Kock

1
Kockázat-elemzés

• A GMP legújabb speciális fejezete

1
2
Fogalmak

• Kockázat egy káros probléma súlyosságának és
  bekövetkezése valószínuségének kombinációja
  (mintegy szorzata)
• A minoség csak a kockázat egyik eleme (a
  készítmény minosége mindig ugyanolyan lesz-e,
  mint azé a tételeké, amelyekkel a klinikai
  vizsgálatot végezték)
• Minoségi kockázatelemzés (Quality Risk
  Management, QRM) a készítmény alkalmazásának
  bármely fázisában fellépheto potenciális minoségi
  kockázat feltárása és kontroll alatt tartása

2
3
Miért van erre szükség?

• A GMP muködtetése és ellenorzése során a nagy
  kockázattal járó muveletekre kell összpontosítani
• (Ez ott is így van, ahol nem is alkalmaznak
  GMP-t, pl. élelmiszeripar HACCP Hazard
  Analysis and Critical Control Points)

4
A minoség kockázatelemzésének alapelvei

• terjedjen ki a termékfejlesztéstol a
  forgalmazásig mindenre
• tudományos módszereken alapuljon
• a cél a beteg védelme (nem öncélú!)
• a konkrét elemzés módszere, formája,
  dokumentációja legyen arányos a kockázat
  mértékével

4
5
A minoségi kockázatelemzés részei

• értékelés
• kontroll alatt tartás
• kommunikáció az érdekelteknek

5
6
Egy tipikus minoségi kockázatelemzés
Az eljárás kezdeményezése
A kockázat felmérése
Azonosítás
Elemzés
Mértéke nem fogad-ható el
Értékelés
Kockázat-menedzsment eszközök
A kockázat kommunikációja
A kockázat kontrollja
Kockázat-csökkentés
A kockázat elfogadása
A kockázatelemzés eredménye
A kockázat monitorozása
6
Az esetek elemzése
7
Kockázatelemzés 1

• Interdiszciplináris team!
• A kockázat felmérése
• azonosítás mi lehet rossz? (Mind a gyártott
  készítmény minosége, mindegyéb kérdések, pl.
  munkahelyi biztonság, kiesés leállás miatt),
  korábbi adatok, elméleti feltevések,
  szakvélemények, az érdekeltek miért aggódnak
• elemzés mi ennek a valószínusége?
• értékelés mik lehetnek a következmények?

7
8
Kockázatelemezés 2

• A kockázattal kapcsolatban legalább a következo
  szempontokat kell értékelni
• anyagok, komponensek
• a készítmény fizikai jellemzoi és összetétele
• feldolgozási eljárások
• mikrobiológiai limitek (ahol szükséges)
• helyiségek és készülékek
• csomagolás
• emberi tévedés
• robbanásveszély

9
Kockázatelemezés 3

• A kockázat mértéke lehet
• kvantitatív (numerikus), vagy
• kvalitatív (nagy-közepes-alacsony)

10
Kockázatelemzés 4

• A kockázat kontrollja csökkentsük, vagy fogadjuk
  el?
• elfogadható mértéku? (Ehhez limiteket kell
  definiálnunk!)
• mit tehetünk a csökkentése érdekében?
• mi a jelenlegi elony (pl. folyamatos gyártás), a
  kockázat és (pl. kockázat-csökkento)
  eroforrásaink között a helyes egyensúly?
• Ha csökkenteni próbáljuk, az nem okoz újabb, más
  kockázatot?

10
11
Példa kockázatelemzésre a valószínuség
következmény mátrix
Következmény Következmény Következmény Következmény Következmény
Valószí-nuség Elhanya-golható Kicsi Közepes Kritikus Kataszt-rofális
Csaknem biztos 5 10 15 20 25
Valószínu 4 8 12 16 20
Lehetséges 3 6 9 12 15
Valószínutlen 2 4 6 8 10
Ritka 1 2 3 4 5
12
Példa a kockázatelemzésre a valószínuség
következmény menedzsment táblázat
Súly Valószí-nuség Példa Követ-kezmény Menedzsment
1 ritka 10-30 évente elhanya-golható nem kell
2 nem valószínu 5-10 évente kicsi figyeljünk rá
3 lehet-séges 1-5 évente közepes oldjuk meg
4 valószínu évente 1-nél többször kritikus kiküszöbölés vagy forgalomból kivonás
5 csaknem biztos évente többször kataszt-rofális kiküszöbölés vagy engedély-vesztés
13
Végezzünk el egy kockázatelemzést 1

• Szirup gyártásához a cukoroldat üvegcsövön
  érkezik a keveroterembe
• Mi lehet rossz? Eltörik a cso!
• Mi lehet ennek a valószínusége?
• mióta használjuk ezt így, volt-e törés valaha,
  milyen öreg a cso, milyen vastag, tudunk-e
  hasonló esetekrol, mit ír az irodalom

13
14
Végezzünk el egy kockázatelemzést 2

• Mi lehet a következmény?
• hol megy a cso lehet-e baleset?
• mennyi ido alatt lehet elzárni? Ekkor mekkora a
  veszteség (liter, cukor)
• mennyi ido kell a takarításhoz?
• mennyi ido alatt állítják helyre?
• mekkora kárt okoz a kiesett termelés?

14
15
Végezzünk el egy kockázatelemzést 3

• Mit tehetünk a csökkentés érdekében?
• lecseréljük rozsdamentes acélra megoldható?
  mibe kerül? mekkora lesz a termeléskiesés?
• Lesz-e új kockázat, ha rozsdamentes acélcsövet
  használunk?
• Összevetve a várható kárt, következményeit és
  jelenlegi pénzeszközeinket mit tegyünk?

15
16
Növényi eredetu gyógyszerek gyártása

• A GMP újabb speciális szabálya

16
17
Növényi gyógyszerek GMP

• Egyre fontosabb, de speciális tudást igényel!
• A növényi gyógyszer hatóanyaga lehet
  gyógynövény, gyógynövény-drog (pl.porított
  rhizoma) és növényi készítmény (pl. extractum)

17
18
A növény(i rész)

• Tehát lehet termesztés alatt, minosülhet
  hatóanyagnak és gyógyszerkészítménynek is
• Termesztés, stb. alatt a good Agricultural and
  Collection Practice (GACP) alkalmazandó (itt nem
  foglalkozunk vele)
• A következo táblázat segít eligazodni

18
19
Milyen minoségbiztosítást kell alkalmazni
növények (moszatok, gombák, zuzmók) esetében
Eljárás GACP Hatóanyagok GMP-je Gyógyszerké-szítmények GMP-je
Termesztés, begyujtés és a gyanták gyujtése
Darabolás és szárítás
Sajtolás, desztilláció
Aprítás, a gyanta feldolgozása, extrakció, frakcionálás, tisztítás, koncentráció vagy fermentáció
További lépések gyógyszerforma kialakítására és csomagolás
19
20
Mi itt a sajátosság

• A hatóanyag összetett, változatos. Általában a
  hatóanyag maga a növényi drog! Ezért
• a GMP nagyon fontos, mert az analíziseknek
  sokszor kicsi a szerepe (nem ismerjük a ható
  komponenst ill. ált. több van!)
• A Naksol példája

20
21
Azaz

• Gyógynövények esetében két eset van
• 1. Tudjuk, hogy nem ismerjük az aktív
  komponens(eke)t
• 2. Azt hisszük, hogy ismerjük az aktív
  komponens(eke)t

21
22
Néhány szabály

• A kiindulási anyag tárolása jól szelloztetett
  raktár (befülled!)
• Rovarok, rágcsálók tápláléka!
• A nyers növény mikroorganizmusok, penészedhet!
  Elix. Thymi forr
• Gyártáskor por lesz elszívás!

22
23
Speciális muveletek

• Szárítás (Napon? Készülékben? Homérséklet!)
• aprítás részecskeméret!)
• szitálás (részecskeméret!)
• extrakció (oldószer, homérséklet)
• (mindegyiknél lényeges az ido meghatározása is)

23
24
Nagyon fontos a kiindulási növényi anyag
jellemzése

• (hamisítások - Halmai prof. és a rheum)
• Botanikai név nem faj, osztályozó pl. L.
• A növény eredete (földrajzi)
• ?termesztett
• ?gyujtött
• a terület, ahonnan származik az út széle?
  Növényvédoszer? Erdobol?
• a betakarítás ideje, módja

24
25
A kiindulási növény jellemzése - folytatás

• Milyen növényi rész más lehet a hatóanyag a
  herbában és a levélben
• leírás (makro- és mikroszkópos)
• azonosítási vizsg. (h.a., marker)
• Víz/nedvességtartalom
• növényvédoszer-maradvány
• mikrobiológiai vizsg. (gomba, aflatoxin)
• toxikus fémek (ólom benzinbol)

25
26
Dokumentáció

• Fotók vagy szárított növényi minták (herbárium)
  segíthetnek a növények azonosításában

26
27
A kiindulási növény jellemzése - folytatás

• Idegen anyag jelenléte (más növényi részek,
  homok)
• Hamisítási célból hozzátett anyagok
• Ismert hatókomponensek vagy markerek azonosítása
  és meghatározása
• Ha történt elokezelés (pl. mikrobiológiai
  szennyezés csökkentésére), annak dokumentálása

27
28
Extraktum

• Növényi drog/oldószer arány
• Mi az oldószer (hidroalkoholos, vizes)
• Homérséklet
• A kivonás típusa (maceráció versus Soxleth,
  folyékony CO2)
• Standardizált (legalább markerre!)
• Mennyiség a beadott adagban
• Másképp nem tudjuk, mirol beszélünk!

28
29
Mintavétel

• Komoly szakértelem kell (komplex anyag!
  Tartalmazhat különbözo növényi részeket is!)
• Aprított Uncaria tomentosa és U. guaianensis - a
  drog a kéreg - nehéz a megkülönböztetés, porítva
  szinte lehetetlen!

29
30
Az Uncaria guaianensis külsore csak abban
különbözik, hogy a karom görbe! Kéregporának
még kvalitatív hatóanyag-összetétele is azonos,
csak a komponensek arányában különböznek
Uncaria tomentosa
30
31
Speciális GMP-szabályok vonatkoznak még

• a klinikai vizsgálatok során használt
• hatóanyagokra és
• vizsgálati készítményekre (nem nevezzük oket
  gyógyszereknek!), de
• ezeket a GCP kapcsán ismertetem!

31
32
Sokat hallottunk a GMP-rol..Most próbáljuk
mindezt a gyakorlatban elképzelni
32
33
Kísérjük el a GMP-inspektort tablettázó üzem
ellenorzésére

• (Egy OGYI-check-list alapján)

33
34
Az inspektor felkészül

• Tanulmányozza/bekéri a helyszínrajzot, gyártási
  engedélyt (mit gyárthat, stb.)
• Megnézi a korábbi ellenorzés eredményeit

34
35
Elozetes helyszíni megbeszélés

• A gyár, ill. az üzem vezetoivel
• Mi az inspekció célja
• Bizonyos kérdések itt is feltehetok, de menet
  közben is

35
36
Személyzet, 1

• GMP megfelelo legyen a képzettség
• Mi az üzemvezeto végzettsége? (Legjobb
  technológus szakgyógyszerész)
• A részlegvezetok gyógyszerészek? (Ha nem, van-e
  vizsgához kötött szakmai továbbképzés?)
• Van-e a dolgozók számára rendsze-res továbbképzés
  (GMP-re és higiéné-re is kiterjed, hol van
  dokumentálva?)

36
37
Személyzet, 2

• GMP mindenki ismerje a feladatát
• Hol vannak a részlegvezetok munkaköri leírásai?
• Ki a felelos a fo feladatokért (írásban!),
  legalább anyagátvétel és -fogadás, bemérés
  gyártási lépések, tisztítások (helyiség,
  berendezés, edény, öltözet), oktatás,
  nyilvántartások

37
38
Személyzet, 3

• A végzett tevékenység és a létszám összevetése
• (Gyártás folyik) Hol a felelos személy
  (módosítás prompt jóváhagyásától a gyártás
  leállításáig bármi történhet)
• A karbantartók az üzem állományába tartoznak-e?
  (Ha nem, írásban le van-e fektetve, hogy az
  üzemvezeto mire adhat nekik utasítást?)

38
39
Személyzet, 4

• Van-e írásos utasítás, aminek alapján beteg (láz,
  hasmenés, hurut, nyílt seb) dolgozó kizárható a
  gyártásból? Hol az az oktatási dokumentum, amikor
  ezt a dolgozókkal tudatták? Kinek van erre joga,
  hogyan bizonyosodik meg?

39
40
Bemegyünk a gyártótérbe helyiségek

• GMP a helyiségek mérete, elhelyezése és a
  gyártás, raktározás feladatai összhangban
  legyenek
• Van-e zsúfoltság?
• A helyiségek kapcsolódása követi a technológiai
  folyamatot?
• A személyzet és az anyagok külön úton jutnak-e be?

40
41
Helyiségek, 2

• A helyiségek és a technológia sorrendje!

Beméro
Szitáló, granuláló
Tablettázó
Lose-raktár
a)
Szitáló, granuláló
Lose-raktár
Beméro
b)
Tablettázó
Szitáló, granuláló
Lose-raktár
Beméro
c)
Tablettázó
41
42
Személy- és anyagforgalom
öltözo
(folyosó)
beméro
fo lyosó
szitáló, granuláló
tablet-tázó
ömlesztett tároló
anyag-érkez-teto
ömlesztett tároló
tablet-tázó
szitáló, granuláló
beméro
anyag-érkez-teto
(folyosó)
öltözo
42
43
Helyiségek, 3

• Nem gyártanak-e összeférhetetlen terméket
  (hormon, béta-laktám-antibiotikum) is? (Átnézzük
  a gyártási tervet, a gyártóhelyiségek
  azonosítva!)
• Ezek izolált, saját légellátással?
• Alkalmatlan építészeti megoldás
• miatt át sem visznek ilyet?

43
44
Alkalmatlan építészeti megoldás, pl.
penicillin-gyártóterület
szit.-gran.
lose-rakt.
beméro
tabl.
f o l y o s ó
tabl.
elokészíto
szit.-gran.
beméro
lose-rakt.
lift
nem-penicillin-gyártóterület
44
45
Légzsilip

• GMP a tiszta területek (de legalább a D?C
  között) légzsilipek legyenek
• személyzet
• anyagok
• félkésztermék
• számára!

45
46
Légzsilip-megoldás, példa
D
C
C
D
személyzet
kiind. anyagok
félkésztermék
46
47
Helyiségek, 4

• Mielott az anyag a gyártótérbe kerül,
  eltávolítják-e róla a külso (szennyezett!)
  burkolatot?
• A gyártótérbe lépés elott kötelezo-e az
  átöltözés, tisztálkodás?
• (Kikerülheto-e az öltözo?)

öltözo mosdó
öltözo mosdó
gyártótér
gyártó tér
47
48
Helyiségek, 5

• Állandóan zárt ablakok és kp.-i légellátás?
  (nyithatók-e az ablakok?)
• Ellenorzik-e a befúvók/elszívók légszuroinek
  hatásfokát? (SZME a csere idejére, van-e
  alarm-rendszer a nyomáskülönbségre?)
• Van-e helyi elszívás porzással járó muveleteknél?
  (pl. összemérés nagy tételben)

48
49
Helyiségek, 6

• Van-e rovar- és rágcsálóírtási terv? Visszajelzés
  a rovarírtás ? eredményességérol? (Találnak-e
  azóta is bogarat?)
• Nem károsítják-e a gyártott anyagot a rovarírtó
  gázok? (Maradvány-analízis, szelloztetési
  SZME...)
• A levego homérséklete szabályozott-e, hogyan
  ellenorzik?

?
49
50
Helyiségek, 7

• A falak símák, hézagmentesek, tisztíthatók?
• A csovezeték a gyártótérben álmennyezet mögött
  fut?
• Ha szerelés van az álmennyezet mögötti térben,
  van-e utána takarítás?

50
51
Helyiségek, 8

• A mosogatóhelyiség elkülönült-e a gyártótértol, s
  van-e páraelszívása? Például

m o s o g a t ó
f o l y o s ó
g y á r t ó t é r
51
52
Készülékek, 1

• Az egymást követo muveletek sorrendjében vannak?
• Könnyen megközelíthetok? (munkavégzés, takarítás)

52
53
Készülékek, 2

• Megfelelok (validációs adatokat kérek) legalább a
  következo készülékek
• ?homogenizáló (homog. - ido összefüggés)
• ?fluidszárító (szárítás - ido diagram)
• ?tablettázógép (minden szerszámon azonos
  nyomóero?)
• ?tálcás szárító esetén a befúvott levego (a szuro
  eltávolítja a mecha-nikai és mikrobiológiai
  szennyezéseket?)

53
54
Készülékek, 3

• Két muvelet között lefedik a terméket? (pl. a
  granulátumot tablettázás elott)
• Ellenorzik, hogy az elszívóból nem hullhat-e
  vissza anyag?

?
54
55
Készülékek, 4

• A fluidizációs muveletek során
• ?anyagféleségenként külön zsákot használnak?
• ?a bemeno-kimeno levego homérsék-letét
  ellenorzik? (Kérem a regisztrátu-mokat!)
• Méro-regisztráló berendezések helyesek? (Kérem az
  ellenorzés/kalibrálás jegyzokönyvét!)

55
56
Készülékek, 5

• Ioncserélt vizet eloállító készülék
• ? SZME-ben a szurok cseréjének ideje?
• ? ellenorzik rendszeresen mikrobiológiai
  szennyezésre?
• ? ehhez hol veszik a mintát? (a vízvételi
  csonkoknál kell!)
• ? nincs-e holt tér (pangás) a csovezetékben?

56
57
Készülékek, 6

• Vannak géplapok? (üzemido, a benne gyártott anyag
  neve és gyártási száma)
• Minden készüléknek van tisztítási leírása?
• Hogyan ellenorzik a tisztítás hatékonyságát? (pl.
  tamponnal mintavétel és az elozoleg gyártott
  anyagra vizsgálnak ismert kimutatási határú
  analitikai módszerrel)

57
58
Higiénés terv

• Eloírt az öltözet?
• Rendszeres a mikrobiológiai felmérés (A
  mellékhelyiségekben is! Tiszta területeken
  megfelel a tisztasági fokozatnak? Ha nem, van-e
  SZME, hogy mit tegyenek?)
• Milyen módon tiltják a személyes holmi, virág,
  élelem, stb. bevitelét a tiszta területre?

58
59
Dokumentáció, gyártási eloirat

• Rendelkezésre áll-e minden termékre, és a gyártás
  minden lépésére?
• Alkotórészek, minoségük, csomagoló anyag
  mindenütt?
• Szerepel a tételnagyság (ingadozás?) vagy
  alternatív tételnagyság (indoklással, pl.
  kereskedelmi körülmények)

59
60
Gyártási eloirat, 2

• Meg van határozva a kinyerés (a megengedett
  eltérés?)
• Az IPC részletezve?
• A köztitermékeket (granula, drazsémag) hol
  tárolják? (szabályozva van,
• vagy ahogy éppen esik?)
• Szerepel minden muveletnél a berendezés (típusa,
  száma is, ha több van)

60
61
Gyártási eloirat, 3

• Meg van-e határozva, hogy mik a validálandó
  kritikus lépések?
• Aláírta-e az üzemvezeto és a minoség-ellenorzés
  vezetoje is?
• Naprakész?
• Hol vannak az elévült példányok archiválva?

61
62
Gyártási eloirat, 4

• Fénymásolt (vagy más módon másolt)? (Ne lehessen
  tévedni az átíráskor!)
• Számozottak a példányok és csak a kijelölt
  személyzet birtokában vannak?

62
63
Dokumentáció gyártmánylapok

• (Tételenként kitöltött)
• Minden tételre vezetik? (szúrópróba-szeruen
  bekérek néhányat)
• Azonosítható? (adatok, gyártási tételszám, a
  gyártás idopontja)
• Kiderül(nek) az aktuális bemé-rés(ek)? (Pl. a
  hatóanyag nem 100-os)

63
64
Gyártmánylapok, 2

• A bemért anyagokat tételesen azonosítják?
• A készülék tisztítottságának igazolása része a
  gyártmánylapnak?
• IPC (határértékek, eredmények, az elvégzo
  kézjegye, azonosítható)
• A tétel minosítése, a felszabadító aláírása?

64
65
A gyártási folyamat helyszíni ellenorzése

• Az eloirat szerint végzik? (kérdések)
• vannak-e vezetoi ellenorzések (ki, hol a
  dokumentációja)
• A mérleg pontossága (karakterisztika,
  ellenorzés)
• Helyiségenként van-e feljegyzés, hogy aznap ott
  mi folyik? (u. ez korábban...)

65
66
A gyártási folyamat helyszíni ellenorzése, 2

• A tartályok, készülékek címkézése

Anyag neve (pl. Efedrin tabletta) Hatáserosség
(pl. 50 mg-os) Gyártási tételszám (pl. 5250602)
Tiszta Aláírás 2005.10.10.
Tisztí-tandó!
folyik a gyártás
nem használják
66
67
Üzemi laboratóriumok

• Csak a Minoségellenorzés vezetoje által
  jóváhagyott módszerekkel?
• Szükséges eszközök, kalibrálás
• Méroldatok - készítés dokumentációja -
  figyelik-e, hogy kifogy?
• A mérések eredeti feljegyzései
• Standardok, tárolásuk, érv. idejük

67
68
Üzemi raktárak, 1

• Van-e elég hely?
• Fizikai rend van-e?
• Egy raklapon csak egyféle?
• A burkolatot megtisztítják,
• mielott a polcra kerül?
• Mi a raktározás elve? (ABC, helykód surun át
  kellene rakni?)
• Jól követheto az anyagnyilvántartás?

68
69
Üzemi raktárak, 2

• Csak zöldcímkés anyag érkezik? (!
  Hiszen a nagyraktárból igénylik!)
• A FIFO elv teljesül? Mi biztosítja?
• Homérséklet, páratartalom, hogyan ellenorzik,
  dokumentáció...

69
70
Felismerjük már a GMP-hibákat?
70
71
rendetlenség
helytelen címkék
a padlózat nem felel meg
a huto tetején dolgozunk, s a munkafelület sem
megfelelo
71
72
72
73
73
74
Ezzel magát a GMP-t befejeztük
74
75
Mi lesz tételben?
76
Minoségi kockázatelemzés a GMP-ben

• Kockázat, minoségi kockázatelemzés
• Miért fontos?
• Alapelvei (4)
• Részei (3), beszéljen errol
• Mértékének kifejezése
• (Amit még mondani tud errol)

77
Növényi eredetu gyógyszerek GMP-szabályai

• Mi ezek sajátossága GMP-szempontból?
• A kiindulási növény jellemzése, ennek jelentosége
• A legfontosabb vizsgálatok
• Néhány speciális szabály és muvelet