tude comparative des transcrits issus de tissus cancreux versus des transcrits issus de tissus sains

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Essai de discrimination de la sévérité de
lallergie à larachide
O.Collignon1,2, J.M.Monnez1, P.Vallois1 F.Codrean
u3, J.M.Renaudin3, G.Kanny3, B.E.Bihain2,
S.Jacquenet2, D.Moneret-Vautrin3

• Institut Elie Cartan, UMR 7502, Nancy Université,
  CNRS, INRIA, BP 239, 54506, Vandoeuvre-lès-Nancy,
  France
• Genclis SAS, 15 rue du Bois de la Champelle,
• Centre Hospitalier Universitaire, Service
  d'allergologie, 29 av. Mar De Lattre de Tassigny,
  54000 Nancy, France

Journée  Apprentissage  Nancy, le 9 juin 2009
Fédération Charles Hermite
2
Lallergie à larachide
Une allergie est une réaction exagérée du système
immunitaire vis-à-vis de substances étrangères en
principe sans danger pour lhomme.
Lallergie à larachide
? 2e aliment impliqué dans des réactions
allergiques chez lenfant
? Touche 0.5 à 1 de la population
? Peut causer la mort
? Très rares cas de guérison spontanée
? Pas de traitement disponible
? Seule solution le régime déviction stricte
3
Le test de provocation orale (TPO)
Faire manger de larachide à une personne dont on
soupçonne lallergie jusquà voir apparaître des
symptômes
4
Le score de sévérité du TPO
5
La dose réactogène (DR)
Administration des doses ingérées
Le TPO est stoppé lorsque les premiers symptômes
apparaissent et la sévérité de la réaction est
évaluée par le score précédent
15 mg
65 mg
215 mg
495 mg
965 mg
Les doses darachide sont administrées par
paliers on connaît seulement lintervalle
auquel appartient la dose réactogène.
6
Le problème
Grâce au dossier médical du patient, on peut
également construire selon la même graduation que
celle du TPO un score du premier accident.

• On dispose donc de trois mesures de la sévérité
  de lallergie à larachide
• Le score du TPO
• Lintervalle de la dose réactogène
• Le score du premier accident

Est-il possible de les prédire correctement avec
un nombre raisonnable de variables facilement
mesurables ?
Une allergie est caractérisée par la présence
danticorps (ou immunoglobulines).
Deux types de mesures permettent de mettre en
évidence la présence danticorps.
7
Les variables
1. Les dosages immunologiques (à partir dune
prise de sang)
_ les IgE (immunoglobulines de type E) totales,
_ les IgE spécifiques de larachide (f13), les
IgE spécifiques de certaines protéines
particulières contenues dans larachide _
rAra-h1, _ rAra-h2 (une autre étude que nous
avons effectuée montre que rAra-h2 permet de bien
discriminer les allergiques à larachide des
atopiques) _ rAra-h3, _ rAra-h8.
Les dosages immunologiques sont des variables
continues.
8
Les variables
2. Les tests cutanés ou prick-tests
7 légumineuses (pois chiche, fève, lentille,
haricot sec, petit pois, soja, lupin), 11
fruits à coque (amande, noix, noisette, noix de
cajou, noix du Brésil, noix de Macadamia, noix de
pécan, pistache, pignon, châtaigne, arachide
grillée), 12 pneumallergènes (Dermatophagoïdes
Pteronyssinus (acariens), Alternaria, blatte,
poils de chat, poils de chien, 12 graminées,
bouleau, armoise, plantain, frêne, colza, latex).
On mesure le diamètre de la papule, que lon
rapporte au diamètre de la papule pour un test à
la codéine. Les prick-tests sont des variables
continues.
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Les données

• Une étude clinique a été menée sur 93 patients
  allergiques, âgés de 3 à 18 ans et ayant un TPO
  positif, sur lesquels sont effectués
• 6 dosages immunologiques,
• 30 tests cutanés,
• et pour lesquels on connaît le score du TPO,
  lintervalle de la dose réactogène ainsi que le
  score du premier accident pour 54 dentre eux.

But mener des analyses discriminantes afin de
prédire ces 3 mesures de sévérité en connaissant
uniquement les valeurs des 36 variables
explicatives.
Remarque Parmi les variables explicatives, les
prick-tests sont beaucoup plus nombreux que les
dosages et pourraient avoir un poids plus
important dans le modèle.
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Lanalyse discriminante

• Cadre détude
• On dispose des observations de variables sur un
  ensemble dindividus
• . y variable expliquée qualitative à q
  modalités exclusives
• . x1, , xp variables explicatives
  quantitatives.
• Lanalyse discriminante, dont le but est de
  discriminer les classes induites par les
  modalités de y à laide des variables x1,,xp, va
  se dérouler en trois phases
• Première phase sélection parmi x1,,xp de
  variables discriminantes.
• Deuxième phase définition dune méthode de
  classement (ou classification supervisée) à
  partir dun ensemble dapprentissage EA.
• Troisième phase validation de la méthode de
  classement à partir dun ensemble de validation
  EV.

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Etude statistique pour les scores du TPO et du
premier accident
Sélection des variables discriminantes par
le test de Kruskal-Wallis ou sélection
pas-à-pas progressive par le lambda de Wilks
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Sélection de variables discriminantes

• Test de KRUSKAL-WALLIS
• test de comparaison des lois dune variable xj
  dans les classes induites par les modalités de y.
  Si lon conclut que les lois sont différentes, la
  variable est retenue comme discriminante.
• Sélection pas-à-pas ascendante
• au premier pas, on détermine la variable xj la
  plus discriminante au sens dun critère de
  discrimination
• au deuxième pas, on lui adjoint une deuxième
  variable telle que le couple soit le plus
  discriminant parmi les couples contenant la
  première variable on teste si la variable
  introduite améliore significativement la
  discrimination si ce nest pas le cas, on
  arrête
• et ainsi de suite.
• Dans la méthode progressive, on teste à chaque
  pas le pouvoir discriminant en présence des
  autres de chaque variable déjà introduite.

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Facteurs dune ACP ou dune AFM

• En ACP normée, on représente un individu de EA
  par un point de Rp qui a pour coordonnées les
  valeurs centrées réduites des variables
  explicatives x1, ,xp. Chaque variable a alors la
  même importance dans la définition de la distance
  euclidienne usuelle entre deux points.
• On détermine alors un sous-espace de Rp tel que
  par projection sur ce sous-espace, le nuage de
  points obtenu soit limage la plus fidèle
  possible du nuage de points initial (distances
  conservées au mieux dans leur ensemble par
  projection).
• Les axes dune base orthonormée de ce sous-espace
  passant par lorigine (axes dinertie maximale)
  représentent de nouvelles variables combinaisons
  linéaires des variables centrées réduites
  initiales, qui sont non corrélées et de variance
  maximale, appelées facteurs.
• En AFM, lensemble des variables est a priori
  divisé en groupes (ici, deux). On définit une
  distance pondérée de telle manière que chaque
  groupe de variables ait la même importance dans
  la détermination des facteurs.

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Etude statistique pour les scores du TPO et du
premier accident
Sélection des variables discriminantes par
le test de Kruskal-Wallis ou sélection
pas-à-pas progressive par le lambda de Wilks
15
Méthodes de classement

• A partir des valeurs de x1,,xp, on prédit la
  modalité de y.
• LDA un individu à classer est représenté dans
  Rp par un point a qui a pour coordonnées les
  valeurs de x1,,xp. Chaque classe correspondant à
  une modalité k de y est représentée par un
  ensemble de points de EA dont on détermine le
  barycentre gk. On définit une distance d(a,gk).
  On affecte lindividu à la classe à distance
  minimale.
• QDA On définit une distance spécifique à chaque
  classe k, dk(a,gk), et on applique le principe
  précédent.
• kNN On détermine dans Rp les k points de EA les
  plus proches de a on détermine la fréquence de
  chaque classe en y dans cet ensemble de points.
  On affecte lindividu a à la classe de fréquence
  maximale.

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Méthodes de classement (2)

• 4) Segmentation (CART)
• Premier pas lensemble EA est divisé en deux
  segments xjltc et xjgtc,
• j et c étant choisis de telle manière que la
  distance entre ces deux segments
• relativement à y soit maximale.
• Deuxième pas chacun de ces deux segments est
  lui-même divisé en deux segments selon le même
  principe.
• Et ainsi de suite.
• On obtient ainsi un arbre de segmentation.
• Etant donné un individu à classer, on laffecte
  daprès ses caractéristiques à un des segments
  terminaux. On détermine la modalité de y de
  fréquence maximale dans ce segment. On affecte
  lindividu à la classe correspondante.

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Validation croisée

• Cette méthode de validation est utilisée
  lorsquon ne dispose pas dindividus en nombre
  suffisant.
• On divise lensemble des individus en m parties
  de même cardinal. Par exemple, m4 on a les
  parties 1, 2, 3, 4.
• On prend pour EA la réunion des parties 2, 3, 4,
  et pour EV la partie 1. On définit la règle de
  classement à partir de EA, et on lapplique aux
  individus de EV, dont on connaît le classement
  réel. On détermine ainsi le nombre dindividus de
  EV bien classés, cest-à-dire classés dans leur
  classe réelle.
• On recommence trois fois, en prenant pour EV
  successivement les parties 2, 3, 4.
• On calcule le pourcentage dindividus bien
  classés qui est une mesure de la qualité de la
  règle de classement et permet de comparer
  différentes règles.

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Etude statistique pour la dose réactogène
Algorithme de classification des intervalles
consécutifs de DR et de sélection des variables
discriminantes des classes simultanées
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Classification et sélection

• On dispose de 23 intervalles de dose réactogène.
  Un certain nombre dintervalles sont
  sous-représentés dans lensemble de 93 individus.
• En réunissant des intervalles consécutifs, on va
  en réduire le nombre. Selon quel critère faire le
  regroupement (ou classification) ?
• Idée déterminer simultanément la classification
  et les variables discriminantes en optimisant un
  critère de discrimination.
• A regroupement fixé, on peut déterminer les
  variables les plus discriminantes
• à ensemble de variables discriminantes fixé, on
  peut déterminer le regroupement qui optimise le
  critère.
• On définit un algorithme doptimisation alternée.

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Résultats les variables discriminantes
21
Résultats score du premier accident
Dans le tableau suivant sont indiqués
_ la meilleure règle de classement en fonction du
type de prédicteurs et du nombre de classes,
_ les pourcentages de bien-classés et les
pourcentages de patients dont lallergie est
sévère qui sont bien classés.
22
Résultats score du TPO
Dans le tableau suivant sont indiqués
_ la meilleure règle de classement en fonction du
type de prédicteurs et du nombre de classes,
_ les pourcentages de bien-classés et les
pourcentages de patients dont lallergie est
sévère qui sont bien classés.
23
Résultats dose réactogène
Dans le tableau suivant sont indiqués
_ la meilleure règle de classement en fonction du
type de prédicteurs et du nombre de classes,
_ les pourcentages de bien-classés et pourcentage
de patients dont lallergie est sévère qui sont
bien classés.
24
Conclusions
_ A notre connaissance, les analyses
discriminantes proposées dans cette étude sont
les premières à avoir été réalisées. Elles
constituent un premier pas vers la conception
dun test simple et sans danger de diagnostic de
sévérité de lallergie à larachide. _ Les
résultats sont encourageants malgré un certain
nombre de limites imprécision de la mesure des
prick-tests, premier accident éventuellement mal
renseigné, influence inconnue de facteurs de
confusion (prise de médicaments, efforts). _ La
taille de lensemble dapprentissage est
insuffisante. En particulier, il serait
souhaitable de valider les modèles sur un jeu
indépendant de données. _ Les résultats
suggèrent que certains dosages immunologiques
peuvent jouer un rôle important pour la
prédiction de la sévérité de lallergie à
larachide. Dautres dosages existent et peuvent
être introduits dans le modèle. _ La sélection
des variables discriminantes met en évidence de
nouvelles variables dintérêt dans la prédiction
de la sévérité (ex blatte, frêne) , en
éliminent dautres (ex latex, noix de Brésil),
et en confortent certaines (ex lupin). Ces
constatations si elles sont confirmées devront
être validées biologiquement.
25
Conclusion

• TOUS LES MODELES SONT FAUX, CERTAINS SONT UTILES.

26
Le diagnostic dallergie à larachide
27
Détection et mesure des IgE spécifiques par
ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)
28
ACP des variables cercle des corrélations
29
LAnalyse Factorielle Multiple
Supposons que lon dispose de p variables
mesurées sur n individus et divisées en q groupes
xk,1,...,xk,mk, k1,,q, où mk est le nombre
de variables du groupe k , avec m1mkp.
Notons Xk la matrice des données correspondant au
k-ième groupe de variables , et X(X1Xq) la
matrice des données pour lensemble des variables.
Pour le k-ième groupe de variables, on choisit
une métrique Mk dans Rmk.
Soit D la matrice diagonale des poids des
individus.

• LAFM se déroule en deux étapes
• Pour tout k1q, on réalise lACP (Xk,Mk,D) et on
  note ?1k la plus grande valeur propre,
• associée au premier facteur.
• 2. On réalise lACP (X,M,D), avec la métrique M
  définie dans Rp par

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Un algorithme pour létudede la dose réactogène
La nature de la dose réactogène ne permet pas de
faire une régression, ni une analyse
discriminante (23 modalités dont certaines
sous-représentées).
Idée regrouper les intervalles de la dose
réactogène en un nombre limité de classes, tout
en choisissant les variables qui discriminent au
mieux ces classes.
-gt Algorithme doptimisation alternée par le
critère ? de Wilks (donne une règle darrêt)
-gt Stratégie pas-à-pas pour limiter les calculs
Pas 1 on cherche la partition C1 en réunions
dintervalles de la dose réactogène qui minimise
?, calculé avec les tous les prédicteurs (i.e.
variables ou facteurs) disponibles
on choisit le prédicteur v1 qui minimise ?
correspondant à la partition C1 précédemment
trouvée
Pas 2 on cherche la partition C2 en réunions
dintervalles de la dose réactogène qui minimise
?, calculé avec le prédicteur v1 précédemment
trouvé
on choisit le prédicteur v2 tel que le couple de
prédicteurs (v1,v2) minimise ? calculé avec la
partition C2
et ainsi de suite
Pas n la procédure s'arrête si aucun des
prédicteurs restants ne peut améliorer le pouvoir
discriminant du modèle, i.e. , si la p-valeur de
la statistique F d'entrée est plus grande que
0.15, ou si tous les prédicteurs ont déja été
sélectionnés.
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Exemple en 4 classes avec les variables