BIOCHIMIE DES AMINOACIDOPATHIES

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BIOCHIMIE DES AMINOACIDOPATHIES
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• Les maladies héréditaires du métabolisme des
  acides aminés
• peuvent être classées en deux catégories
• des anomalies de transport membranaire (membrane
  
• plasmique, membranes intracellulaires
  mitochondriales ou
• lysosomiales)
• des enzymopathies touchant le catabolisme de
  lazote
• aminé ou une étape du catabolisme de la
  fraction carbonée
• des aminoacides

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LES ENZYMOPATHIES
E1 E2
E3 En
AA1 P1 S2 P2 S3 P3
S4 P(n 1) Pn
? Si le bloc enzymatique se situe au début de la
voie métabolique
AA1 augmente énormément
? Si le bloc enzymatique se situe plus loin de
lacide aminé
AA1 augmente de façon plus discrète
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LA CYSTINURIE
La cystinurie est une anomalie héréditaire du
transport rénal et intestinal de la cystine et
des acides aminés dibasiques ornithine,
arginine, lysine.
Excrétion urinaire anormalement élevée
Formation de calculs de cystine
Défaut de la réabsorption tubulaire proximale de
la cystine

• La cystinurie est transmise sur un mode
  autosomique
• récessif
• Incidence des homozygotes en France 1/20000
  naissances

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• Il existe trois types de cystinuries
• Type I le gène déterminant le type I est
  SLC3A1, localisé en
• 2p16.3 le mode de transmission est
  complètement récessif,
• la cystine et les acides aminés dibasiques ne
  sont pas
• absorbés au niveau intestinal
• Types II et III le gène déterminant les types
  II et III est
• SLC7A9, localisé sur le chromosome 19,
  19q31.1
• le transport intestinal est moins altéré que
  dans le type I

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Schéma représentant le transporteur de la
cystine des cellules tubulaires rénales
proximales
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Aspects cliniques et biologiques
Les valeurs normales de la cystinurie sont
inférieures à 200 µmoles / jours (10 à 100
µmoles/l).
La limite de solubilité de la cystine dans les
urines correspond a une élimination comprise
entre 1000 µmoles / j à pH 7 et 2000 µmoles / j à
pH 7,5.
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• dans les trois types, les homozygotes ont une
  excrétion
• de cystine comprise entre 2500 et 5000 µmoles
  / jour et
• sont atteints de lithiases

• dans le type I hétérozygote, laminoacidurie est
  normale,
• ils ne sont jamais lithiasiques

• dans le type III, les hétérozygotes ont une
  excrétion de
• cystine modérément élevée et sont indemnes de
  lithiase

• dans le type II, les hétérozygotes ont une
  excrétion de
• cystine pouvant atteindre 2500 µmoles / jour
  et peuvent
• développer une lithiase.

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Les manifestations cliniques sont celles dune
lithiase

• dysurie

• hématurie

• rétention aiguë durines, infections urinaires

• coliques néphrétiques

Les examens biologiques

• la présence dans les urines de cristaux
  hexagonaux de
• cystine est pathognomonique

• la réaction de BRAND au nitroprussiate de sodium
  sur des
• urines fraîches du matin, donne une coloration
  rouge,
• lorsque la cystinurie dépasse 300 µmoles/l

• chromatographie des acides aminés dans les urines

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Cristal de cystine dans les urines
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Lâge au diagnostic est variable dès les
premières années de la vie ou plus souvent au
cours de la deuxième ou de la troisième décennie.
Les calculs sont souvent volumineux, multiples,
bilatéraux et faiblement radio-opaques.
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Calcul de cystine
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Traitement

• régime restrictif en protéines animales riches
  en méthionine

• diurèse abondante, au moins 3 litres et prise
  dalcalins
• pour amener le pH urinaire au voisinage de 7,5
  
• (eau de VICHY)

• prise de médicaments sulfydrylés
  D-pénicillamine
• (TROVOLOL), ces médicaments sassocient à la
  cystéine
• pour donner des disulfures mixtes 50 fois plus
  solubles.
• Ils sont cependant riches en effets secondaires

• Les calculs de cystine sont mous et donc peu
  sensibles à la
•  lithotripsie  ? recours à la chirurgie

• En cas de transplantation rénale, aucune
  récidive nest à
• craindre sur le greffon

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LES ENZYMOPATHIES
Les enzymopathies touchant le catabolisme des
acides aminés constituent une famille de maladies
homogène dans sa définition, mais dont
lexpression clinique est très différente en
fonction de lenzyme concernée, et cela au sein
dune même voie métabolique.
La majorité de ces affections est transmise sur
un mode autosomique récessif, certaines dentre
elles, cependant sont liées au sexe, le gène est
porté par le chromosome X, exemple le déficit
en OTC (ornithine transcarbamylase).
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La symptomatologie clinique apparaît généralement
après  un intervalle libre  de quelques heures
à quelques jours dans les formes aiguës.

• Les symptômes cliniques de la maladie sont dus
  aux effets
• toxiques de lacide aminé ou des intermédiaires
  métaboliques
• qui saccumulent dans le plasma, ou encore à un
  défaut
• dépuration dune substance toxique (NH3)
• signes dappel non spécifiques
• signes dintoxication

Dans les formes aiguës, le diagnostic biologique
doit être donné rapidement afin déviter des
séquelles neurologiques non réversibles.
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LES DÉSORDRES MÉTABOLIQUES DE LA VOIE DE
CATABOLISME DE LA PHÉNYLALANINE ET DE LA TYROSINE
Trois anomalies métaboliques ont été identifiées
dans cette voie métabolique qui est strictement
hépatique

• Un déficit en phénylalanine hydroxylase,
  déterminant la
• phénylcétonurie.

• Un déficit en fumaryl-acétoacétate hydrolase
  déterminant
• la tyrosinémie de type I

• Un déficit en tyrosine aminotransférase,
  déterminant la
• tyrosinémie de type II

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CATABOLISME DE LA PHENYLALANINE
PHENYLALANINE
Phénylalanine hydroxylase
TYROSINE
Tyrosine aminotransférase
Acide parahydroxyphénylpyruvique
Acide homogentisique
Acide maléylacétoacétique
Acide fumarylacétoacétique
Fumaryl acétoacétate hydrolase
Ac. fumarique
Ac. acétoacétique
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LA PHENYLCETONURIE (PCU)
Il s'agit d'une maladie relativement fréquente,
puisque son incidence est de 1 pour 16 000
naissances (50 à 60 cas par an en France),
lhérédité est autosomique récessive.
Elle est liée au déficit dactivité de la
phénylalanine hydroxylase, qui permet la
formation la tyrosine à partir de la
phénylalanine (forme classique ou type I).
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(No Transcript)
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Le blocage du catabolisme de la phénylalanine
entraîne une augmentation de son taux sanguin,
(normalement compris entre 50 et 60 µmoles/l)
il peut dans les jours suivant la naissance,
atteindre 1000 à 1500 µmoles/l.
Il y a diminution des métabolites normaux,
lapport alimentaire en tyrosine est suffisant et
la phénylalanine sera éliminée sous forme
dacide phénylpyruvique.
Clinique
Le signe majeur est le développement progressif
dune encéphalopathie nue, pouvant parfois
débuter par des convulsions. Retard mental,
troubles du comportement, psychoses, épilepsie.

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Les hyperphénylalaninémies malignes
(phénylcétonurie de type 2), sont dues à un
déficit en dihydrobioptérine- réductase,
entraînant un déficit en tétrahydrobioptérine.

• Outre lhyperphénylalaninémie, il y a un déficit
  de la
• neurotransmission monoaminergique par
  dysfonctionnement
• dautres hydroxylases tétrahydrobioptérines
  dépendantes
• tyrosine 3 hydoxylase
• tryptophane 5 hydroxylase

Ce déficit est beaucoup plus rare (8 cas en
France), il est transmis sur un mode autosomique
récessif.
Clinique
Retard psychomoteur, anomalies du tonus,
convulsions mouvements anormaux, hypersalivation,
difficultés de la déglutition.
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Dans les années 1950, BICKEL montra qu'en
soumettant les enfants à un régime très pauvre
en phénylalanine, on évitait l'encéphalopathie.
C'est dire l'intérêt du dépistage néonatal
systématique.
Traitement
Le traitement est uniquement diététique (type 1),
un apport restreint en phénylalanine dans le
cadre dun régime strict est nécessaire (acide
aminé indispensable).

• Régime pauvre en protéines
• hydrolysats de protéines, appauvris en
  phénylalanine
• LOFENAC, ALBUMAID
• mélanges dacides aminés sans phénylalanine
  AMINOGRAM

Les taux plasmatiques en phénylalanine doivent
être Inférieurs à 300 µmoles/l jusquà lâge de 8
ans.
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Au-delà de 12 ans on peut relâcher la sévérité du
régime et accepter des taux plasmatiques de
lordre de 800 µmoles/l

• Dans les hyperphénylalaninémies de types 2, si le
  nouveau
• né répond à la tétrahydrobioptérine
• tétrahydrobioptérine 5 à 10 mg/Kg/j
• L-DOPA, carbidopa et 5 hydroxy-tryptophane
• acide folinique

Lefficacité du traitement est variable et le
pronostic global réservé même si la prise en
charge a été précoce.
La jeune femme phénylcétonurique souhaitant avoir
un enfant doit auparavant se replacer sous un
régime très strict pour éviter lembryofœtopahie
(malformations osseuses, cardiaques, et
occulaires congénitales,une microcéphalie, une
hypotrophie et une arriération mentale).
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LA TYROSINEMIE HEPATO-RENALE (TYPE I)
Son incidence est de lordre de 1 pour 100 000 à
120 000 naissances, elle est transmise sur le
mode autosomique récessif.
Le déficit enzymatique se situe au niveau de la
dernière enzyme de la dégradation de la
tyrosine, la fumaryl-acéto- acétate hydrolase
(FAAH), dont le gène est localisé sur le
chromosome 15 (15q23 q25).
Elle est responsable d'une atteinte hépatique
sévère évoluant vers un hépatocarcinome, d'une
insuffisance tubulaire complexe et d'une
polyneuropathie périphérique aiguë d'allure
porphyrique.
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CATABOLISME DE LA PHENYLALANINE
PHENYLALANINE
Phénylalanine hydroxylase
TYROSINE
Tyrosine aminotransférase
Acide parahydroxyphénylpyruvique
Acide homogentisique
Acide maléylacétoacétique
Acide fumarylacétoacétique
Fumaryl acétoacétate hydrolase
Ac. fumarique
Ac. acétoacétique
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VOIE DE CATABOLISME DE LA TYROSINE
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Le déficit en FAAH cause l'accumulation du
fumarylacéto- acétate (FAA), du
maléylacétoacétate (MAA) et de leurs dérivés
succinylacétoacétate(SAA) et succinylacétone (SA)
maléylacétoacétate
succinylacétone
succinylacétoacétate
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Le FAA et le MAA sont responsables d'un effet
toxique au niveau du foie et, très probablement
par leurs propriétés mutagènes, du développement
de la néoplasie hépatique. La succinylacétone est
responsable de la tubulopathie (syndrome de
FANCONI)
La pathogénie des crises neurologiques de type
porphyrique est expliquée par l'accumulation de
l'acide ? -aminlévulinique secondaire au blocage
de l'enzyme porphobilinogène synthétase par la
S.A.
d
Succinyacétone (SA)
Acide ? amino-lévulinique
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Clinique
Latteinte hépatique débute dans les premières
semaines ou les premiers mois de la vie, avec
syndrome hémorragique, ictère, œdèmes, ascite,
hépatosplénomégalie.
La tubulopathie représente la manifestation
néphrologique majeure dont les signes
biologiques habituels sont l'hyperaminoacidurie
et l'hyperphosphaturie avec hypophosphatémie.
Diagnostic biologique

• La chromatographie des acides aminés,
  plasmatiques et
• urinaires
• Dosage de la succinylacétone et de lacide
• ?-aminolévulinique dans les urines

La présence dans le plasma et surtout dans les
urines de succinylacétone est le signe
pathognomonique de la tyrosinémie de type I
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TYROSINEMIE DE TYPE I AMINOGRAMME
PLASMATIQUE
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Traitement
Le but du traitement de la tyrosinémie de type I
se fonde sur la réduction, voire l'abolition de
la production de la SA et des autres métabolites
toxiques.

• Le régime restreint en phénylalanine et tyrosine
  représente
• depuis longtemps la base du traitement de la
  maladie.

• A partir de 1978, la transplantation hépatique a
  offert une
• alternative thérapeutique efficace aux enfants
  tyrosinémiques.

• En 1992, on a proposé un nouveau principe de
  traitement
• de la maladie fondé sur l'inhibition de la
  deuxième
• enzyme de la dégradation de la tyrosine, la
  4-hydroxy
• phénylpyruvate dioxygénase, par une nouvelle
  molécule
• NTBC
• ou 2-(2 nitro-4-trifluorométhylbenzoyl)-1,3
  cyclohexanedione

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PRINCIPE DE LACTION METABOLIQUE DU NTBC
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LA TYROSINEMIE DE TYPE II
Cest le syndrome de RICHNER-HANHART. Il est dû
à un déficit en tyrosine aminotransférase (TAT)
Maladie autosomique récessive
Elle associe une kératite herpétiforme et une
hyperkératose palmoplantaire. Les lésions
cutanées apparaissent en général après les
lésions cornéennes. On rapporte également
quelques cas de retard mental.
Le diagnostic biologique repose essentiellement
sur la chromatographie des acides aminés
plasmatiques, le taux de la tyrosine est très
augmenté.
Le traitement est un régime restrictif en
tyrosine et en phénylalanine.
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DEFICIT EN TAT CHROMATOGRAMME PLASMATIQUE
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CONCLUSION