AKCIGER KANSERINDE UYGULANAN KEMOTERAPЦTIKLERIN FARMAKODINAMISI

1
AKCIGER KANSERINDE UYGULANAN KEMOTERAPÖTIKLERIN
FARMAKODINAMISI

• Dr.Ender Levent
• Maltepe Üniversitesi Tip Fakültesi
• Gögüs Hastaliklari A.D.

2
Sunum Akisi

• Farmakodinami tanimi
• Antineoplastik ilaçlarin siniflandirilmasi
• Akciger kanseri kemoterapisinde kullanilan
  ilaçlar
• Hücre siklusunun fazlari
• Ilaçlarin etki mekanizmalari
• Yan etkiler

3
Farmakodinami

• Ilaç vücuda girdigi andan itibaren, vücudun ilaç
  üzerindeki etkileri farmakokinetik islevlerdir.
• (emilim, dagilim, metabolizma ve eliminasyon)
  
• Ilaçlarin vücut üzerindeki etkileri ise
  farmakodinamik islevlerdir.
• (Ilacin biyokimyasal, fizyolojik ve patolojik
  olaylar üzerindeki etkileri / etki mekanizmalari)

4
Antineoplastik Ilaçlar(tarihçe)

• Birinci Dünya Savasi sirasinda Almanlar
  tarafindan kimyasal silah olarak kullanilan
  kükürtlü hardal (sülfür mustard) maddesinin
  insanlarda lenfoid doku ve kemik iligine toksik
  oldugunun saptanmasi,
• Goodman ve Gilmanin, azotlu hardalin fare
  lenfosarkomuna karsi antineoplastik etkisini
  göstermeleri (1942)
• Lenfomali hastalarda birçok hardal türevi
  denenmesi,
• 1948de bir azotlu hardal olan Mekloretamin
  adli ilacin klinik kullanima girmesiyle modern
  kanser kemoterapisi çagi baslamasi.

5
ANTINEOPLASTIK ILAÇLAR
6
Akciger kanseri kemoterapisinde kullanilan
ilaçlar
Eur Respir Mon 200117218-233. J Clin Oncol
2003212237-2246. N Engl J Med 2005353123-132.
7
Normal fizyolojik sartlar altinda hücre
proliferasyonu
1.Büyüme faktörü
2.Özgün reseptöre baglanma
P85
GRB2
3.Tirozin kinaz aktivasyonu
PLCg
4. Sinyal kaskadi
5. Replikasyondan sorumlu nükleer regülatör
faktörlerin aktivasyonu
6. DNA replikasyonu, transkripsiyonu ve Protein
synthesis
8
Hücre siklusunun fazlari
S DNA sentezi
G2 Mitoza hazirlik mRNA ve mitoz igcikleri
sentezi Enzimler Mikrotübüller
M Mitoz profaz metafaz anafaz telofaz
1. Kontrol noktasi
2
hücre siklusu negatif düzenleyicileri
hücre siklusu negatif düzenleyicileri
G1 Senteze hazirlik Pürin sentezi-Primidin
sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid
sentezi
G0 Dinlenme
Hücre sikluslari arasindaki geçisler Sikline
bagimli kinazlarca kontrol edilir
9
Kanser hücresinde sinyal transdüksiyonu
1. Büyüme faktörlerinin asiri ekspresyonu
2. Reseptör asiri ekspresyonu
P85
GRB2
3. Tirozin kinaz mutasyonu/aktivasyonu
PLCg
4. Sinyal iletim kaskadinda mutasyonlar

5. Artmis transkripsiyon, proliferasyon, anjiogen
ez, Migrasyon/metastaz Sagkalim
6. Protein sentezi artisi
Metaloproteinaz sentezi artar
10
Hücre siklusunun fazlari
S DNA sentezi
G2 Mitoza hazirlik mRNA ve mitoz igcikleri
sentezi Enzimler Mikrotübüller
M Mitoz profaz metafaz anafaz telofaz
1
2
Metotreksat 10 Pemetreksat Gemsitabin
21 Irinotekan 27 Topotekan 13
Vinkristin sülfat Vindesin sülfat
17 Vinorelbin 20 Paklitaksel 10 Dosetaksel
26
Döneme özgü olmayan ilaçlar Siklofosfamid
8 Ifosfamid 26 Altretamin Lomustin Sisplatin
20 Karboplatin Oksaliplatin Doksorubisin
13 Mitomisin 20 Etopozid 11
G1 Senteze hazirlik Pürin sentezi-Primidin
sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid
sentezi
Gefitinib 10-28 Erlotinib 9
Bevasizumab Setuksimab Trastuzumab
G0 Dinlenme
11
Alkilleyici ilaçlarin etki mekanizmasi

• Alkilleyiciler ön ilaçlardir. Kanserli hücrede
  etilenimonyum türevlerine ve sonra karbonyum
  türevlerine dönüsürler.
• Karbonyum iyonu güçlü elektrofilik özelligi olan,
  pozitif yüklü reaktif bir metabolittir. Negatif
  yüklü nükleik asitlerin ve diger
  makromoleküllerin içerdigi amino, fosfat, tiyol,
  hidroksil, imidazol ve karboksil gruplarina
  kovalent baglarla geri-dönüssüz baglanir ve
  böylece alkillenme gerçeklesmis olur.
• Platinum kompleksleri, karbonyum iyonu ara
  ürünleri olusturmazlar. Dogrudan DNAnin
  nükleofilik bölgelerine baglanarak etki
  gösterirler.
• Alkillenme DNAnin replikasyonunu ve
  transkripsiyonunu bozar.
• Radyomimetik ilaçlardir.

12
Hücre siklusunun fazlari
S DNA sentezi
G2 Mitoza hazirlik mRNA ve mitoz igcikleri
sentezi Enzimler Mikrotübüller
M Mitoz profaz metafaz anafaz telofaz
1
2
Metotreksat 10 Pemetreksat Gemsitabin
21 Irinotekan 27 Topotekan 13
Vinkristin sülfat Vindesin sülfat
17 Vinorelbin 20 Paklitaksel 10 Dosetaksel
26
Döneme özgü olmayan ilaçlar Siklofosfamid
8 Ifosfamid 26 Altretamin Lomustin Sisplatin
20 Karboplatin Oksaliplatin Doksorubisin
13 Mitomisin 20 Etopozid 11
G1 Senteze hazirlik Pürin sentezi-Primidin
sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid
sentezi
Gefitinib 10-28 Erlotinib 9
Bevasizumab Setuksimab Trastuzumab
G0 Dinlenme
13
Antrasiklinler ve sitotoksik antibiyotiklerin
etki mekanizmasi

• Doksorubisin
• DNA çift zincirinde interkalasyon yaparak
  DNA replikasyonunu ve transkripsiyonunu bozar,
  ayrica topoizomeraz II enzimine baglanarak DNA
  hasari olusturur.
• Mitomisin
• Hücre içinde indirgendikten sonra etkinlik
  kazanir. DNAyi çapraz baglar yaparak alkiller ve
  sentezini bozar.

14
Hücre siklusunun fazlari
S DNA sentezi
G2 Mitoza hazirlik mRNA ve mitoz igcikleri
sentezi Enzimler Mikrotübüller
M Mitoz profaz metafaz anafaz telofaz
1
2
Metotreksat 10 Pemetreksat Gemsitabin
21 Irinotekan 27 Topotekan 13
Vinkristin sülfat Vindesin sülfat
17 Vinorelbin 20 Paklitaksel 10 Dosetaksel
26
Döneme özgü olmayan ilaçlar Siklofosfamid
8 Ifosfamid 26 Altretamin Lomustin Sisplatin
20 Karboplatin Oksaliplatin Doksorubisin
13 Mitomisin 20 Etopozid 11
G1 Senteze hazirlik Pürin sentezi-Primidin
sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid
sentezi
Gefitinib 10-28 Erlotinib 9
Bevasizumab Setuksimab Trastuzumab
G0 Dinlenme
15
Etoposid etki mekanizmasi

• Antrasiklinlere benzer sekilde topoizomeraz II ve
  DNA ile üçlü bir kompleks olustururlar ve DNA
  hasarina yol açarlar.

16
Hücre siklusunun fazlari
S DNA sentezi
G2 Mitoza hazirlik mRNA ve mitoz igcikleri
sentezi Enzimler Mikrotübüller
M Mitoz profaz metafaz anafaz telofaz
1
2
Metotreksat 10 Pemetreksat Gemsitabin
21 Irinotekan 27 Topotekan 13
Vinkristin sülfat Vindesin sülfat
17 Vinorelbin 20 Paklitaksel 10 Dosetaksel
26
Döneme özgü olmayan ilaçlar Siklofosfamid
8 Ifosfamid 26 Altretamin Lomustin Sisplatin
20 Karboplatin Oksaliplatin Doksorubisin
13 Mitomisin 20 Etopozid 11
G1 Senteze hazirlik Pürin sentezi-Primidin
sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid
sentezi
Gefitinib 10-28 Erlotinib 9
Bevasizumab Setuksimab Trastuzumab
G0 Dinlenme
17
Antimetabolitlerin etki mekanizmasi

• S fazina özgü ilaçlardir.
• DNA, RNA, proteinler ve diger temel hücre
  komponentlerinin sentez zincirinin degisik
  basamaklarinda substrat yada koenzim olarak rol
  oynayan çesitli metabolitlerin analoglaridir.
• Bu substuratlari kullanan enzimler üzerinde
  özgül baglanma noktalarina karsi onlarla
  yarisirlar ve onlarin baglanmalarini inhibe
  ederler.
• Gemsitabin radyomimetik etkinlik gösterir.

18
Hücre siklusunun fazlari
S DNA sentezi
G2 Mitoza hazirlik mRNA ve mitoz igcikleri
sentezi Enzimler Mikrotübüller
M Mitoz profaz metafaz anafaz telofaz
1
2
Metotreksat 10 Pemetreksat Gemsitabin
21 Irinotekan 27 Topotekan 13
Vinkristin sülfat Vindesin sülfat
17 Vinorelbin 20 Paklitaksel 10 Dosetaksel
26
Döneme özgü olmayan ilaçlar Siklofosfamid
8 Ifosfamid 26 Altretamin Lomustin Sisplatin
20 Karboplatin Oksaliplatin Doksorubisin
13 Mitomisin 20 Etopozid 11
G1 Senteze hazirlik Pürin sentezi-Primidin
sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid
sentezi
Gefitinib 10-28 Erlotinib 9
Bevasizumab Setuksimab Trastuzumab
G0 Dinlenme
19
Topoizomeraz inhibitörlerinin etki mekanizmasi

• S fazina özel ajanlardir.
• DNA sarmalini replikasyona hazirlamakla görevli
  iki topoizomeraz enziminden biri olan
  topoizomeraz Ie baglanarak onu inhibe ederler.
• DNA sarmali açilir ancak tekrar baglanamaz,
  böylece tek iplik kirikli DNA birikimine yol
  açar. Bunlar ile replikasyon çatali çarpisarak
  çift iplik kirigina neden olur ve hücre ölümü
  gerçeklesir.

20
Hücre siklusunun fazlari
S DNA sentezi
G2 Mitoza hazirlik mRNA ve mitoz igcikleri
sentezi Enzimler Mikrotübüller
M Mitoz profaz metafaz anafaz telofaz
1
2
Metotreksat 10 Pemetreksat Gemsitabin
21 Irinotekan 27 Topotekan 13
Vinkristin sülfat Vindesin sülfat
17 Vinorelbin 20 Paklitaksel 10 Dosetaksel
26
Döneme özgü olmayan ilaçlar Siklofosfamid
8 Ifosfamid 26 Altretamin Lomustin Sisplatin
20 Karboplatin Oksaliplatin Doksorubisin
13 Mitomisin 20 Etopozid 11
G1 Senteze hazirlik Pürin sentezi-Primidin
sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid
sentezi
Gefitinib 10-28 Erlotinib 9
Bevasizumab Setuksimab Trastuzumab
G0 Dinlenme
21
Vinka alkoloidleri ve etoposid etki mekanizmasi

• Hücre mitozunu bloke ederler. DNA sentezini ve
  yapisini bozmazlar.
• Metafazda mikrotübüllerden olusan mitoz
  igciklerinin olusumunu önleyerek hücre
  bölünmesini metafazda durdururlar.

22
Hücre siklusunun fazlari
S DNA sentezi
G2 Mitoza hazirlik mRNA ve mitoz igcikleri
sentezi Enzimler Mikrotübüller
M Mitoz profaz metafaz anafaz telofaz
1
2
Metotreksat 10 Pemetreksat Gemsitabin
21 Irinotekan 27 Topotekan 13
Vinkristin sülfat Vindesin sülfat
17 Vinorelbin 20 Paklitaksel 10 Dosetaksel
26
Döneme özgü olmayan ilaçlar Siklofosfamid
8 Ifosfamid 26 Altretamin Lomustin Sisplatin
20 Karboplatin Oksaliplatin Doksorubisin
13 Mitomisin 20 Etopozid 11
G1 Senteze hazirlik Pürin sentezi-Primidin
sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid
sentezi
Gefitinib 10-28 Erlotinib 9
Bevasizumab Setuksimab Trastuzumab
G0 Dinlenme
23
Taksanlarin etki mekanizmasi

• Tümör hücrelerinde, tübülin sentezinin temel
  taslari olan oligomerik yada polimerik
  substratlara baglanarak tübülin polimerizasyonunu
  hizlandirarak tübülin sentezini arttirirlar.
  Olusan ilave mikrotübüller, normal mikrotübüllere
  baglanarak onlari stabilize eder.
• Sonuçta tübülin-mikrotübül dengesi bozulur ve
  sitotoksik etki ortaya çikar.

24
Hücre siklusunun fazlari
S DNA sentezi
G2 Mitoza hazirlik mRNA ve mitoz igcikleri
sentezi Enzimler Mikrotübüller
M Mitoz profaz metafaz anafaz telofaz
1
2
Metotreksat 10 Pemetreksat Gemsitabin
21 Irinotekan 27 Topotekan 13
Vinkristin sülfat Vindesin sülfat
17 Vinorelbin 20 Paklitaksel 10 Dosetaksel
26
Döneme özgü olmayan ilaçlar Siklofosfamid
8 Ifosfamid 26 Altretamin Lomustin Sisplatin
20 Karboplatin Oksaliplatin Doksorubisin
13 Mitomisin 20 Etopozid 11
G1 Senteze hazirlik Pürin sentezi-Primidin
sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid
sentezi
Gefitinib 10-28 Erlotinib 9
Bevasizumab Setuksimab Trastuzumab
G0 Dinlenme
25
Kanser Hücrelerindeki Biyolojik Hedefler
1. Büyüme faktörü ve büyüme faktörü
resptörleri HER-Family, VEGF/R, c-kit/SCFR
2. Sinyal transdüksiyon yolaklari Ras, raf,
MAPK, MEK, ERK, Proteinkinase C, PI3K
1
2
3. Tümörle iliskili antijen veya
belirteçler Ganglioside, CEA, MAGE, CD20, CD22
6
6. Ekstrasellüler matriks/angiyogenik
yolak MMPs, VEGF, Integrine
3
4
5
4. Proteazom
5. Hücre sagkalim mekanizmalari Cyclin-dependent
kinases, mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2
26
Hedefe yönelik tedaviler

• EGFR-inhibitörleri
• Gefitinib (Iressa),
• Erlotinib (Tarseva)
• Cetuksimab (Erbitux)
• VEGFR-inhibitörleri
• Bevacizumab (Avastin)
• Tümöre spesifik antijenlere karsi asilama
• Apopitozisi aktive eden yolaklarin aktivasyonu

27
KHDAK için EGFR iyi bir hedef mi ?

• Tümör gelisimi ve progresyonu için önemlidir
• Reseptör blokaji hücre içi sinyal iletimini
  ortadan
• kaldirir
• Normal dokularda kritik bir fonksiyonu yoktur
• Reseptör blokajinin belirgin toksik etkisi yoktur
• Saglikli dokuya göre tümörde daha fazla
• eksprese olur
• KHDAKnde 40-80 artmis ekspresyon
• gösterilebilir

28
EGFR (ErbB, Her) ailesi ve ligandlari
EGF TGFa Amphiregulin b-cellulin HB-EGF Epiregulin
NRG2 NRG3 Heregulins b-cellulin
Heregulins
Cysteine-rich domains
100 100 100
44 82 33
36 59 24
48 79 28
Tyrosine kinase domain
C-terminus
ErbB-1Her1 EGFR
ErbB-2 Her2 neu
ErbB-3 Her3
ErbB-4 Her4
Arteaga CL, J Clin Oncol 200119(18
suppl)32s-40s.
29
EGFRne yönelik tedavi yaklasimlari
Reseptöre baglanan antikorlar
Liganda baglanan antikorlar
Tirozin kinaz inhibitörleri
Ligand-toksin kompleksleri
Antikor-toksin kompleksleri
Dimerizasyon inhibitörleri
Esteva, F. J. Oncologist 200494-9
30
Epidermal growth factor receptor signaling multi
altered pathway
Input layer
Receptor antibody Cetuximab Tyrosine kinase
inhibitors Gefitinib Erlotinib
Signal-processing layers
Output layer


Mendelsohn J, Baselga J. J Clin
Oncol 2003212787-2799.
31
EGFR Signaling Network

Ad.
from Yarden Y. ESMO 2000
32
Anti-EGFR tedavi Prediktif faktörler

• Cinsiyet (KgtE)
• Asya kökenli olmak
• Adeno Ca
• BAC (komponenti)
• Hiç sigara içmemis olmak
• Exon 19-21de mutasyon varligi
• T790M mutasyonu olmamasi
• EGFR gen amplifikasyonu
• Döküntü gelismesi?
• K-ras mutasyonu yoklugu
• AKTnin artmis ekspresyonu

33
EGFR-TKI yan etkileri

• Benzer yan etki profiline sahip, oral kullanilan
  ve iyi tolere edilen ilaçlardir
• Grade 3-4 toksisite nadirdir.
• Diyare
• Akne benzeri döküntüler görülebilir

Hidalgo, J Clin Oncol 2001 Ranson, J Clin Oncol
2002 Herbst, J Clin Oncol 2002
34
Protein kinaz inhibitörlerinin toksisitesi

• Gefitinib Ensik görülen yan etkiler Anoreksi,
  bulanti, kusma, cilt kurulugu, akne, döküntüler
  ve diyaredir. Nadiren akut baslangiçli
  intersitisyel akciger hastaligi görülmüstür.
• Erlotinib Ensik yan etki diyare ve
  döküntülerdir. Ciddi intersitisyel akciger
  hastaligi da rapor edilmistir.

35
Anjiyogenezi kontrol eden faktörler

• Inhibitörler
• Angiostatin
• Basic fibroblast growth factor receptor
• Endostatin
• Interferon-alpha
• Interleukin 1,6, 12
• Placental proliferin-related protein
• Platelet factor 4
• Prolactin
• Thrombospondin
• Tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs)
• Transforming growth factor-beta

• Destekleyiciler
• Angiogenin transforming growth factors
• Angiopoietin
• Angiotropin
• Fibroblast growth factor
• GCSF
• Hepatocyte growth factor
• Interleukin 8
• Matrix metalloproteinases
• Placental growth factor
• Platelet-derived growth factor
• Proliferin
• Tumor necrosis factor
• VEGF

Lung Cancer 2003
41(Suppl 1)S63-72.
36
VEGF nin tümör anjiyogenezindeki rolü

• Kaotik ve fonksiyonel olarak anormal damar
  yapilarinin formasyonunu tesvik eder
• Intratümöral basinci yükselterek kan damarlarinin
  permeabilitesini arttirir
• Immatür vasküler hücrelerin apopitozisini önler

Carmeliet P.
WCLC 2007
37
Tümör anjiyogenezi
(Tumour Angiogenic Factor)
Modified from Folkman J. N Engl J Med
19712851182?1186
38
Ligand ve reseptörlerin VEGF ailesine selektif
baglanmasi
39
VEGFR-2 blokerleri

• Antibody to VEGF-A
• Ligand baglanmasi ile reseptör aktivasyonu ve
  sinyal iletimi bloke olur

• Antibody to VEGFR-2
• Ligand baglanmasi ile reseptör aktivasyonu ve
  sinyal iletimi bloke olur

• TKI to VEGFR-2
• Resptör kinaz aktivasynu blokaji ile sinyal
  iletimi bloke olur

Soluble VEGF receptors (VEGF-TRAP)
40
Anjiyogenez inhibitörleri

• Monoklonal antikorlar
• Bevacizumab
• Küçük moleküller
• Sunitinib
• Sorafenib
• ZD6474

41
Bevacizumab (Avastin) VEGFye karsi insan
monoklonal antikoru

• Rekombinan,humanize anti-VEGFantikoru
• 93 insan, 7 mürin
• Insan VEGFinin bütün majör izoformlarina
• baglanir
• Ayrica diger primatlar ve tavsan VEGFine
• de afinitesi var
• Terminal yari ömür 1721 gün

42
Tümör damarlarinin normallestirilmesi

• Anti-VEGF tedavi, tümör damarlanmasindaki yapisal
  ve fonksiyonel anormallikleri geri döndürür.
• Damar çapi, sekli ve permeabilitesini normale
  döndürür1,2
• Tümör içi basinci azaltir3,4
• Oksijenasyonu düzeltir3
• Sitotoksik ilaç dagilimini arttirir5

1Jain. Nat Med 2001 2Jain. Science 2005 3Lee,
et al. Cancer Res 2000 4Willett, et al. Nat Med
2004 5Wildiers. BJC 2003
43
Anti-VEGF tedavinin etkileriBevasizumabEtki
mekanizmasi
Erken etkiler
Ardasik etkiler
Tümör damarlanmasinin geriletilmesi
Yeni tümör damarlanmasinin inhibisyonu
1
3
Tümör damarlanmasinin normallestrilmesi
2
44
Monoklonal antikorlarin toksisitesi

• Bevasizumab Gastrointestinal sistem
  bozukluklari, hipertansiyon, pulmoner
  hipertansiyon, kardiyovasküler sistem
  bozukluklari, nöropati, cilt kurulugu, ciltte
  renk degisimi yapabilir.

45
Antineoplastik ilaçlarin ortak yan etkileri

• Myelotoksisite
• Immünosupresyon
• Hizli çogalan hücrelere olan toksisite
• Embriyotoksik ve teratojenik etki
• Mutajenik ve karsinojenik etki
• Bulanti ve kusma
• Lokal reaksiyon
• Tümör lizis sendromu ve hiperürisemi
• Alerjik reaksiyonlar
• Diger toksik etkiler (nefrotoksisite,
  kardiyotoksisite, nörotoksisite)

46
SONUÇ

• Günümüzde, kanserleri tam kür saglayacak sekilde
  tedavi edebilecek bir ilaç yoktur.
• Tek ajanla tedaviye yanit orani nadiren 30u
  geçer.
• Kanser biyolojisi ve tedaviye yanitin
  ayrintilarinin tanimlanmasi ile yeni ilaçlar ve
  bireysel tedaviler gelistirilebilir.
• Gelecekte tedaviler hem kanser histolojisine hem
  de tümörün moleküler özelliklerine göre, hastanin
  farmakogenetigi de göz önünde tutularak
  seçilecektir.
• Gelismeler, hedefe yönelik tedavileri ön plana
  çikaracaktir.
• Tüm bu gelismeler sayesinde de umuyoruz ki kanser
  kemoterapisi, daha etkili, daha zahmetsiz ve daha
  az toksik bir hale gelecektir.