Les leuc

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Les leucémies aiguës

• Thomas PREBET
• Département dHématologie
• Novembre 2007

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Plan

• Épidémiologie
• Physiopathologie
• Prise en charge initiale
• Le bilan diagnostique
• Annonce du diagnostic
• Urgence
• Traitement
• Principes du traitement
• Chimiothérapie
• Innovations thérapeutiques

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Epidémiologie
Fréquence des différentes hémopathies
4
Les LAM à lIPC depuis 1995
5
Age-Specific Incidence Rates for AML19951999
NCI SEER Program. 1995-1999.
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Facteurs de risques de LAM
7
Physiopathologie
Syndrome Myéloprolifératif
Syndrome Myélodysplasique
Défaut de maturation
Excès de prolifération
LAM
Blocage de maturation Excès de prolifération
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Signalisation intra-cellulaire
récepteur
ligand
cellule
DNA
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Cancérogènèse multi-étapes des leucémies
Mutations de classe 2 Perte de fonction.
Altération de la différenciation hématopoïétique
puis de lapoptose
Mutations de classe 1 Activité tyrosine kinase
accrue Avantage prolifératif Pas d impact sur la
différenciation
AML1/ETO, CBFb/SMMHC, PML/RARa Fusions Mutations
ponctuelles AML1, C/EBPa
BCR/ABL, TEL/PDGFbR Mutations N-Ras et K-Ras (20
) Mutations FLT3 (24 des LAM)
LAM
Profil type LMC
Profil type SMD
D après Kelly et al, Annu. Rev. Genomics Hum.
Genet. 2002, 3179-98
10
Physiopathologie
Sang Ganglions Rate
Moelle osseuse
SNC Peau Viscères
Sd de lyse
CIVD

• Insuffisance médullaire
• Neutropénie
• Anémie
• Thrombopénie

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Diagnostic

• Mise en évidence d hémoblastes
• dans le sang
• dans la moelle osseuse
• morphologique
• cytochimique
• immunophénotypique
• cytogénétique

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Classification FAB

• 2 groupes
• LAM myéloïdes
• 70 des LA de ladulte
• Importance du caryotype
• LAL lymphoblastiques
• plus fréquentes chez l enfant (80)
• fréquence des formes hyperleucocytaires et
  tumorales (adp, SNC)
• Distinction B/T, cytogénétique

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Complicationsle syndrome de lyse
K
Lyse cellulaire
Acide urique
spontanée ou induite par les agents cytotoxiques
H
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Syndrome de lyse

• Facteurs de risque
• Temps de doublement rapide
• Forte masse tumorale / hyperleucocytose
• Mise en route de la chimiothérapie
• Diagnostic
• Hyperuricémie, hyperkaliémie, acidose métabolique
• Insuffisance rénale aiguë
• LDH augmentées
• Traitement
• Hyperhydratation alcaline
• Hypo-uricémiants

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Coagulation intra-vasculaire disséminée

• Production de facteurs pro-coagulants
• Micro-thromboses
• Consommation
• Fibrine
• Plaquettes
• Facteurs de la coagulation
• saignement

thrombose
consommation
saignement
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CIVD traitement

• À rechercher systématiquement
• Au diagnostic et dans les 72 premières heures de
  la chimiothérapie
• APL 100 de CIVD
• Chimiothérapie urgente
• ATRA
• Compensation
• Plaquettes (pour gt 50 G/l)
• Fibrinogène (pour Fbgt1 gr/l)
• PFC (pour TPgt 30)

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Leucostase

• Accumulation de blastes dans les micro vaisseaux
  avec formation de thrombi
• Organes
• Poumons
• Cerveau
• Manifestations
• Pneumopathie hypoxémiante
• Troubles de la conscience

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Complications infectieuses

• Fréquence
• Infections des voie respiratoires
• Bacilles Gram / cocci
• Importance des infections pulmonaires
• Infection
• Saignement
• Leucostase
• Risque de décompensation rapide

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Autres complications

• Rénales
• Syndrome de lyse
• Tubulopathies au lysozyme
• Infiltration blastique
• Cardiaques
• Anémie
• Infiltration blastique péricardique,
  myocardique, coronarienne
• Neurologiques
• Localisation méningées
• Infections
• leucostase

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Bilan initial

• Examen clinique
• Constantes vitales
• Bilan biologique standard
• NF-plaquettes
• Iono-créatinine, uricémie
• Bilirubine, transaminases, LDH
• TP, TCA, Fb, cofacteurs, D-dimères
• Sérologies virales
• Radio thoracique, écho cœur (mesure FEVG)
• Myélogramme avec analyse cytologique,
  immuno-phénotypique cytogénétique et moléculaire,
  congélation matériel tumoral
• Ponction lombaire (souvent différée)
• Cryopréservation de sperme
• Mise en place VVC

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Check-list du Dc de gravité
OUI NON
Fièvre / frissons ? ?
Signes respiratoires ? ?
- dyspnée/polypnée ? ?
- toux sèche ? ?
Déficit neurologique ? ?
- confusion ? ?
- déficit focalisé ? ?
Troubles visuels ? ?
Hémorragie muqueuse ? ?
Hyperleucocytose gt 50 G/L ? ?
Thrombopénie lt 50 G/L ? ?
TP diminué ? ?
Fibrine diminuée ? ?
PDF/D-dimères diminués ? ?
Uricémie augmentée ? ?
Créatinine augmentée ? ?
LDH gt 2xN ? ?
comorbidités ? ?
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Problématique de la prise en charge initiale des
LA

• Complications précoces fréquentes et vitales
• Facteurs de risque indépendants du risque
  leucémique (Estey, 1989)
• mortalité dans les 5 premières semaines 15-20
  en moyenne (database IPC)

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Le cas particulier de la Leucémie Aiguë
Promyélocytaire

• 10 des LAM de ladulte
• CIVD constante au Dc
• RC 90, 80 de patients guéris
• 1ère cause déchec du traitement est le décès lié
  aux complications notamment hémorragiques

Cytologie
Caryotype
Réarrangement génique PML-RAR?
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Lannonce du diagnostic

• Climat durgence
• Patients et entourage non préparé
• Traumatisant
• Ce qui doit être dit dans les premières heures
• diagnostic de la maladie
• diagnostic de gravité et risques immédiats
• explications sur la prise en charge des premières
  heures
• Ensuite
• Conséquences à long terme
• Ensemble des possibilités thérapeutiques

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Le traitement
26
Résultats des traitements
Chimio dinduction
Trt de post-RC
RCC35
RC75-80
Mortalité ltJ35 15-20
27
Principes du traitement
28
Chimiothérapie dinduction

• Standard 37
• Daunorubicine45-80 md/m² x3 jours
• Ara-C 100-200 mg/m² en iv continu 7-10 jours
• Taux de RC compris entre 75-80
• Variantes
• Anthracyclines
• Idarubicine (AML coll group, BJH 1998)
• RC (62 vs 53)
• OS (13 vs 9)
• Mitoxantrone
• Aracytine
• Bolus hautes doses (gr)

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Traitements de post-rémission chimiothérapie

• Hautes-doses daracytine
• HDAC définie par dose unitaire gt500 mg/m²
• Impact sur la survie globale chez sujet jeune
  (Mayer et al. NEJM 1994)

From Byrd et al. JCO 1999
30
Généralités sur la prise en charge

• Greffe de moelle autologue Autogreffe
• intensification de (fin de ) traitement
• Contamination du greffon ?

Greffon
Recueil CSP
Intensification
Chimio
G-CSF
Aplasie
Aplasie
CSP Cellules souches périphériques
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Autogreffe

• Hautes doses dalkylants
• Effet dose
• Busulfan, Melphalan
• Problème de la purge
• Purge in vivo
• Purge ex vivo

32
Reconstitution hématologique
Analyse rétrospective de 101 autogreffe pour LAM
(Vey et al, BMT 2003)
33
Greffe allogénique historique

• Depuis les années 70
• Au début rechute et réfractaire ?10 à 15 de
  réponse durable
• Evolution des indications vers la consolidation
  de la 1e RC
• Résultats validés et possibilité de guérison de
  la LAM

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• Greffe de moelle allogénique Allogreffe
• intensification de traitement immunothérapie
• Limitations choix du donneur / toxicité

GVH réaction du greffon contre lhôte.
Atteinte peau/foie/dig
35
(No Transcript)
36
(No Transcript)
37
Résultats allogreffe  standard 

• Rechute 20 à 30
• TRM 20 à 30
• DFS et OS 50 à 60

38
Score pronostique

• exp.(0.508CYTOGENETICS
• 0.465CR 0.849FAB 0.515WBC)

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Impact de la cytogénétique(LAM moins de 60 ans)
Rémission complète
Survie sans maladie à 5 ans

• Favorable 10-15
• t(1517) APL
• t(821)(q22q22)
• Inv16(p13q22)/t(1616)(p13q22)
• LAM CBF
• Intermédiaire 50-60
• Caryotype normal LAM CN
• -Y/8/11/13/21
• t(911)(p22q23)
• Défavorable 15-20
• Caryotype complexe
• Inv3(q21q26)/t(33)(q21q26)
• t(69)(p23q34)
• t(611)(q27q23)
• t(1119)(q23p13.1)
• -5/-7

90-95
50-60
70-85
25-45
25-50
0-20
Slovaket al, Blood 2000
40
LAM de ladulte survie globale en fonction de
lâge
789 patients consécutifs admis à lIPC entre 1990
et 2001 pour LAM non antérieurement traitée (APL
exclues)
41
Problématique de la LAM du sujet âgé
Host-related factors Disease-related factors
Poor general condition Reduced functional reserves Co-morbidities Dysplastic changes Involvement of primitive stem cells Unfavorable cytogenetic abnormalities Multidrug resistance phenotype
42
Traitement des LAL

• Induction / consolidation
• Importance des traitements dentretien
• Différence avec LAM
• Drogues utilisées
• Corticoïdes, Endoxan, Anthracyclines,
  Vincristine, asparaginase
• Stratégies de chimiothérapie continue
• Importance du traitement du SNC
• Chimiothérapie intrathécale
• Radiothérapie encéphalique

43
Résultats des traitements

• 70-80 de rémissions complètes mais lt30 de
  guérison

Résultats des études pédiatriques successives
Résultats étude LALA-94
44
Traitements dentretien

• Utilisés dans
• LA promyélocytaire
• LAL
• LAM du sujet agé
• Combinaison
• Methotrexate (10-20 cp/semaine)
• 6-mercaptopurine (Purinéthol) 1-3 cp/j
• Importance de lobservance
• Nécessité dutiliser les traitements à des doses
  toxiques
• Neutropénie
• Thrombopénie
• Cytolyse hépatique

45
Traitement innovants

• Acide rétinoïque
• Trioxide darsenic
• Mylotarg
• Imatinib mésylate

46
Acide rétinoïque

• Agent différenciant
• Agit spécifiquement sur lanomalie moléculaire de
  la LAP
• 80 de RC
• Combinaison avec la chimiothérapie

Etude Pts Induction RC DFS
APL91 54 47 ATRA ( Chimio) Chimio 97 81 79 50
APL93 109 99 ATRA?Chimio ATRA Chimio 95 94 75 86
No Am Intergroup 172 174 ATRA Chimio 72 69 69 29
MRC 119 120 ATRA(5j)?Chimio ATRA Chimio 70 87 59 78
47
Acide rétinoïque

• Administration par voie orale
• Effets secondaires
• Sécheresse muqueuses
• Céphalées hypertension intra-cranienne
• ATRA-syndrome
• Hyperleucocytose
• Fièvre
• Infiltrats pulmonaires, pneumopathie
  interstitielle hypoxémiante
• Insuffisance rénale
• Rétention hydro-sodée, épanchements des séreuses
• Traitement
• Prévention chimiothérapie demblée,
  corticothérapie
• Corticothérapie (dexaméthasone)

48
As2O3 induces CR in relapsed APLSoignet et al.
NEJM, 1998.
A risque décès est à 2 ans 22
4 86
Mois
49
Mylotarg Mécanisme daction
50
Le chromosome Philadelphie
9
9
22
Ph
Bcr-abl
bcr
abl
FUSION PROTEINWITH TYROSINEKINASE ACTIVITY
51
Imatinib mésylate (Glivec) mécanisme daction

• Glivec est un inhibiteur de lactivité tyrosine
  kinase de la molécule de fusion Bcr-abl