl
  créa

24
LES MÉDICAMENTS DU DIABÈTE

• LES MÉDICAMENTS STIMULANT LA LIBÉRATION ENDOGÈNE
  DINSULINE
• - Les sulfamides hypoglycémiants
• - Les  glinides  (à rapprocher)
• - Les agents ayant un effet incrétine

25
SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS
Les 1ers antidiabétiques oraux disponibles en
thérapeutique. Les sulfamides hypoglycémiants,
découverts à partir de l'observation clinique
d'accidents hypoglycémiques chez des patients
traités par sulfamides anti-infectieux, réduisent
la glycémie en stimulant la sécrétion d'insuline
(majoration de la réponse insulinotrope
postprandiale). Ils agissent sur des récepteurs
des cellules ß pancréatiques dont la stimulation
inhibe les canaux potassiques ATP-dépendants de
ces cellules (fermeture des canaux
?dépolarisation ? ouverture de canaux Ca
voltage-dependants ? ? Ca libre intracellulaire
? libération dinsuline.
26
SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS

• Daction assez rapide et puissante (risques
  dhypoglycémie ? nécessitent auto-surveillance
  glycémique)
• Acides faibles appartenant au groupe des
  sulfonylurées, les sulfamides hypoglycémiants
  diffèrent essentiellement par leur puissance et
  leur durée daction (carbutamide, glibenclamide,
  glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide)

27
SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS
DCI Spécialité Prises Demi-vie délimination
Carbutamide GLUCIDORAL 500 mg 1-2 cp/j 45 heures
Glibenclamide DAONIL FAIBLE 1,25 mg DAONIL 5 mg HEMIDAONIL 2,5 mg ½-1 cp/j 4 à 11 heures
Glibornuride GLUTRIL 25 mg 1-3 cp/j 8 heures
Gliclazide DIAMICRON 30 mg 60 mg 1-4 cp/j ½ -3 cp/j 12 à 20 heures
Glimépiride AMAREL 1, 2, 3, 4 mg 1-2 cp/j 5 à 8 heures
Glipizide GLIBINEZE 5 mg MINIDIAB 5 mg OZIDIA 10 mg 1/repas/2f 1/repas 1/j ( LP) 2 à 4 heures
28
PHARMACOCINETIQUE DES SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS

• Résorption digestive rapide et biodisponibilité
  généralement bonne.
• La liaison protéique (albumine plasmatique) est
  importante (90 à 99 ) et potentiellement source
  d'interactions cliniquement significatives compte
  tenu du faible volume de distribution (0,2 L/kg).
  
• De façon générale, l'élimination des sulfamides
  hypoglycémiants se fait par métabolisme
  (métabolites excrétés par voie biliaire et
  urinaire).

29
SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTSEffets indésirables
(I)

• Hypoglycémie, potentiellement dangereuse
  (personne âgée, survenue nocturne)
• Symptômes cliniques traduisent
• d'une part ses conséquences au niveau du SNC
  (troubles visuels, troubles de l'élocution et de
  la coordination motrice, sensations
  vertigineuses, obnubilation),
• d'autre part le réflexe sympathique à visée
  hyperglycémiante (pâleur, sueurs, tremblements,
  palpitations, sensation de faim, anxiété et
  agressivité), valeur d'alarme, pouvant être
  supprimé par les bêta-bloquants (lesquels
  suppriment de plus leffet ß sur la libération
  dinsuline).

30
SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTSEffets indésirables
(suite)

• Hypoglycémie, potentiellement dangereuse
  (personne âgée, survenue nocturne)
• Facteurs favorisants  surdosage, déséquilibre
  alimentaire, insuffisance rénale et/ou hépatique,
  interactions médicamenteuses.
• Prévention adaptation des doses en fonction
  notamment du régime alimentaire, de lexercice
  physique éducation thérapeutique (apprendre à
  reconnaître les signes dhypoglycémie, sauter la
  prise si repas sauté).
• Correction administration de sucre par voie
  orale si possible, sinon injection IV de sérum
  glucosé hypertonique.

31
SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTSEffets indésirables
(2ème suite)

• Hyperinsulinémie et prise de poids (effet
  anabolisant de linsuline).
• Plus rarement, manifestations
• digestives (nausées, diarrhées),
• hépatobiliaires (hépatite),
• immuno-allergiques (réactions cutanéo-muqueuses,
  hématologiques etc.).

32
SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS Interactions
médicamenteuses

• Nombreuses, variées dans leur mécanisme,
  pharmacocinétique ou pharmacodynamique, et
  potentiellement dangereuses par la majoration du
  risque d'hypoglycémie.
• Interactions majorant l'effet hypoglycémiant
• Inhibiteurs enzymatiques, notamment antifongiques
  imidazolés (miconazole assoc.(C-I) autres ass
  déconseillées)
• Bêta-bloquants empêchent le réflexe sympathique
  hyperglycémiant (en bloquant les effets des
  catécholamines sur la gluconéogenèse et la
  glycogénolyse effet ß2 et masquent certains
  signes de l'hypoglycémie risques
  dhyperglycémie par inhib du récepteur ß1 de la
  cellule ß de Langerhans)
• Alcool bloque la néoglucogenèse lors d'une
  intoxication aigüe

33
SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTSPrescription

• Domaines dutilisation
• Diabète de type 2 (non insulinodépendant),
  lorsque les règles hygiéno-diététiques (régime
  alimentaire, exercice physique) ne sont pas
  suffisantes pour rétablir léquilibre glycémique
• Principales contre-indications
• Diabète de type 1 (insulinodépendant), en
  particulier juvénile, acidocétosique, précoma
  diabétique
• Insuffisance rénale ou hépatique sévère
• Hypersensibilité, notamment sulfonylurées et
  sulfonamides
• Grossesse, allaitement
• Certaines associations médicamenteuses
  (miconazole)
• Porphyries

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A RAPPROCHER DES SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS, LES
GLINIDES

• Aussi appelées métaglinides
• Un seul principe actif disponible répaglinide
  (Novonorm)
• Agissent sur un récepteur de la cellule ß de
  Langerhans ? fermeture des canaux potassiques ATP
  sensibles comme les S. Hypoglycémiants
• Se distinguent par un effet plus rapide et bref
  (prise 15 à 30 min avant les principaux repas)
• Risque plus faible dhypoglycémie sévère
• Même efficacité sur HbA1c (en général)
• Risque dhypoglycémie majorée en cas
  dassociation au gemfibrozil (Lipur)

35
LES MÉDICAMENTS A EFFET INCRÉTINE

• Les incrétines sont des hormones peptidiques
  sécrétées par des cellules du tube digestif en
  réponse à la prise de nourriture et qui
  potentialisent la sécrétion dinsuline en réponse
  à une hyperglycémie
• GLP1 glucagon like peptide 1
• GIP glucose dependant insulinotrope polypeptide
• Hormones daction brève lt 1,5 min car dégradées
  par DPP-4 (dipeptidyl-peptidase 4)
• Faible risque dhypoglycémie

36
(No Transcript)
37
(No Transcript)
38
(No Transcript)
39
Concentrations postprandiales de GLP-1 abaissées
au cours du DT2
40
MÉDICAMENTS A EFFET INCRÉTINE

• Analogues du GLP-1 résistants à DPP4
• Intérêt peu de risque dhypoglycémie, faible
  prise de poids (ou plutôt perte liée à une
  satiété plus rapidement atteinte)
• Inconvénients faible recul dutilisation,
  risque (encore à évaluer) de pancréatitesou de
  cancers du pancréas et de thyroïditesou de
  cancers de thyroïde
• Éxénatide (Byetta) stylo injecteur sc 2 fois/j
• Liraglutide (Victoza) stylo injecteur sc 1
  fois/j

41
Analogues du GLP-1
The Lancet, Volume 368, Issue 9548, 11-17
November 2006, Pages 1696-1705
42
Médicaments disponibles
Exenatide Liraglutide
Spécialités Byetta Victoza
Posologie 5 ou 10 µg /dose 2/jour Pas dadaptation sur GC 6 mg/mL 1/j Pas dadaptation sur GC
Indication DT 2, en association DT 2, en association
Pharmacocinétique Tmax 2h Tmax 8-12h
Effets indésirables Nausées, vomissements, diarrhées, (pancréatites) Hypoglycémies perte de poids Immunogénicité Ac anti-exenatide (gt30) et anti-liraglutide (8) Nausées, vomissements, diarrhées, (pancréatites) Hypoglycémies perte de poids Immunogénicité Ac anti-exenatide (gt30) et anti-liraglutide (8)
Interactions Ralentissement vidange gastrique ? ? absorption décaler les prises (gt1h avant ou gt4h après) Peu dinteractions significatives décrites
Monstre de Gila  (Heloderma suspectum)
43
MÉDICAMENTS A EFFET INCRÉTINE

• Inhibiteurs DPP4 (gliptines)
• Sitagliptine (Januvia, Xeledia ,
  metformine Janumet, Velmetia)
• Vildagliptine (Galvus, metformine Eucréas)
• Saxagliptine (Onglyza)
• Voie orale
• 2 prises/j
• En bithérapie avec metformine si metformine
  isuffisante seule

44
LES MÉDICAMENTS DU DIABÈTE

• LES MÉDICAMENTS QUI DIMINUENT LABSORPTION DES
  GLUCIDES
• inhibiteurs compétitifs et réversibles des
  ?-glucosidases

45
INHIBITEURS COMPÉTITIFS ET RÉVERSIBLES DES ?
GLUCOSIDASES INTESTINALES

• ?-glucosidases ( enzymes présents au niveau de
  la bordure en brosse des entérocytes
• diminution de la dégradation des sucres complexes
  en monosaccharides résorbables (glucose,
  fructose) par la muqueuse intestinale
• diminution de lhyperglycémie postprandiale (sans
  entraîner dhyperinsulinémie ni de modification
  de poids)
• Efficacité sur la réduction du taux dHbA1c
  autour de 0,5-0,8

46
LES DIFFÉRENTS INHIBITEURS DES ? GLUCOSIDASES

• Principes actifs disponibles en thérapie
• Acarbose (Glucor)
• Miglitol (Diastabol)
• Pour lacarbose biodisponibilité de 1 mais
  40-60 pour le miglitol.

47
INHIBITEURS DES ?-GLUCOSIDASESEffets
indésirables

• Pas de risque dhypoglycémie mais ? de leffet
  des autres antidiabétiques oraux
• Linhibition excessive empêche la digestion des
  sucres dans le grêle  ces composés fermentent
  dans le colon, ce qui provoque des effets
  secondaires digestifs (flatulences, météorisme,
  inconfort intestinal, diarrhées, nausées,
  douleurs abdominales). Très rares cas de syndrome
  occlusif. Possibilité d? asymptomatique des
  transaminases.
• Ne pas associer à des absorbants intestinaux (en
  particulier charbon)

48
Thiazolidinediones
Pioglitazone (Actos) retiré du marché français
après rosiglitazone AMM européenne toujours
effective

• Mécanisme daction
• agonistes des PPAR ? (Peroxysomes Proliferator
  Activating Factors) récepteurs nucléaires gt
  régulation métabolisme glucidique et lipidique gt
  délai 8 à 12 semaines
• ? la sensibilité à linsuline, augmentent
  captation glucose
• ? ? hyperglycémie (effet anti-hyperglycémique,
  pas dhypoglycémie), ? Acides gras libres
  plasmatiques
• Pharmacocinétique
• métabolisme hépatique
• Effets indésirables
• Hépatite
• troubles oculaires (oedèmes maculaires)
• Insuffisance cardiaque effets cardiaques
  ischémiques ?
• Majoration du risque de cancer de vessie
• Contre-indications
• Insuffisance cardiaque (ou antécédent)
• Insuffisance hépatique

48