UIC I G

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UIC IGénétique - Cours 3LA STRUCTURE ET LA
FONCTION DES GENES
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I - LE GENE A/ UNITE DE STRUCTURE DU MATERIEL
GENETIQUE

• GENE un segment de chromosome,
• delimité précis,
• continu (indivisible),
• qui occupe une position fixe,
• nommé locus
• et détermine un caractère
• 
  ---------------------------
• Pluriel loci

GENE X
CARACTER X
locus
Chromosome
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1/ GENES ALLELESPOLIALLELIE
Poliallelie un gène (A) ? plusieurs mutations ?
des allèles multiples (A1, A2, A3), avec effets
phénotypiques (N ou An) sur même caractère.
U.M.F IASI
GENE
Cromozom
Locusul ABO alele A1, A2, B si O
PROTEINE
CARACTERE
mutation 1
mutation 2
La couleur des yeux (yeux noirs)

• Gènes allèles
• un gene normal peut souffrir une mutation qui
  produit une variante du gène ? allèle.
• ALLELE - forme alternative du gène.
• - occupe le même locus,
• - produit le même caractère

M 1
M 2
Variante / allèle normal
Variante / allèle anormal
Des yeux bleus
ALBINISME OCULAIRE
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1/ GENES ALLELES POLIALLELIE
U.M.F IASI

• Un caractère (phénotype) est determiné par une
  paire de gènes allèles (génotype) située à la
  même position (locus) sur les chromosomes
  homologues.
• Les gènes allèles ségreguent en méiose
• Les gamétes (haploïdes) sont pures génétiques
  (possèdent un seul allèle)
• Les gènes allèles situés sur une paire des de
  chrs. homologues (ex., Dd) ségreguent (en méiose)
  indépendement des gènes allèles situés sur autre
  paire (ex., Mm) ? gamètes avec des combinaisons
  géniques differentes.

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2/ HOMOZYGOTE. HETEROZYGOTE. HEMIZYGOTE

• Les gènes allèles (N ou A), qui occupent un loci
  homologues, peuvent être
• identiques (NN ou AA) ? HOMOZYGOTE
• différents (Na ou An) ? HETEROZYGOTE
• ( A1A2 ) ? HETEROZYGOTE COMPOSE
• Chez homme XY un gène autosomale situé sur chrs
  X na pas un équivalent sur chrs Y ? HEMIZYGOTE
  (XaY)

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3/ DOMINANTE. RECESSIVE. CODOMINANTE

• Chez hétérozygotes, les gènes allèles différents
  peuvent avoir des manifestations phénotypiques
  différentes.
• Le gène et le caractère qui se manifestent chez
  hétérozygotes sont nommés dominants.
• Na ? caractère N
• An ? caractère A
• Le gène (a ou n) qui NE se manifeste pas chez
  hétérozygotes est nommé récessif
• il est exprimé seulement chez homozygotes (aa
  ou nn).
• Si les deux gènes allèles se manifestent dans
  phénotypique chez hétérozygotes ? codominants

• Génotype?Phénotype
• A1A1 ? A1
• A1A2 ? A1
• A1 o ? A1
• B B ? B
• B o ? B
• A1B ? A1B
• A2B ? A2B

Ex., les genes ABO (A1gtA2)Bgt0
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• Le GENE un ensemble linéaire des séquences
  nucléotidiques de lADN nécessaire pour générer
  un produit fonctionnel un polypeptide ou une
  molécule dARN
• Le gène est une unité de transcription.
• Les gènes
• segments dADN,
• Délimitations imprécises
• divisibles structure discontinue
• Qui occupent un locus distinct

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B/ LA STRUCTURE DU GENE

• présente une région centrale, transcrite
  intégralement dans le transcrit primaire, nommée
  "cadre de lecture" de linformation génétique ?
  nécessaire pour la synthèse de la protéine
• flanquée par deux parties latérales, qui ne sont
  pas transcrites, avec un rôle de régulateur

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U.M.F IASI
Site dinitiation transcription

• LA REGION CENTRALE
• est transcrite intégralement dans le transcrit
  primaire
• une alternance des séquences codantes
  exons et non codantes introns
• débute par
• le site dinitialisation de la transcription et
• la region non traduite 5UTR qui contient le
  codon dinitialisation ATG

codon initiateur
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C/ LA REGION CENTRALE DU GENE

• Les EXONS
• Des séquences presentes dans le transcrit
  primaire et gardées dans lARNm mature.
• Des régions codantes pour des parties de la
  protéine ? domaines.

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C/ LA REGION CENTRALE DU GENE

• LES INTRONS
• Des séquences non codantes
• Sont présents dans le transcrit primaire mais
  après sont decoupés précisement et eliminés de la
  structure dARNm mature, formé par le
  raccordement des exons (épissage)
• Débutent avec 5 GT et finissent avec AG 3
  des signaux pour lépissage.

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C/ LA REGION CENTRALE DU GENE

• La région centrale se finit avec la séquence
  3UTR non codante qui contient
• Un codon stop (TAA TAG, TGA)
• Le site de terminaison de la transcription
  (AATAAA)
• Le site de polyadénylation le lieu du
  détachement de la molécule dARNm synthetisée a
  qui est ajoutée à un segment polyadénylique (rôle
  de stabilité et de transport dARNm jusquau
  cytoplasme)

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C/ LA REGION LATERALES

• Flanquent la région centrale
• Ils sont non transcrits
• Rôle de réglage de la transcription

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C/ LA REGION LATERALES

• la région laterale 5'
• 3 sites
• PROMOTEUR
• Le site de spécificité tissulaire
• Le site de la modulation de lactivité génique
• Elle assure
• Le début de la transcription
• (fixe lARN polymerase dans le complexe
  de transcription)
• Le réglage de certains gènes dans certains tissus
  (la spécificité tissulaire), dans certaines
  étapes du développement (la spécificité
  temporale)
• La réglage de lintensité de la transcription

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C/ LA REGION LATERALE 3

• est située en aval du cadre de lecture du gène.
• Contient une séquence non transcrite, imprécise
  delimitée,
• Possible rôle structurel et fonctionnel.

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II - LA FONCTION DU GENE

• La relation un gène ? un caractère
• Des exception
• La polygénie
• La pléiotropie
• Les intéractions géniques
• Lhétérogéité génétique

UN GENE
UN CARACTERE PHENOTYPIQUE
MALADIE
LA FONCTION GENIQUE
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A/ LA POLYGENIE

• quelques caractères sont déterminés par laction
  conjuguée de plusieures paires du gènes allèles,
  car occupent des loci différents
• Chaque paire de gènes a des effets quantitatifs
  petits
• La déviation de la règle un gene ? un caractère"
  est apparent parce que chaque gène détermine une
  partie du caractère

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A/ LA POLYGENIE

• La distribution du caractère dans la population a
  laspect dun cloche de Gauss (une distribution
  continue)
• Les gènes impliqués sactionnent indépendement,
  mais leur expression est influencée par
  lenvironemment ? des caractères multifactoriels
  normaux (la taille, la tension artérielle, la
  couleur de la peau, lintelligence) ou anormaux
  (les maladies communes des adultes, les
  malformations congénitales isolées, le cancer)

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A/ LA POLYGENIE
La distribution des valeurs normales de la
tension arterielle systolique dans une population
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B/ LA PLEIOTROPIE

• Des effects phénotypiques multiples determinés
  par un seul gène mutant (dominant) ou une paire
  de gènes mutants (récessifs)
• Deux types
• La pleiotropie relationnelle
• La pleiotropie non relationnelle

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B/ LA PLEIOTROPIERelationnelle

• Une corrélation pathogénique entre la mutation
  génique ? des effets phénotypiques
• exemples
• Le syndrome de Marfan,
• osteogenesis imperfecta,
• La fibrose cystique
• Lalbinisme

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• Le syndrome de Marfan
• Incidence 1/10.000 des nouveaux-nés
• Type de transmission dominante autosomale
• Génétique la mutation du gène de la fibriline
• Pathogénie la fibriline anormale ? anomalies du
  tissu conjonctif du système ostéoarticulaire, des
  parois vasculaires et des yeux.
• Diagnostique clinique des signes
• occulaires la myopie, lectopie cristalinienne
• squelettiques des membres longs et filiformes
  (dolicosténomelie) des déformations sternales
  (pectus excavatum, carinatum) la scoliose, des
  doigts longs et filiformes (arachnodactylie) et
  hypermobilitée articulaire (des luxations
  fréquentes)
• cardio-vasculaires le prolapse de valve mitrale
  (la régurgitation du sang dans lauricule gauche)
  et des dilatations de la paroi aortique (des
  anévrismes) ? la mort par hémorragie thoracique.

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B/ LA PLEIOTROPIENon Relationnelle

• Il ny a pas une corrélation pathogénique
  mutation génique ? des effets phénotypiques
• exemple
• Le syndrome Moon - Bardet Biedl
• polidactylie
• obésité,
• surdité,
• hypogonadisme,
• rétinite pigmentaire
• retard mental

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III - LES INTERACTIONS GENIQUES

• A/ Intéractions alléliques
• B/ Intéractions non-alléliques
• C/ Intéractions avec lenvironemment

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• A/ Intéractions alléliques
• Dominance-récessivité.
• A1gt0 ou B gt 0

A1 gt 0 A1 gt 0 A1 gt 0 A1 gt 0
Génotype Phénotype Phénotype Phénotype
Génotype Antigène Anticorps Groupe sanguin
A1A1 A10 A1 ß et anti-H A1
00 H a et ß 0
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• A/ Intéractions alléliques
• Codominance.
• A1 B

A1 B A1 B A1 B A1 B
Génotype Phénotype Phénotype Phénotype
Génotype Antigène Anticorps Groupe sanguin
A1A1 A1 ß et anti-H A1
A1B A1 et B anti-H A1B
BB B a et anti-H B
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• B/ Intéractions non-alléliques
• épistasie.
• Lexpression phénotypique dune paire de gènes
  allèles peut être influencée par laction des
  autres paires de gènes allèles, qui occupent des
  loci differents
• C/ Intéractions avec lenvironemment
• Le changement de laction dun gène par les
  facteurs de lenvironemment.
• Lexpressivité variable
• La pénétrance incomplète

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C/ Intéractions avec lenvironemment

• Lexpréssivité variable
• La manifestation différente de la même maladie
  aux malades de la même famille ou à des familles
  différentes
• Lexpressivité variable peut intéresser
• Le spectre des signes cliniques,
• La séverité de la maladie,
• Lâge du début de la maladie

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PENETRANCE INCOMPLETE

• Pénétrance - notion quantitative valable en
  maladies dominantes
• Le rapport multiplié par 100 entre le numéro de
  malades et le numero de gens qui portent le gène
  mutant A
• Pénétrance - complète ? tous les hétérozygotes
  malades ? p 1 ex. achondroplasie
• Pénétrance incomplète ? quelque hétérozygotes
  sains ? p lt 1
• Exemples
• exostosis multipla ? p 60,
• otosclérose ? p 50,
• rétinoblastome ? p 80
• osteogenesis imperfecta ? p 90.

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LHETEROGENITE GENETIQUE

• Des phénotypes identiques (ressemblent) ?
  mutations géniques differentes
• Types
• Lhétérogenité de locus ou non allélique,
• Lhétérogenité allélique
• Lhétérogenité clinique

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Maladie Des caractéristiques cliniques Loci
Rétinite pigmentaire Rétinopatie progressive avec cécité 20 loci
Osteogenesis imperfecta Des fractures osseuses après traumatismes minores, surdité 7, 17
La maladie Charcot-Marie-Tooth Neuropatie périphérique 1, 5, 8, 11, 17, X
La maladie Alzheimer Démence senile progressive 1, 14, 19, 21
Le melanome familial Des tumeurs malignes derives des melanocites 1, 9
Lhemofilie Des troubles de coagulation, des hemorragie massives externes, internes et intraarticulaires X
Le cancer colorectal nonpoliposique hereditaire Cancer colorectal avec transmission dominant autosomale 2p, 2q, 3, 7
Cancer du sein Cancer du sein/ovarienne avec debut precoce 13, 17
La sclerose tubereuse Des crises epileptiques, angiofibromes faciales, des taches hypopigmentes tegumentaires, retard mental 9, 16
La maladie polycystique renale Des cystes renales ? insuffisance renale cronique 4, 16
LHETEROGENITE GENETIQUE

• Lhétérogénéité de locus
• Des phénotypes identiques (ressemblent) ? des
  mutations differentes dans génes différents

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Lhétérogénéité allélique

• Des mutations géniques différentes dans le même
  gène ? des maladies différentes
• exemple ? mutations dans le gène de la
  dystrophine
• La dystrophie musculaire Duchenne
• La dystrophie musculaire Becker

Des maladies récessives liées au chrs. X
produites par mutations dans le gène de
dystrophine

• Dystrophie Duchenne
• Labsence de la dystrophine
• Début à lâge de 4-5 ans par asthenie
• Des paralysies musculaires progressives
• Décés a lâge de 20-25 ans par insuffisance
  respiratoire

• Dystrophie Becker
• Une quantité réduite de dystrophine
• Début a lâge de 40-50 ans
• Des paralysies musculaires aux extrémités des
  membres
• Le décés à lâge de 60-75 ans par vieillissement

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• Lhétérogénéité clinique
• Des mutations géniques différentes dans le même
  géne ? des manifestations cliniques avec sévérité
  différente
• exemple ? mutations dans le gène de
  a-L-iduronidase
• Syndrome Hurler
• Syndrome Scheie

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III - LA CONCEPTION ACTUEL CONCERNANT LA FONCTION
DU GENE

• Les gènes contrôlent la synthèse des protéines
• Génétique classique
• Un gène ? un caractère phénotypique
• La decouvertes des maladies héréditaires du
  métabolisme
• un gène ? une protéine
• un gène ? un polypeptide
• Les techniques de génétique moléculaire
• un gène ? un produit fonctionnel

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• LE GENE EST LE SEGMENT DE LADN QUI CONTIENT
  LINFORMATION GENETIQUE NECESSAIRE POUR LA
  SYNTHESE DUN PRODUIT FONCTIONNEL.
• Les gènes qui codifient pour protéines sont
• considérés gènes structuraux

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LA RELATION UN GENE ? UNE PROTEINE

• A été découverte par létude des effets des
  mutations
• Exemple la drépanocytose (lanémie avec des
  hématies en forme de faucille)

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LA RELATION UN GENE ? UNE PROTEINE

• LA DREPANOCYTOSE
• Transmission récessive autosomale.
• lincidence - 1/400 1/600 nouveaux-nés dans la
  population originaire en régions endemique pour
  paludisme (Afrique, les zones méditerranéennes,
  Asie).
• Incidence grande ? avantage séléctif pour les
  hétérozygotes Na immunité naturelle au
  paludisme.

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LA RELATION UN GENE ? UNE PROTEINE

• LA DREPANOCYTOSE
• se manifeste chez homozygotes aa
• anémie hémolitique sévère.
• douleurs (mains, pieds, abdomen rate,
  mésentere, foie, pancréas) ? des petits infarctus
  ? lobstruction des capillaires.
• hémolyse chronique ? splénomégalie ? ? de la
  fonction immunitaire de la rate ? susceptibilité
  ? aux infections bactériennes ? la cause
  principale de décés.
• Mécanisme pathogénique
• 1949 - Pauling lhémoglobine S (migration
  électrophorétique différente de HbA).
• 1956 - Ingram - HbS - le chaîne ß de la globine
  (la position 6) acide glutamique ? valine
• HbS affinité N pour O2 en condition normale
• en hypoxie (microcirculation capillaire) ?? 50
  affinité pour O2 ?
• ? solubilité Hb ? précipitation ? batonnements
  ?hématies en faucille

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LA RELATION UN GENE ? UNE PROTEINE

• LA DREPANOCYTOSE
• Mécanisme pathogénique
• Hématies en faucille ? la lésion de la membrane
  érythrocytaire (dans les capillaires) le
  blocage de la microcirculation (des petits
  caillots de sang).
• La lésion de la membrane ? laltérations des
  hématies ? anémie hémolytique
• Les microthromboses ? douleurs chroniques
• 1975 le séquencage du gène de ß-globine.
• La drépanocytose - mutation ponctuelle la
  substitution de ladénine avec thymine dans le
  codon 6 de la chaîne de ß-globine ? GAA?GTT ?
  acide glutamique ? valine

40
LA RELATION UN GENE ? UNE PROTEINE

• LA DREPANOCYTOSE
• Conclusions
• Les gènes séquences de nucléotides ?
  linformation génétique pour lassemblage
  spécifique des acides aminés.
• Les mutations géniques ? le changement de la
  séquence des nucléotides ? la synthèse des
  protéines anormales ? maladie moléculaire
• Le gène a trois catégories deffets
• Leffet primaire au niveau moléculaire en
  drépanocytose la substition de lacide glutamique
  avec valine en position 6 de ß-globine ? HbS
• Leffet secondaire au niveau cellulaire en
  drépanocytose la modification de la forme
  dhématie (faucille)
• Leffet tertiare au niveau dorgane ou organisme
  (signes) en drépanocytose anémie hémolytique
  chronique, douleurs par infarctus, des infections
  recurrentes.