Hormone : allgemein (1)

1
Hormone allgemein (1)

• Essentiell für Stoffwechsel und Regulation
• Extrem niedrige Konzentrationen (10-11-10-12
  molar)
• Bildung meist in endokrinen Organen
• Transport über das Blut, oft gebunden an
  spezifische Transportproteine
• meist rasch abgebaut

2
Hormone allgemein (2)Chemisch 4 Hauptgruppen

1. Glycoproteine mit hohem Zuckeranteil
   (Gonadotropine LH, FSH, HCG TSH etc)
2. Proteo- und Peptidhormone (ACTH, Insulin,
   Parathormon, Hormone des GI- Trakts etc)
3. Steroidhormone (Sexual- und Nebennierenrindenh
   ormone)
4. Tyrosinabkömmlinge (NN-Mark Adrenalin
   Schilddrüse Thyroxin)

3
Hormone allgemein (3)Prinzip der Rückkopplung
mit negativem Effekt
Hypothalamus
Hypo-
physen-
vorder-
lappen
Erfolgsorgan
4
Wirkungsmechanismus von Peptid- und Proteohormonen
Adenylatcyclase
5
Zellulärer Wirkungs-mechanismus von Steroid- und
Schild- drüsenhormonen
Effektor- zelle
Kern
gesteigerte Synthese von mRNS Transkription
Ribosomen
Translation
mRNS
Synthese von Proteinen/Enzymen
6
Spezifische Bindung von Progesteron an Zielgewebe
3H (dpm/mg Protein
Uterus-Muskel
Quergestreifter Muskel
60
120 min
Injektion von 3H-Progesteron
7
Biosynthese der haupt- sächlichen Steroidhormone
8
Physiologische Wirkungen der Androgene (1)

• Einige sexualspezifische Wirkungen
• Funktion der Geschlechtsdrüsen (Prostata,
  Samenblase)
• Reifung von Samenzellen
• Sekundäre männliche Geschlechtsmerkmale
  (Bartwachstum, Stimmbruch etc)
• Geschlechtstrieb (Libido)
• Ausbildung männlicher Geschlechtsorgane

Die Pubertät ist bei Mädchen und Buben
androgenabhängig !
9
Physiologische Wirkungen der Androgene (2)

• Einige sexualunspezifische Wirkungen
• Stoffwechsel (z.B. Eiweißaufbau ? männlicher
  Muskeltyp
• Wirkung auf Knochenreifung und Längenwachstum
• Beschaffenheit von Muskulatur und Haut
• Funktion der Talgdrüsen (pubertäre Akne)

Kastration vor Pubertät Eunuch ? kein
Stimmbruch, kein Bart, weiblicher Typ
Kastration nach Pubertät Atrophie der
akzessorischen Geschlechtsdrüsen,
Libido ?
10
Therapeutisch verwendete Androgene
Handelsname
Dosis
Anwendung

• Substitution beim Hypogonadismus und bei
  Kastraten (Tumor, Torsio, Unfälle)

2) Oligozoospermie
Kontraindikation Prostatakarzinom !
11
Androgen-Therapie bei Unfruchtbarkeit des
Mannes durch Oligozoospermie
Normozoospermie (fertiler Mann
Spermatozoenzahl (Mill./cm3 Ejakulat)
Zeit
12
Regulation der Androgensekretion
nach Ausschaltung der Gonaden oder
Hodeninsuffizienz
nach Gabe von Androgenen
13
Anabolika
Strukturänderung führt zur Dissoziation der
Wirkungen
Testosteron
19-Nor-testosteron
anabol gtgt androgen
14
Anabolika
Wenige Anwendungen aplastische Anämie
(konsumierende Erkrankun-gen, nach Op., Strahlen-
und Zytostatikatherapie)
Nebenwirkungen ? Virilisierung, Zyklusstörungen
(? in Schwangerschaft) ? Hodenschäden Kinder
frühe Knochenreifung/reduziertes Längenwachstum
15
Antiandrogenekompetitiver Antagonismus am
Androgenrezeptor
Cyproteronacetat (gestagen) Hemmung der
GnRH-Sekretion
Flutamid reiner Antagonist
1) Prostatakarzinom
2) Sexualdeviation beim Mann (unbefriedigend)
3) Pubertas praecox bei Buben und Mädchen
16
Östrogene und Gestageneim Zusammenspiel
Vorbereiter und Erhalter der Schwangerschaft

• Östrogen Follikelhormon Ovar, Plazenta
• (NNR, Hoden, Fettgewebe ? Aromatase)

• Progesteron Gelbkörperhormon
• Corpus luteum, Plazenta
• (NNR)

17
Der Temperaturanstieg um ca. 0,6 C ist ein
Gestageneffekt
Östrogene Proliferation, Zervikalsekret spinn-
bar, hoher Karyopyknose-Index
Gestagene sekretorische Umwandlung,
Vorbereitung Nidation/Eitransport
Zervikalsekret zähflüssig, niedriger
Karyopyknose-Index
Proliferative ? Sekretorische Phase
18
Zyklus
Schwangerschaft
HPL human placenta lactogen ? STH
HCG human chorionic gonado- tropin ? LH
175 ng/ml
15 ng/ml
30 ng/ml
0,25 ng/ml
19
Östrogene
Natürliche Östrogene
rascher Abbau durch Glucuronidierung und
Sulfatierung am C17... oral nicht ausreichend
wirksam
Östradiol
Synthetische Östrogene
Hemmung des Abbaus durch die Ethinylgruppe am
C17... oral wirksam
20
Östrogenesonstige Wirkungen

• Protein anabol
• Ca
• Förderung der Resorption und des Einbaus in die
  Knochen
• Osteoporose in Menopause durch Östrogenmangel
• Knochenreifung in Pubertät noch stärker
  gefördert als durch Androgene
• Talgdrüsenfunktion reduziert
• Wasserretention besonders vor der Geburt
• Psychotrope Effekte im Klimakterium (?)

21
ÖstrogeneNebenwirkungen

• Thromboembolien
• Endometriumkarzinome
• Teratogenität
• Gynäkomastie
• Kardiovaskuläre Komplikationen
• Thromboembolie
• Herzinfarkt
• Sehr hohe Dosen
• Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
• Natrium und Wasserretention
• Brustspannung

22
ÖstrogeneAnwendungen

• Klimakterium
• Osteoporose
• Pschyche
• Kraurose, Pruritus
• Abort
• Ovulationsauslösung
• Implantationshemmung
• Hochwuchs
• Prostatakarzinom (besser Antiandrogene)

23
ÖstrogeneKontraindikationen

• Mamma- und Korpuskarzinom
• Endometriose
• Akuter oder schwerer chronischer Leberschaden
• Idiopathischer Ikterus
• Thromboembolien
• Fettstoffwechselstörungen
• Sichelzellanämie (Polyzythämie)

24
Antiöstrogene
Brustkrebs
A1
25
Gestagene, die sich vom Hydroxyprogesteron
ableiten C21-Steroide
26
Gestagene, die sich vom Testosteron und vom
Nortestosteron ableiten
27
Der Temperaturanstieg um ca. 0,6 C ist ein
Gestageneffekt
15 ng/ml
sekretorische Umwandlung, Vorbereitung auf
Nidation/Eitransport, Zervikalsekret zähflüssig,
niedriger Karyopyknose-Index
Proliferative ? Sekretorische Phase
28
GestageneAnwendungen

• Dysfunktionelle Blutungen, Polymenorrhö
• Dysmenorrhö
• Sekundäre Dysmenorrhö
• Endometriose
• Abort
• Ovulationsauslösung
• Metastasierendes Mamma- und Endometriumkarzinom
• Menstruationsverschiebung
• Mastodynie, Mastopathie

29

Östrogene Nebenwirkungen der Gestagene durch
Aromatisierung
(besonders bei Substitution postmenopausal zur
Osteoporoseprophylaxe)
Brustdrüsenwachstum und/oder Endometriumprolifer
ation
30
Biosynthese und Metabolismus von Östrogenen
16?- Hydroxyestrone
16?-Hydroxy Androstenedione

• postmenopausal haben Frauen mit
• inaktiverem CYP197r 23 niedrigeres E2
• aktiverem CYP198r 20 erhöhtes E"

CYP19
CYP3A4
CYP2C11
CYP1A2
Androstenedione
Estrone (E1)
Catechol Estrogens (2-hydroxy E1, 2-hydroxy E2,
4-hydroxy E1, 4-hydroxy E2)
CYP19
CYP1B1
17ßHSD1
CYP1A1
CYP3A4
Testosterone
Estradiol (E2)
CYP19
COMT
CYP17
O-methylated catechols (2-methoxy E1, 2-methoxy
E2, 4-methoxy E1, 4-methoxy E2)
17-Hydroxy Progesterone
HSD3ß2
17-Hydroxy Pregnenolone
DHEA
CYP17
HSD3ß2
31
Hypothalamus
Hypothalamus
GnRH
Hypophyse
Hypophyse
Kontrazeptivum
FSH
LH
LH
FSH
Ovar
Ovar
Progesteron
Östrogen
Uterus
Uterus
Brust
Brust
32
Pearl-Index

• Der Pearl-lndex stellt ein Maß für die
  Wahrscheinlichkeit einer Konzeption dar.
• Dabei wird die Zahl der Schwangerschaften (S),
  die trotz Anwendung einer bestimmten
  kontra-zeptiven Methode eintraten, durch die
  Summe der Monate (M), in denen das Mittel von den
  im Test erfassten Frauen genommen wurde,
  dividiert und das Ganze auf 100 sogenannte
  Frauenjahre bezogen !

S ? 12 ? 100 M
33
Pearl-Index Versagerquoten verschiedener
kontrazeptiver Methoden

• Basaltemperatur 1,0-3,0
• Spermizide Vaginaltabletten 0,7- 7,0
• Orale (hormonale) Kontrazeptiva 0,0-1,8
• Depotgestagen, alle 3 Monate 0,24
• Minipille 0,0-1,2
• Postkoitale Mittel unbekannt

• Scheidendiaphragma (Pessar) 14,4
• Intrauterinpessar 0,8-2,6
• Kondom 13,8
• Tubenkoagulation 0,2-3,5

Beispiel PI 1,0 Testdauer 5 Jahre (60 Monate)
34
KontrazeptivaNebenwirkungen (Auswahl)

• Thromboembolien
• Kardiovaskuläre Komplikationen
• bei 5 erhöhter Blutdruck (Na-/Wasserretention)
• Thromboembolie
• Herzinfarkt ?
• Tumoren
• Teratogenität
• Diabetes (Glucosetoleranz ?)
• Lipidstoffwechsel ?
• Östrogene HDL und Triglyceride erhöht
• Gestagene HDL erniedrigt
• Interaktionen
• Metabolismus gesteigert, z.B. Rifampicin,
  Phenylbutazon
• Metabolismus gehemmt, z.B. Paracetamol

35
KontrazeptivaKontraindikationen

• bestehende o. vorausgegangene Thromboembolien
• Schwerer Leberschaden
• Idiopathischer Ikterus/Pruritus in
  vorangegangener Schwangerschaft
• Mamma-/Korpuskarzinom
• Auslösung von Kopfschmerz/Migräne
• Sehstörungen
• vor Operationen

36
Ende
37
Erbfaktoren und Brustkrebs (1)

• Nur 5 aller Brustkrebserkrankungen sind
  eindeutig erblich bedingt. Sie treten familiär
  gehäuft auf. Bei unter 50 Jahre alten
  Patientinnen sind 25 erblich bedingt.
• 1994 Miki et al. Entdeckung des BRCA1 Gens auf
  Chromosom 17q21
• 1995 Wooster et al. Entdeckung des BRCA2 Gens
  auf Chromosom 13q12-13
• Bei beiden Genen handelt es sich wahrscheinlich
  um Mutationen eines Tumorsuppressorgens. Sie
  sind nicht geschlechtsspezifisch und erklären
  ca. 45 (BRCA1) bzw. 30 (BRCA2) aller erblichen
  Fälle. Ein drittes Gen wird postuliert!

38
Erbfaktoren und Brustkrebs (2)

• Trägerinnen des BRCA1 Gens (ca. 1 in 500-2000
  Frauen) bekommen zu ca. 60 Brustkrebs unter 50
  Jahren, zu 80 bis 70 Jahre und zu 90 bis zum
  Lebensende.
• Das Risiko für Ovarialkrebs ist ebenfalls
  erhöht 42 unter 70 Jahre (aufgeteilt in zwei
  Gruppen 90 haben ein relativ geringere
  Wahrscheinlichkeit von 26, die kleinere Gruppe
  aber von 85).
• Auch das Risiko für Kolon- (4-fach) und
  Prostatakrebs
• (3-fach) ist deutlich erhöht.
• Trägerinnen des BRCA2 Gens bekommen zu ca. 87
  Brustkrebs bis zum 80sten Lebensjahr

39
Endogene Risikofaktoren für Brustkrebs

• Frühe Menarche, z.B. in China mit 17 Jahren, in
  den USA mit 12,8 Jahren
• Sport verzögert... Schutzeffekt ?
• Späte Menopause 1,4-fach höher, wenn die Frauen
  im Altersfenster noch menstruieren
• Alter bei erster (voller) Schwangerschaft
• Anzahl der Kinder... mit jedem Kind um 9
  verringertes Risiko
• Stilldauer (?)
• Körpergröße (?) mehr Fett... mehr Aromatase
  (Risiko postmenopausal erhöht ?)
• Theorien Östrogen Progesteron-Hypothese
• Östrogen-Window-Hypothese
• Diese Risikofaktoren haben keinen Einfluss auf
  das familiäre Krebsrisiko. Maximal 30 aller
  Fälle lassen sich über Genetik und Östrogene
  erklären ?
• Hündinnen, die vor erstem Zyklus sterilisiert
  werden, haben ein 200-fach erniedrigtes Risiko

40
Exogene Risikofaktoren für Brustkrebs (1)

• Hormonelle Kontrazeption Risiko nur wenn
  kürzer als 15 Jahre zurückliegend (OR 1,3)
• Hormonelle Substitution Risiko nur wenn kürzer
  als 10 Jahre zurückliegend (OR 1,5)

• POPs ? Persistent Organic Pollutants wie
  DDT/DDE, PCBs, chlorierte Dibenzodioxine und
  Dibenzofurane
• Keine gesicherten Erkenntnisse, die meisten
  Studien ergaben keinen Zusammenhang
• Dagegen Schutzeffekt bei Lungenkrebs
  OR 0,69 bei Kontrazeption,
  OR 0,59 bei gt 7 Jahre
  Substitutionstherapie (HRT)

An earlier age of breast cancer diagnosis related
to more frequent use of antiperspirants/deodorants
and underarm shaving K.G. McGrath Eur.J.Cancer
Prev. (2003) 12479-85
41
Exogene Risikofaktoren für Brustkrebs (2)

• Heterozyklische Aromatische Amine

Tumorexperimente an F344 Ratten
(Auswahl) Prozent Ratten mit Tumoren
in Brust Kolon Brust
Kolon weiblich männlich PhIP 25
ppm 104 Wochen 7 0 0
0 100 ppm 104 Wochen 47 13 0
43 IQ 75 ppm 53 Wochen 29 0
5 Fett im Futter 75 ppm 53 Wochen
50 3 25 Fett im Futter PhIP-Gehalt in
gebratenem Fleisch und Fisch 0,6 70 ng/g Frau,
die 200 g Fleisch/Tag isst, nimmt maximal 14 µg
oder 0,28 µg/kg auf (bei 50 kg Körpergewicht),
das ist fast 5000 mal weniger als das was die
Ratte bei 25 ppm im Futter täglich verzehrt (1,25
mg/kg) !