UIC I G

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UIC IGénétique - Cours 8MALADIES
MULTIFACTORIELLES
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I - LES MALADIES MULTIFACTORIELLES (MMF)

• MMF maladies déterminées par facteurs
  multiples, génétiques et écologiques.
• MMF sont
• nombreuses,
• variables
• affectent
• Enfants ? majorité des anomalies congénitales
  isolées ( 11000 nn vivants),
• adultes ? maladies communes (1100 )
• affectent tous les systèmes / organes
• 3 - 5 nn
• ? morbidité et mortalité générales

MC cardiaques Les anomalies du tube neurale Les
fentes labiales/palatines Sténose du pylore Pied
bot Retard mental Autisme
infantile
Coronaropathies HTA essentielle Diabète
sucré Asthme bronchyque M. neuro-
dégénératives Cancers Psychoses (schizophrénie,
t.bipolaires) Obésite Alcoolisme
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A) RÔLE DES FACTEURS GENETIQUE

• HYPOTHESE CLASSIQUE
• gènes de susceptibilite (GS) ? prédisposition
  génétique à la maladie (PG) PG
  environnement Maladie
• GS sont multiples (polygénie) et différents
• Ont effets quantitatifs, petits et additifs
• Actionent en concommitence.
• Le nombre de GS diffère entre deux personnes
• et a une distribution continue en population
• Quand on dépasse un certain seuil ? maladies.
• Lenvironnement détermine quand et la
  gravité de la maladies chez individus avec PG.

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B) RISQUE GENETIQUE EN MMF

• Lévaluation du risque génétique en MMF est
  solicité après la naissance dun enfant avec une
  anomalie congénitale isolée
• MC cord, anomalies du tube neurale (spina bifida,
  anencéphalie), fentes labiales /palatines, pied
  bot, luxation congénitale de la hanche, sténose
  du pylore, etc...
• Le risque génétique ne peut pas être estimé
  mathematiquement, comme en maladies monogéniques.
• On détermine un risque empirique, par lanalyse
  dun grande nombre de familles.

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B) RISQUE GENETIQUE EN MMF
U.M.F IASI

• Le risque empirique de recurrence (RR) pour les
  parents I degré depend de la fréquence de la
  maladie (f) en population RR vf
• Des anomalies congénitales isolées
• f11000 ? RR 132 ou 3
• Les maladies communes des adultes
• f1100 ? RR 110 ou 10
• RR baisse chez les parents de II degré et est
  similaire avec le risque de la population
  générale chez les parents de III degré.
• Le risque de récurrence dune anomalie
  congénitale isolée chez parents de I degre est
  3-5

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B) RISQUE GENETIQUE EN MMF

• RR peut augmenter gt 5
• Dans une famille plusieurs personnes affectées
• Ex. Fentes labio-maxilo-palatines
• un enfant malade RR 4
• 2 enfants malades RR 10 (la famille a une PG
  gt)
• Le malade a une forme grave de maladie
• Ex. Fente labiale unilatérale RR 2,5
• fente labiale bilatérale RR 6
• (le malade a gt gènes du risque)

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U.M.F IASI

• Le malade appartient au sexe rarement affecté
  (dans ce cas sont nécessaires plusieurs gènes de
  susceptibilité)
• Ex.1 sténose du pylore (les femmes font
  rarement la maladie)
• homme malade ? risque 5,5 garcons 2,4
  fillettes
• femme malade? risque 19,4 garcons 7,3
  fillettes
• Ex.2 coronarophatie (les femmes font rarement la
  maladie effet protecteur des oestrogènes)
• les enfants dune femme malades ont RR plus grand
  que les enfants dun homme malade.
• Le couple est consanguin (ont plusieurs gènes de
  risque communs)

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II - LES ANOMALIES CONGENITALES

• Les anomalies congénitales (AC)
• Changements (anomalies) morphologiques
  (structurales) dun organe ou dune région
  anatomique,
• Produites par des troubles du développement
  prénatal (des erreures de morphogénèse),
• Présentes a la naissance, évidentes (depistées)
  ou non dans cette pèriode.

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A) Fréquence des AC

• fréquence grande 3-5 n.n.
• conséquences graves,
• 25 AC ? handicape physique, sensoriel ou mental
  majeur.
• cause fréquente de morbidité et mortalité
  infantile
• 25 AC ? décés en première année de vie
• 20 AC ? décés lt10 ans
• des frais importants

AC problème majeur de la santé
publique. Impliquent prophylaxie et diagnostic
précoce.
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B) La classification des AC

• Classification pathogénique des AC
• daprès la nature de lerreur de la morphogénèse
• 1/ malformations congénitales
• 2/ dysruptions congénitales
• 3/ déformations congénitales
• 4/ dysplasies congénitales
• Importance de la classification
• Lestimation correcte du prognostic et du risque
  génétique.

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1/ Malformations congénitales (MC)

• MC se produisent précoce
• 15-60 journées du développement i.u
• la période de lorganogénèse (embriophaties)
• MC peuvent être
• isoleés
• un seul organe affecté ? causes multifactorielles
  
• ? RR petit (2-3)
• multiples
• 2 organes ? causes variables chromosomiques,
  monogéniques
• teratogènes ? RR ? 2-50.

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1/ Malformations congénitales (MC)

• MC AC produites par un procéssus primaire,
  intrinsèque et précoce de morphogénèse
  anormale.
• La structure primordiale de lorgane
• Ne se forme pas normalement
• Les tissus sont normaux par une
• Différenciation incomplète
• (ex., syndactilie, DSV )
• Différenciation anormale
• (ex., polydactilie).

D. incomplète
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2/ Dysruptions congénitales (Dr.C)

• Dr.C AC produites par la destruction
  secondaire, extrinsèque et tardive
  (foetophatie) dune structure foetale formée
  normalement.
• ex., amputations digitales
• Des brides amniotiques ? troubles de la
  circulation ? nécrose ? résorbtion ? la
  destruction des structures normales.
• Causes nongénétiques
• agents extrinsèques (ischémie, infections,
  brides amniotiques)
• RR nul

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3/ Déformations congénitales (Df.C)

• AC de forme ou position dune partie/région du
  corps produite tardivement (foetophaties) par
  la compression et la déformation dune structure
  foetale formée normalement.
• ex., le pied bot
• Causes multifactorielles
• extrinsèques la limitation de lespace utérin
  (uterus petit/ malformé, gémélarité,
  oligohydramnios) ? compression ? déformation
• intrinsèques (rares) inabilité du mouvement
  (foetus grand, anomalies /maladies du SNC ou
  musculaires) ? compression ? déformation
  arthrogripose.
• Prognostic bon (peuvent être réversibles a la
  fin de la compression traitement orthopédique)
• RR parfois petit

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4/ Dysplasies congénitales (Dp. C)

• AC déterminées par lorganisation anormale des
  cellules des tissus (dyshystiogénèse).
• Des effets dans toutes les structures où se
  trouve le tissu.
• dysplasies ectodermales
• dysplasies squelettiques (ex., achondroplasie)
• Causes mutations monogéniques
• RR ? grand (25 50)

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4/ Dysplasies congénitales (Dp. C)
ANOMALIILE CONGENITALE - sinteza
STRUCTURE embryonnaire NORMALE
N
ANOMALIES CONGENITALES
Structure embryonnaire ANORMALE
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C) LA CLASSIFICATION CLINIQUE DES AC

• 1/ AC isolées erreure unique et localisée
• 2/ AC multiples erreures multiples
• 3/ Lidentification AC unique ou multiple?
• diagnostic complet et correct,
• pronostic,
• conseil génétique correct

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1/ Anomalies Congénitales Isolées

• uniques une seule anomalie ex., DSA
• complexes plusieures anomalies, dans un seul
  organe
• ex., DSADSV
• séquencées une anomalie primaire qui détermine
  secondaire dautres anomalies
• ex S. PIERRE - ROBIN
• hypoplasie de la mandibule ? fente palatine
  glossoptose

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Sequence Pierre Robin
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2/ ANOMALIES CONGENITALES MULTIPLES

• Des syndrômes pluri-malformatifs une
  combinaison spécifique des ACM corrélées
  étio-pathogénique
• sdr. chromosomiques (sdr. Down)
• sdr. monogéniques (sdr. Marfan)
• sdr. tératogènes (sdr. de lalcoolisme foetal)
• Des associations pluri-malformatives
  association fréquente des ACM noncorrélées
  étio-pathogénique
• association VATER - anomalies Vertébrales,
  Anales, Trachéo-Oesofagiennes, Rénales
• Des anomalies congénitales multiples des
  combinaisons fortuites des AC fréquentes
• Malformation cong. cardiaque pied bot ou
  cryptoorchydie.

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3/ LES CAUSES DES ANOMALIES CONGENITALES

• Non-génétiques (tératogènes) 5
• Génétiques (mutations) 45
• Inconnues 50
• (des facteurs génétiques non identifiés jusquà
  maintenant)
• Importance pour prophylaxie et conseil génétique
  (III)

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Les causes Non-génétiques des AC

• Agents teratogènes environementaux ( 4)
• biologiques, chimiques, physiques
• Létat physiologique/ pathologique de la mère (
  1)
• Total 5 !!!
• Nimporte quelle femme / enceinte doit
• Connaître
• Eviter

Agents tératogènes
THALIDOMIDE
PHOCOMELIE
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Les causes Non-génétiques des AC

• Les effets dun agent tératogène dépendent de
• - la période gestationelle,
• - nature et dose,
• - les expositions concomitentes,
• - la susceptibilité génétique de la mère et
  foetus.

60 journées
15 journées
Lhoraire embryonnaire avec une vulnérabilité
maximale
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Les causes Non-génétiques des AC

• Agents biologiques (2)
• Toxoplasmose
• Others Treponema
• Rubéole
• Citomegalie v.
• Herpes simplex v.
• Lidentification des infections prénatales par le
  test TORCH

• Agents chimiques (2)
• ALCOOL ETHYLIQUE
• Les anticonvulsivants
• (traitement de lépilépsie)
• Les inhibiteurs dECA (tratm. HTA)
• rétinoïdes antimycotiques
• (tratm. dermatologiques)
• androgènes/progéstatives synthétiques
• (tratm. Iminence de avortement)
• des anticoagulants (cumariniques)
• litium (tratm. des psychoses)
• cytostatiques
• streptomycine, tétracyclines
• Les cigarettes

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Les causes Non-génétiques des AC

• Agents physiques
• Radiations ionisantes
• Hypertémie prolongée
• Conformation utérine

• Etat maternel (1)
• physiologique
• - AM gt 35 de ans
• - état de nutrition
• - déficit protéique.
• (2) Etat pathologique
• - déficit en acide folique
• - diabète sucré (hyperglycémie),
• - épilépsie (anticonvulsivants)
• - phénylcétonurie.

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Les causes Génétiques des AC

• 45
• Des anomalies chromosomiques non équilibrées
• Mutations monogéniques (RR grand)
• Lhérédité multifactorielle (RR petit)
• nimporte quel enfant avec AC doit faire
• consultat. génétique
• explorations génétiques
• conseil génétique