Nantes_2007-1

1
Schéma posologique pour les antibiotiquesApport
des approches PK-PD et minimisation de la
résistance
ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

• PL Toutain
• UMR 181 Physiopathologie et Toxicologie
  Expérimentales
• INRA/ENVT

Nantes AFMVP 7 Décembre2007
2
Émergence des résistances aux quinolones chez
Salmonella typhimurium DT104 en GB à la suite de
la mise sur le marché des Fluoroquinolones chez
les animaux de rente
Stöhr Wegener, Drug resistance Updates, 2000,
3207-209
3
Schéma posologique et antibiorésistance

• The design of appropriate dosage regimens may be
  the single most important contribution of
  clinical pharmacology to the resistance problem
• Schentag, Annal. Pharm. 1996
• Little attention has been focused on delineating
  the correct drug dose to suppress the
  amplification of less susceptible mutant
  bacterial sub-populations
• Drusano et al (2005)

4
(No Transcript)
5
Les antibiotiques jugés comme non critiques pour
lhomme
6
Pourquoi optimiser un schéma posologique

• Pour optimiser lefficacité
• Pour réduire les risques démergence de
  résistance
• Pathogène cible enjeu defficacité
• Les bactéries non ciblées enjeux de santé
  publique
• Bactéries zoonotiques
•  food borne pathogens 
• Flore Commensale
• réservoir de gène de résistance

7
Les enjeux de la sélection dun schéma
posologique pour un animal ou un groupe danimaux
Enjeux médicaux Obtenir une guérison clinique
sans effets adverses
Enjeux de santé publique Éviter le développement
de sous populations résistantes
Le préscripteur est le garant dune équité entre
les deux enjeux Conflit dintérêt possible entre
les deux objectifs
8
Les enjeux de santé publique Pathogènes humains
issus de réservoirs animaux

• Les sujets dinquiétude actuels Émergence de
  résistance pour les antibiothérapies empiriques
  utilisées pour traiter les infections
  intestinales aiguës
• Salmonella
• Résistance aux Fluoroquinolones
• Résistance aux Céphalosporines de 3ème génération
• Campylobacter
• Résistance aux Fluoroquinolones
• Résistance aux macrolides

9
Biophase antibiorésistance
Tractus digestif
Proximal
Distal

• flore
• Zoonotiques (salmonella, campylobacter
• commensaux ( enterococcus)

1-F
F
Chaîne alimentaire
Environment
sang
Biophase Pathogène visé
Résistance Pb de santé publique
Résistance défaut defficacité
10
Biophases antibiorésistance
Tractus digestif
Proximal
Distal

• flore
• Zoonotiques (salmonella, campylobacter )
• commensaux ( enterococcus)

secretions intestinales Bile
Quinolones Macrolides Tétracyclines
Chaîne alimentaire
Administration systémique
Environment
sang
Biophase Pathogène visé
Résistance Pb de santé publique
Résistance défaut defficacité
11
Comparaison de trois schémas posologiques pour
lampicilline sur la sélection dentérobactéries
résistantes et sur lexcrétion fécale du gène
blaTEM
12
Les trois voies dadministration comparés
vis-à-vis de la sélection dentérobactéries
résistantes et sur lexcrétion fécale du gène
blaTEM

• Voie IM
• Voie orale à jeun
• Voie orale avec la nourriture
• Schéma posologique
• 20mg/kg pendant 7 jours

13
Critères de jugement

• Phénotypiques
• Pourcentage dentérobactéries résistantes à
  lampicilline
• CMI de E. Coli

Génotypiques Nombre de copies du gène blaTEM
/gramme de féces
TEM-1 ß-lactamase plasmidique, la plus
fréquentes chez les Gram négatifs blaTEM gène
excrété dans les fèces de porc pouvant servir
dindicateur global de résistance dans la flore
14
Résultats Pourcentage dentérobactéries
résistante à lampicilline
Treated animals excreted more resistant
Enterobacteria as compared to the control group
(plt0.05).
15
Résultats excrétion de blaTEM
Effets significatifs des modalités de traitement
sur le gène of blaTEM (plt0.001).
16
Resultats pharmacocinétique de lampicilline
AUC/AUCIM
Voie orale à jeun 20
Voie orale nourris 8
17
Les solutions possibles pour limiter lexposition
des flores digestives

• Sélectionner des antibiotiques avec de bonnes
  biodisponibilités
• (exiger des voies IV de référence)
• Sélectionner des modalités dadministration ayant
  un impact minimum sur les flores
• Ex Essais de Mattew

18
Schéma posologique (g par tonne daliment)
antibiorésistance

• Traitements initiés 7 jours après un challenge
  (E. coli) et poursuivi pendant 14 jours

Posologie Pas dAB Apramycine, 150g/T pendant 14
jours Apramycine, 50g/T/ 5 jours, puis 100g/T/ 5
jours puis 150g/T/ 4 jours Apramycine, 150g/T/ 3
jours, puis 3 jours vides et séquences répétées
sur 14 jours Apramycine, 150g/T/5 jours puis
sulfamethazine formulée pour avoir 118g/kg BW
dans eau de boisson pour 5 jours puis carbadox,
50g/T/4 jours Apramycine, 150g/T/ 5 jours puis
gentamicine 6.6 mg/L dans eau de boisson pour 5
jours puis néomycine formulée pour 22mg/kg BW
dans eau de boisson pour 4 jours
Traitements Contrôle Selon AMM Gradient
Pulse Rotation avec AB de différentes
classes Rotation avec des AB analogues
Mathew, 2003
19
Effets dune antibiothérapie de 14 jours sur la
sensibilité (CMI, µg/mL) à lapramycine des E.
coli récupérés
Jours post-challenge

• AB schéma poso 6 10 13 17 31
• Contrôle (pas AB) 4.3 3.9 3.5 3.1 2.3 2.6
• AMM 5.9 41.1 56 49 50 6.6
• Rotation AB similaires 3.5 4.2 200 182 141 7.6
• Rotation AB différents 2.6 38.8 44 14 14.0 3.8
• Gradient 50, 100, 150 3.5 3.5 3.5 68.5 109.9 2.8
• Pulse (3 jours) 5.2 4.3 3.6 4.0 7.0 3.7

Mathew, 2003
20
Les solutions futures pour limiter lexposition
des flores digestives

• Sélectionner des antibiotiques avec de bonnes
  biodisponibilités
• (exiger des voies IV de référence)
• Sélectionner des modalités dadministration ayant
  un impact minimum sur les flores
• Ex Essais de Mattew
• Piéger lantibiotique dans le gros intestin
• Détruire lantibiotique lorsquil arrive dans le
  gros intestin
• (produits en développement)

21
Comment déterminer un schéma posologique qui soit
efficace et qui puisse minimiser les risques
dantibiorésistance(germe cible)
22
Schéma posologique prévention des résistances
(germes cibles)

• Nombreux facteurs (ex spectre large ou étroit)
• Le plus important des risques est lexposition
  répétée à des concentrations inappropriée
  (exposition)
• le schéma posologique doit minimiser les
  expositions subléthales de pathogènes

23
Comment déterminer et confirmer un schéma
posologique

• Dose- titration
• Modèles dinfection
• Essais cliniques (de terrain)
• PK/PD

24
La titration de dose
25
La titration de dose modèle dinfection
expérimentale

• Sévère
• Non représentative du monde réel
• Prophylaxie vs. Métaphylaxie vs. Curatif
• La durée du traitement est le facteur critique
  pour lantibiorésistance ce qui nest pas exploré
  avec ces modèles aigus
• Puissance des plans expérimentaux faibles chez
  les grandes espèces
• influence des critères de jugement

26
Comment déterminer et confirmer un schéma
posologique

• Titration de dose
• Modèle dinfection expérimentale
• Essai clinique
• PK/PD

27
Critères de jugement Bactériologiques ou
cliniquesLeffet Pollyanna
28
Leffet Pollyanna
Discordance entre les résultats cliniques et
bactériologiques
Effet de lantibiotique

• Otite moyenne

100
100
89
80
74
60
Succès cliniques
Efficacy ()
40
27
20
Effet Placebo
0
Guérison bactérienne
Merchant et al. Pediatrics 1992
29
Leffet Pollyanna

• Ceftiofur voie orale

90
Mortalité
Excrétion bactérienne
60
Résponse
30
0
0
0.5
2
16
64
Mg/kg
Dose (mg/kg)
Yancey et al. 1990 Am. J. Vet.Res.
30
Comment déterminer et confirmer un schéma
posologique

• Titration de dose
• Modèle dinfection expérimentale
• Essai clinique
• PK/PD

31
Quest-ce que le PK/PD?
32
Titration de dose
Dose
Résponse clinique
Boite noire
PK/PD
PK
PD
critère de substitution
Corps
pathogène
Dose
Plasma concentration
33
Les critères de substitution capables de prédire
lefficacité des antibiotiques mais aussi la
probabilité démergence de résistance
AUC/CMI, TgtCMI, Cmax/CMI
34
Quelle valeurs numériques pour les indices PK/PD?

1. Pour optimiser lefficacité
2. Pour minimiser la résistance

Update 17/05/2004
35
Valeurs des indices PK/PDCarbapenems (rouge),
Pénicillines (bleu) and Céphalosporines (jaune)
36
Valeurs des indices PK/PDLes aminoglycosides
Relation entre le rapport du pic des
concentrations plasmatiques sur la CMI et
probabilité de guérison chez 236 patients avec
une infection à Gram- et traités avec un
aminoglycoside ( gentamicine, tobramycine,
amikacine)
100
80
Résponse ()
60
2
4
6
8
10
12
Maximum peak/MIC ratio
Moor et al. 1984 J. Infect. Dis.
37
Valeurs des indices PK/PDLes quinolones
AUC/MIC
Une valeur de 125h veut dire que les
concentrations plasmatiques moyennes doivent être
5 fois plus grandes que la CMI
AUC/CMI125h Valeur de consensus pour lefficacité
38
Quelle valeurs numériques pour les indices PK/PD?

1. Pour optimiser lefficacité
2. Pour minimiser la résistance

Update 17/05/2004
39
AUC/CMI et éradication bactérienne

• Pneumonie nosocomiale traitée par voie IV avec de
  la ciprofloxacine
• AUC/CMI est un bon indice pour prédire le délai à
  léradication bactérienne
• If AUC/CMI gt250 h/day
• éradication en 24H

100
AUC/CMI lt 125
de patients restant positifs
50
AUC/CMI 125-250
AUC/CMI gt 250
0
4
8
12
Jours de traitement
Schentag Symposium, 1999
40
Le rôle des antibiotiques est déradiquer les
pathogènes responsables de linfection
Jacobs. Istambul, 2001
41
AUC/CMI émergence de résistance

• Valeur prédictive de la AUC/CMI pour la
  ciprofloxacine dans les pneumonies nosocomiales

Résistance pour AUC/CMI lt 100 jours 4 50 20 93
100
AUC/CMI gt 101
75
50
Probabilité de rester sensibles
AUC/CMIlt 100
25
0
0
5
10
15
20
Nb.jours après linitiation du traitement
AUC/CMI lt 100 suboptimal
42

• Il y a de bonnes preuves expérimentales que les
  indices PK/PD peuvent prévoir lémergence de
  résistance

43
Influence du schéma posologiques sur lémergence
de résistance Donnée epérimentales pour les
quinolones
44
Réponse dune population bactérienne à la
pression sélective dune quinolone (Garénoxacine)
sur Pseudomonas aeruginosa

• Objectif influence de lexposition a quinolone à
  sur la probabilité de voir émerger une résistance
  à P. aeruginosa
• Modèle In vitro sur fibre de verre avec un
  inoculum dense (2.4 x 108 cfu/ml) et soumis à
  différente exposition de la quinolone pendant
  2-3 jours
• Doses administrée quotidiennement sur 1h pour
  obtenir des AUC24 /CMI of 0, 10, 50, 75, 100 and
  200h.

Tam, V.H. et al. J. Infect. Dis. 2005 192, 420
45
Réponse dune population bactérienne à la
pression de sélection dune quinolone sur
Pseudomonas aeruginosa
46
Réponse dune population bactérienne à la
pression de sélection dune quinolone sur
Pseudomonas aeruginosa

• Remplacement
• dune majorité de bactéries sensibles par des
  mutants résistants quand AUC/MIC 10 à 89h
• de toutes les bactéries sensibles quand AUC/MIC
  108 à137h
• MAIS
• Pas d augmentation de la population résistante
  quand AUC/MIC 201h
• CMI des mutants résistants à 48h de 4 à 16 fois
  la population sauvage
• La modélisation donne une AUC24/MIC de 190h pour
  prévenir lamplification des sous populations
  résistantes

Valeurs critiques pour prévenir lémergence des
résistances différentes de celles de recommandées
pour lefficacité
47
Conentration préventive de mutant (CPM) notion
de fenêtre de sélection
48
Hypothèses traditionnelles sur lenrichissement
de mutants
Concentration
CMI
Pression de sélection
temps
49
Pourquoi bloquer la croissance des premiers
mutants et éviter la génération de double mutants

• Sans antibiotique

10-8
Population de simple mutants
10-8
Pop sauvage
Avec antibiotique
10-8
Population de simple mutants
Éradication de la pop sauvage
sensible
Simple mutants
Double mutants
50
Notion de fenêtre de sélection
CPM (Concentration préventive de mutants) (pour
inhiber la croissance de la sous population ayant
faut un premier saut mutationnelt)
CMI (pour bloquer la population
sauvage)
Fenêtre de sélection des mutants
Plasma concentrations
Inhibition de toutes les Bie
Croissance de la seule sous population mutante
Croissance de toutes les Bie
51
Les mutants ne sont pas sélectionnés en dessous
de la CMI et au dessus de la CPM
52
AUC/MIC gt 250 h

• Éradication bactérienne très rapide (environ 2
  jours)
• Application vétérinaire  one shot 

Nécessité de réviser les schémas posologiques
53
Aptitude des indices PK/PD à prévoir lémergence
de résistanceAntibiotiques temps dépendants

• TgtCMI doit être de 40-60 de lintervalle de
  dosage pour assurer une bonne efficacité clinique
  
• Mais
• Les concentrations plasmatiques doivent etre de
  3 à 4 fois les CMI pour prévenir de façon
  optimale les résistances

54
Quelles sont les concentrations pour prévenir la
selection de bactéries à sensibilité réduite?

• Beta-lactamines
• Toujours rester au dessus de 4xMIC
• (mais 40-60 du temps gtCMI pour efficacité)
• Aminoglycosides
• Avoir au moins un pic de 8x MIC
• Fluoroquinolones
• AUC/CMI gt 200 et pic /CMI gt 8

55
Stratégies pour limiter le développement de
résistance

• Trois approches possibles
• Rester au dessus des CPM
• Posologies adéquates (one shot AUC/MIC250)
• réduire létendue de la fenêtre de sélection
• Objectif de développement pour lindustrie.
• avoir recours à des associations intelligentes
  dantibiotiques (tuberculose chez lhomme).

56
Stratégies pour limiter le développement de
résistance

1. Dose au dessus de la CPM

1. Fermer la fenêtre de sélection

CPM
Concentration plasmatique
CPMCMI
CMI
Temps post-administration
57
Influence du schéma posologiques sur lémergence
de résistance Donnée epérimentales pour les
bêta-lactam
58
Suboptimal antibiotic dosage as a risk factor for
selection of penicillin-resistant Streptococcus
pneumoniae in vitro kinetic model

• Odenholt et al. (2003) Antimicrobial Agents and
  Chemotherapy, 47 518-523

59
Matériel Méthodes

• Culture mixte de Streptococcus pneumoniae
  contenant environ 90 de germes sensibles , 9
  dintermédiaires et 1 de résistants
• Modèle in vitro dynamique
• Exposition à la Pénicilline TgtCMI variant
• Pour les sensibles de 46 to 100
• Pour les Intermédiaires de 6 to 100
• Pour les Résistants de 0 to 48

Odenholt, 2003
60
Sélection par la pénicilline de bactéries
résistantes dans une culture mixte de
S.pneumoniae témoin
A
Équilibre dynamique entre les population, les S
contrôlant la taille des I et R
Odenholt, 2003
61
Sélection par la pénicilline de bactéries
résistantes dans une culture mixte de
S.pneumoniae
B
Éradication de la sous-population S pour TgtCMI de
46 de lintervalle pour S mais recroissance des
I et expansion des R
62
Sélection par la pénicilline de bactéries
résistantes dans une culture mixte de
S.pneumoniae
C
Éradication des S et de la sous-population I
pour TgtCMI de 38 de lintervalle pour I mais
expansion des R
63
Sélection par la pénicilline de bactéries
résistantes dans une culture mixte de
S.pneumoniae
D
Éradication des S et de la sous-population I
pour TgtCMI de 54 de lintervalle pour I mais
expansion des R
64
Sélection par la pénicilline de bactéries
résistantes dans une culture mixte de
S.pneumoniae
E
Éradication des S et de la sous-population I
pour TgtCMI de 83 de lintervalle pour I et de
7 pour les R mais recroissance des R
65
Sélection par la pénicilline de bactéries
résistantes dans une culture mixte de
S.pneumoniae
F
Éradication des S et des sous-populations I R
pour TgtCMI de 48 de lintervalle pour R
66
Sélection par la pénicilline de bactéries
résistantes dans une culture mixte de
S.pneumoniae conclusions

• Léradication de S. Pneumoniae nécessite dêtre
  au dessus de la CMI de la sous-population
  résistante pendant au moins 50 du temps
• La prévention des résistances passe par le
  contrôle des sous-population résistantes

67
Approches populationnelles pour déterminer un
schéma posologique
68
Pourquoi une approche populationnelle?
Le Développement de la résistance est un
phénomène collectif
69
Pourquoi une approche populationnelle?

1. Les faits la sous exposition de seulement
   quelques animaux dans un groupe peut conduire
   chez ces animaux à la sélection de populations
   résistantes qui peuvent ensuite se propager de
   façon horizontale aux autres animaux du groupe
2. Le facteur de risque La variabilité
   interindividuelle dans les expositions (non
   documentée dans les essais précliniques).

Le Développement de la résistance est un
phénomène collectif
70
Etude de la variabilité des exposition à la
doxycycline en élevage
71
Essai de population (INRA/SOGEVAL/CTPA)J. del
Castillo et al.

• Doxycycline
• Bretagne (2 élevages)
• 215 porcs (30 to 110 kg PV)
• orale (soupe)
• Loges de 12-15 porcs
• Posologie 5mg/kg 2 fois par jour

72
Variabilité pharmacocinétique
Doxycycline
n 215
73
MIC distributionPasteurella multocida (n205)
40
35
30
Pathogens
25
20
15
10
SUSCEPTIBLE
5
0
0.0625
0.125
0.25
0.5
1
2
4
MIC (
m
g/mL)
74
Conséquence des variabilité PK PD sur la
posologie permettant datteindre la valeur seuil
de lindice PK/PD
75
Une dose pour un antibiotique peut se calculer à
partir des paramètres PK et PD afin datteindre
une valeur critique de lindice PK/PD
Article pouvant être librement téléchargé à
partir du site du Journal
76
Relation entre la dose et la valeur de lindice
PK/PD prédisant lefficacité ou la minimisation
de la résistance
Valeur critique Ex 125-250
PD
Biodisponibilité
PK
fraction libre
77
Calcul de la dose avec des estimations
ponctuelles (moyenne des clairances, F, MIC90)
CMI90 (worst case scenario)
Valeur critique
Valeur moyenne
Biodisponibilité (moyenne)
Calcul dune dose moyenne
78
Non seulement la moyenne mais la dispersion
(variance) autour de la moyenne doit être prise
en compte pour déterminer un schéma posologique
dun antibiotique
79
Posologie application des concepts PK/PD
les 2 sources de variabilité PK PD
PK expositione
PD CMI
Distribution des indices PK/PD (AUC/MIC) Simulatio
n de Monte-Carlo
80
Type of questions résolues par des simulations de
Monte Carlo

• Quelle est la dose à administrer pour garantir
  que 90 des porcs dune population va atteindre
  rapport AUC/CMI of 80 (metaphylaxis) or 125
  (curatif) pour une antibiothérapie empirique
  (CMI inconnue) ou pour une antibiothérapie
  dirigée ( CMI connue)

81
Posologie de population
Modèle de population
Prédire la posologie qui va couvrir une majorité
de sujets dans une population
Antibiothérapie empirique (probabiliste) la dose
contrôlant 90 des sujets quelque soient les
facteurs de variabilité (sensibilité de germe,
age sexe)
82
Calcul de la dose par simulation de Monte Carlo
simulation(estimations ponctuelles remplacées
par des distributions)
distribution Log normale 92.07 mL/Kg/h
Distribution observée
Breakpoint value
Dose pour POC0.9
Distribution uniforme 0.3-0.70
83
Un exemple pour illustrer lapport des
simulations de Monte Carlo
84
Dose pour obtenir une POC (probabilité de
guérison) de 90 pour un rapport AUC/MIC fixée
Dose distribution
85
Doxycycline sélection dune dose pour une
antibiothérapie empirique Actinobacillus
pleuropneumoniae
Doses
100
5mg/kg
10 mg/kg
80
20 mg/kg
60
of pigs above a given AUC/MIC ratio
40
20
0
0
24
48
72
bacteriostatic
AUC/CMI ratio (h)
86
Pour plus dinformation sur lanalyse Monte Carlo
de la doxycycline chez le porc
Cliquer sur lhyperlien suivant si vous nêtes
pas déjà sur le site de la physiologie de lENVT
Physiologie et Thérapeutique Ecole Véto Toulouse
(ENVT) - Les antibiotiques (PL Toutain, A
Bousquet-Mélou)
87
Analyse de sensibilité

• Rechercher les facteurs qui contribuent le plus à
  la variabilité finale pour les maîtriser (si
  possible)

88
Analyse de sensibilité
Contribution de la distribution des CMI
89
Calculde la dose par simulations de Monte Carlo
antibiothérapie dirigée
90
Conclusions

• Importance de la taille des inoculums
• La métaphylaxie nest-elle pas une situation
  favorable??
• Maîtrise des expositions
• Exposition du germe ciblé enjeux defficacité
• Révision des schémas posologiques
• Exposition des flores digestives enjeux de santé
  publique
• Besoin dinnovation pour ne pas exposer les
  flores digestives