XIIIe journ

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XIIIe journée dimmunopathologie de la Pitié
Salpêtrièrerebaptisées  Journées Pierre
Godeau Que retenir ?

• Etienne Rivière, médecine interne

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Programme
Prise en Charge Thérapeutique des Maladies
Auto-immunes et Systémiques 10h00-10h20 Prise
en charge thérapeutique du Syndrome
Eosinophilique J-E Kahn 10h20-10h45 Prise en
charge thérapeutique de lHistiocytose
Langerhansienne J Haroche 10h45-11h15 Prise
en charge thérapeutique des Anémies Hémolytiques
Auto-immunes et du PTI B Godeau 11h15 -11h45
Prise en charge thérapeutique du Lupus
Systémique Z Amoura 11h45-12h15 Prise en
charge thérapeutique de la Sclérodermie
Systémique E Hachulla ____ 13h45 -14h15Prise
en charge thérapeutique des Myopathies
Inflammatoires O Benveniste 14h15-14h45Prise
en charge thérapeutique du syndrome de
Gougerot-Sjogren X Mariette 14h45-15h15Prise
en charge thérapeutique des Vascularites
Nécrosantes L Guillevin 15h15-15h35 Prise en
charge thérapeutique de la Maladie de Behçet B
Wechsler 15h35-16h00 Prise en charge
thérapeutique de la Maladie de Horton P Duhaut
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1Prise en charge thérapeutiquedu Syndrome
Eosinophilique

• Pr J-E Kahn

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1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome
EosinophiliquePr J-E Kahn

• hyperéosinophilie gt 1,5 G/L, sans étiologie
  retrouvée, depuis plus de 6 mois et/ou
  manifestations viscérales

Constatation dune anomalie phénotypique
évocatrice sur les cellules T circulantes Par ex
CD3- CD4 Et/ou dune clonalité T circulante

• SHE-M associé à FIP1L1-PDGFRA
• SHE-M associé à dautres évènements moléculaires
  identifiés
• SHE-M identifié comme tel devant HMG, SMG,
  cytopénie, myélofibrose, élévation de la B12, de
  la tryptase

Klion AD, JACI, 2006
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1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome
EosinophiliquePr J-E Kahn

• Conduite à tenir thérapeutique données
  générales
• Abstention thérapeutique si
• pas de SHE myéloprolifératif
• et pas de retentissement viscéral
• quelque soit limportance de lHE
• (pas de parallélisme établi taux de PNE / risque
  de manifestations viscérale)
• TTT systématique de tous les patients à variant
  myéloprolifératif (symptomatiques ou non) car
• plus grande fréquence des atteintes viscérales
  (notamment cardiaque)
• et plus grand risque de transformation en
  leucémie aiguë à long terme

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1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome
EosinophiliquePr J-E Kahn

• Traitement des SHE FIP1L1-PDGFRA (SHE F/P)
• Imatinib Mésylate (GLIVEC) (IM)
• 100 mg/j suffisent en induction pour
• RC hématologique (en 1 à 4 semaines)
• et moléculaire (parfois retardée de 12 mois)
• Réversibilité inconstante des lésions fibrosantes
  sous IM (fibrose endomyocardique, myélofibrose)
• Traitement obligatoirement PROLONGE (rechute
  constante à larrêt)
• Doses entre 100 et 200 mg/j, voire 2 fois par
  semaine (résistances ? Évaluation en cours)
• Sous surveillance dune toxicité myocardique
  initiale (myocardite aiguë)
• par dégranulation des PNE, surtout si atteinte
  myocardique pré-existante
• Donc surveillance hospitalière /-
  corticothérapie
• Reste en suspend lobjectif thérapeutique RCh
  ou RCm ?
• Absence de données montrant une corrélation entre
  la RCm et la survie dans les SHE F/P

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1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome
EosinophiliquePr J-E Kahn

• Traitement des SHE-M non liés à FIP1L1-PDGFRA
  (SHE F/P-)
• Imatinib Mésylate
• Si présence dune TK sensible
• (transcrit ETV-PDGFRB, t(512), rares
  translocations impliquant le PDGFRA)
• Non justifié si mutations de JAK-2 ou de FGFR1
  (TK insensibles)
• Utilisable si signes de SMP (TK non encore
  identifiées)
• Taux de réponse très variable 0 à 40

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1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome
EosinophiliquePr J-E Kahn

• Traitement des SHE-M lymphoïdes ou idiopathiques
• Corticothérapie pierre angulaire du traitement
• 0,5 à 1mg/kg selon gravité initiale
• Efficacité initiale constante
• Corticodépendance critères cliniques ET
  biologiques dans 15 à 30 des cas
• Dans ce cas épargne cortisonique nécessaire si
  doses gt 10 ou 15 mg / jour
• - interféron alpha
• - hydroxyurée (utilisation difficile au long
  cours car cytopénies)
• Si corticodépendance ou inefficacité à doses
  élevées
• gt MEPOLIZUMAB (biothérapie anti IL-5, cytokine
  daction ciblée sur les PNE /-PNB)
• 750 mg / mois IV
• Permet de réduire la posologie de corticoïdes en
  dessous de 10 mg/j chez 84 des patients pendant
  au moins 8 semaines
• Effet purement suspensif mais sa longue demi-vie
  permettra un espacement des doses
• Pas dimmunodépression

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1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome
EosinophiliquePr J-E Kahn

• Traitement de rattrapage et perspectives
• Envisagées après échec des corticoïdes, de
  lhydroxyurée et de linterféron-alpha
• Souvent en association
• Nouveaux inhibiteurs des TK, 2e ligne pour les
  SHE-M après échec de lIM
• Dasatinib
• Sorafénib
• Nilotinib
• PKC 412
• EXEL 0862
• Alemtuzumab (anti CD52) ou allogreffe de moelle
  en dernière ligne
• Avenir dans les nouvelles thérapeutiques
  développées dans lallergie

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1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome
EosinophiliquePr J-E Kahn

• CONCLUSION
• Dans les 10 dernières années
• Meilleure compréhension des mécanismes
  responsables de la prolifération des PNE
• Thérapeutiques remarquablement efficaces
• Bouleversement du pronostic dune maladie
  considérée comme sévère jusquà lors

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2Prise en charge thérapeutiquede
lHistiocytose Langerhansienne

• Prs J Haroche / J Donadieu

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2- Prise en charge thérapeutique de
lHistiocytose Langerhansienne Prs J Haroche / J
Donadieu

• Accumulation tissulaire de cellules de Langerhans
• Formation de granulomes
• Prévalence faible 2/100 000 hab
• Maladie de lenfant surtout (50 nouveaux cas/an)
  probablement autant chez ladulte
• gt Expérience pédiatrique transposée chez
  ladulte
• Présentation polymorphe
• OS (80)
• PEAU (35)
• HYPOPHYSE (25)
• Atteintes plus rares mais PLUS SEVERES sang,
  poumon, foie
• Agressivité des formes hématologiques chez le
  très jeune enfant
• Séquelles pour les atteintes pulmonaires,
  hépatiques (CSP) et SNC (neuro-dégénérescence)
• Atteinte pulmonaire étroitement liée au TABAGISME
  chez ladulte
• Origine inconnue
• Diagnostic positif HISTOLOGIQUE (cellules CD1a)
• Bilan initial TDM EFR, IRM cérébrale, radios
  osseuse
• PRONOSTIC lié à la cholangite sclérosante
  primitive et à latteinte du SNC

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2- Prise en charge thérapeutique de
lHistiocytose Langerhansienne Prs J Haroche / J
Donadieu

• MALADIE CHRONIQUE pas durgence à traiter sauf
  menace fonctionnelle
• Formes restreintes à UN SEUL organe TTT local
  ou surveillance
• Exemple caryolysine pour latteinte cutanée,
  injection intra osseuse
• Formes systémiques transposition de
  lexpérience pédiatrique
• corticoidesvinblastine pendant 1 an en 1ère
  ligne
• cladribine (2-CDA) et aracytine en 2e ligne
• ! ARRET du tabac dans tous les cas !
• Corticoïdesvinblastine résultats encourageants
  dans latteinte du SNC
• Suivi prolongé séquelles tardives
• Constitution dun registre prospectif
  indispensable Centre de référence de
  lhistiocytose langerhansienne, hôpital Trousseau
  à Paris

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3Prise en charge thérapeutiquedu PTI et des
AHAI

• Pr B Godeau

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3- Prise en charge thérapeutique du PTI et des
AHAIPr B Godeau

• PTI 3 cas de figure
• PTI nouvellement diagnostiqué 0 à 3 mois
• CORTICOIDES 3 à 8 semaines
• IgIV si forme sévère avec Sd hémorragique
• PTI persistant de 3 à 12 mois
• À définir au cas par cas
• PTI chronique si gt 12 mois
• Splénectomie (60 de succès)
• AHAI à Ac  chauds  corticothérapie 1 à 2
  mg/kg selon lâge (efficacité 80)
• Si échec association avec Rituximab (essai en
  cours), IS, voire splénectomie
• AHAI à Ac  froids  (MAF) EVITER CORTICOIDES
  ou la SPLENECTOMIE
• Éviter exposition au froid
• Si intolérance à lanémie Tf avec des CGR
  réchauffés à 37C
• Discuter Rituximab ou IS dans les formes sévères
• NB AHAI à Coombs- possible (5 des cas) si TTT
  par FLUDARABINE, RITUXIMAB ou CORTICOIDES, sinon
  remettre en cause le diagnostic !

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3- Prise en charge thérapeutique du PTI et des
AHAIPr B Godeau
Plaquettes lt 30 G/L
PTI

• Plaquettes gt 30 G/L
• de manière stable
• Surveillance
• Tf si pronostic vital en jeu
• Éradication dH. Pylori (7j)

Syndrome hémorragique ?
NON
OUI
Aucun traitement SURVEILLANCE
Corticoïdes 3 à 8 semaines /- IgIV si GRAVITE

• 1/ Ré-essayer les TTT antérieurs RITUXIMAB
  (sauf si déjà utilisé)
• 2/ Ag Rc de la TPO 650 lampoule
• Eltrombopag (REVOLADE)
• Romiplostim (NPLATE)
• 80 defficacité avec réponse prolongée chez 50
  des patients MAIS effet suspensif rechute dans
  les 15j à larrêt
• Tolérance à long terme ?
• Myélofibrose ?

Echec / Rechute

• Attention aux effets secondaires
• Virilisation
• Atteinte hépatique

Danazole / Disulone / Rituximab
SPLENECTOMIE à partir de 6 à 12 mois
ECHEC
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4Prise en charge thérapeutiquedu Lupus
Systémique

• Pr Z Amoura

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4- Prise en charge thérapeutique du Lupus
SystémiquePr Z Amoura

• INTRODUCTION
• Maladie initialement sévère devenue chronique et
  moins grave
• Pas de traitement éradicateur
• Objectifs thérapeutiques
• COURT TERME
• Confort quotidien
• Préserver les fonctions vitales dans les poussées
  graves
• MOYEN TERME
• Sopposer à lévolution prévisible des atteintes
  viscérales
• Prévenir les poussées
• Empêcher les récidives thrombotiques
• Préserver linsertion socioprofessionnelle
• LONG TERME
• Limiter les séquelles
• Et les effets secondaires délétères du traitement

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4- Prise en charge thérapeutique du Lupus
SystémiquePr Z Amoura

• MESURES GENERALES
• Education thérapeutique maladie chronique
• Expliquer le profil évolutif rémission /
  poussées
• Rassurer en tenant compte des données actuelles
  (bases internet obsolètes)
• Expliquer les signes annonciateurs dune poussée
• Privilégier lobservance thérapeutique pas
  darrêt intempestif, md inducteurs
• Protection solaire
• Eviction du tabac augmentation de lactivité du
  lupus, interférences avec HCQ
• Prévention de lathérosclérose (corticothérapie
  et lupus lui-même)
• gt HCQ , limiter les doses de corticoïdes
• Contraception pillule microprogestative (mais
  OP de nouveau utilisables ?)

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4- Prise en charge thérapeutique du Lupus
SystémiquePr Z Amoura

• PRINCIPALES MODALITES THERAPEUTIQUES
• Formes mineures cutanéo-articulaires HCQ, AINS,
  Aspirine
• PLAQUENIL 400mg/j surveillance ophtalmologique
  annuelle (VC, AMSLER, ERG)
• Dosages sanguins disponibles évalue
  lobservance, empêche lescalade thérapeutique
• NB atteinte cutanée résistante à HCQ
  thalidomide (pas de corticothérapie)
• Corticothérapie courte à faible dose si atteinte
  articulaire mal soulagée
• Formes viscérales CORTICOTHERAPIE, bolus
  initiaux si poussée grave
• 1mg/kg/j glomérulonéphrites proliférative
  diffuse, thrombopénie, AHAI
• 0,5 mg/kg/j sérites
• Fragmentée initialement en 2 prises quotidiennes
• Posologie dattaque pour 3 à 6 semaines,
  diminution 10 tous les 10 à 15 jours
• 0,1 à 0,2 mg/kg/j habituellement maintenue
  plusieurs années avec HCQ
• Immunosuppresseurs formes graves ou
  cortico-dépendantes (rein)
• EDX IV 0,5 à 0,8 g/m² toutes les 3-4 semaines
  ou 500mg tous les 15 jours
• AZA 2 à 3 mg/kg/j per os
• Cellcept 1000 à 3000 mg/j ou Myfortic 720 à 2170
  mg/j
• MTX pour certaines formes articulaires
  résistantes

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4- Prise en charge thérapeutique du Lupus
SystémiquePr Z Amoura

• TRAITEMENTS  du futur 
• Inhibiteurs du LB
• Déplétion par anti CD 20 ou anti CD22
• Inhibition du système BLyS
• Tolérogènes spécifiques du LB
• Vaccination peptidique edratide
• Inhibiteurs de la co-stimulation par les CPAg
• Anti CD40 ligand
• Anti CTLA 4 (abatacept)
• Immunomodulateurs cytokiniques
• Anti IL 10, IL 6
• Anti TNF
• IFN alpha

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4- Prise en charge thérapeutique du Lupus
SystémiquePr Z Amoura

• CAS PARTICULIERS
• Thrombopénie périphérique R à la corticothérapie
• HCQ, Danatrol ou Dapsone
• Surtout SPLENECTOMIE après vaccination
  anti-pneumococcique
• Effet transitoire (intérêt initial) des IgIV
• SAPL
• Héparine si thrombose récente
• AVK au long cours en prévention des récidives
• NB INR 2,5 si forme veineuse, 3 si forme
  artérielle
• Aspirine en prévention primaire en présence dAc
  anti PL
• Prévention de la récidive des MFIU ou des FCS
  héparine PLUS aspirine (80 defficacité)
• GROSSESSE
• Introduction dune faible corticothérapie en
  prévention des poussées (majoration des doses si
  initialement présente)
• HCQ habituellement poursuivie
• Arrêt des bisphosphonates 6 mois avant la
  grossesse
• Surveillance pluridisciplinaire, TA surtout, et
  biologique
• Attention à lascension physiologique du
  complément pendant la grossesse

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4- Prise en charge thérapeutique du Lupus
SystémiquePr Z Amoura

• CONCLUSION
• Grâce à toutes ces mesures taux de survie de
  95 à 10 ans
• Avis spécialisé si forme grave, atypique ou
  réfractaire
• Lhydroxychloroquine a encore de beaux jours
  devant elle
• Ne pas oublier de doser ses taux plasmatiques si
  doute sur lobservance
• Disponibilité nécessaire des médecins à chaque
  évènement intercurrent pour une prise en charge
  précoce
• INFORMATION NECESSAIRE pour ces patientes jeunes

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5Prise en charge thérapeutique de la
Sclérodermie Systémique

• Pr E Hachulla

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5- Prise en charge thérapeutique de la
Sclérodermie SystémiquePr E Hachulla

• Aucun traitement ne peut actuellement modifier le
  cours évolutif de la ScS
• (micro-angiopathie sclérosante et évolution
  fibrosante peu sensible aux IS ou Imod.)
• Objectif de lintervention thérapeutique
  empêcher lévolution vers la fibrose dans les 5
  premières années dévolution de la maladie après
  lapparition du premier signe clinique hors
  Raynaud
• Traitements symptomatiques
• Éviction des facteurs de risque silice,
  solvants
• Protection contre le froid
• Arrêt du tabac
• Inhibiteurs calciques
• Objectif retarder lapparition du premier
  ulcère digital
• Surveiller la tolérance
• IPP si reflux car facteur aggravant dune
  pneumopathie interstitielle diffuse
• AINS / ATLG ou corticothérapie courte si
  arthromyalgies
• Rééducation primordiale, ergothérapeutes
• Dès apparition dun ulcère digital iloprost,
  bosentan (si rechute avant 2 ans)
• Traiter les formes aggravatives à ce
  moment-là des pneumopathies interstitielles

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5- Prise en charge thérapeutique de la
Sclérodermie SystémiquePr E Hachulla

• Crise rénale sclérodermique
• Pronostic considérablement modifié depuis IEC
  5 des patients avec sclérodermie diffuse
• Mais 20 de mortalité à 1 an
• Clinique IR et HTA brutales (doù rétinopathie
  hypertensive stade III ou IV, voire
  encéphalopathie hypertensive avec convulsions),
  parfois OAP, BAV, céphalée, anémie hémolytique
• Indication du TTT IEC insuffisance rénale
  débutante ou PtUgt0,5 g/24h ou HTA
• Captopril 6,25 à 12,5 mg/8h avec augmentation
  progressive des doses jusquà 50 mg x 3/j
• Parfois 25 mg x 3/j demblée
• Si pas de contrôle à 72h, ajout dinhibiteur
  calcique
• Jamais de corticoïde si patient à haut risque
  rénal
• 5 premières années de la maladie
• Atteinte cutanée diffuse et/ou en progression
  rapide
• Saison froide
• Sujet noir
• Tabac
• Diurétiques et Béta-Bloquants

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5- Prise en charge thérapeutique de la
Sclérodermie SystémiquePr E Hachulla

• Sclérose cutanée
• corticothérapie systémique toujours lt 15 mg/j
• Intérêt démontré du MTX
• Pneumopathie interstitielle diffuse
  Cyclophosphamide
• defficacité modeste amélioration des
  paramètres EFR de 3 en 1 an
• À réserver aux formes évolutives sur 6 mois avec
  ? des volumes pulmonaires et ? TLCO
• HTAP
• 8 à 12 des patients
• Principal facteur de mortalité survie à 3 ans
  de 60
• Révolution thérapeutiques des antagonistes des Rc
  de lendothéline, des inhibiteurs de la PDE de
  type V, des analogues de la prostacycline
• Bosentan dès dyspnée stade II en 1ère ligne,
  permet de prévenir la survenue dulcères digitaux
• Dyspnée stade IV epoprosténol en 1ère intention
• Objectifs thérapeutiques à 3 mois
• Amélioration dun grade de la dyspnée
• Amélioration de lindex cardiaque
• Baisse des résistances pulmonaires
• Test de marche des 6 mn gt 380 m
• Normalisation du BNP

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5- Prise en charge thérapeutique de la
Sclérodermie SystémiquePr E Hachulla

• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
  
• Réservée aux formes sévères
• Attente des résultats dessais européens
• Imatinib ? Akhmetshina A. Arthritis Rheum 2009
• Blocage du TGF-béta, inhibiteur du récepteur du
  PDGF
• Inducteur de lapoptose du cardiomyocyte
  cardiotoxicité
• Amélioration de 0,7L de lindex cardiaque sur
  lévaluation hémodynamique
• Intérêt de plus grandes cohortes, place non
  définie dans larsenal thérapeutique
• Rituximab ?
• 1ers résultats encourageants amélioration de la
  DLCO en 48 semaines
• Place restant encore à définir
• Pour en savoir plus
• PNDS sur la sclérodermie systémique du site de
  lHAS
• Recommandations de lEULAR récemment publiées
  (Ann Rheum Dis 200968220-8)

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FIN de la 1ère partie à suivre
13h45-14h15 - Prise en charge thérapeutique des
Myopathies Inflammatoires O Benveniste 14h15-14h
45 - Prise en charge thérapeutique du syndrome de
Gougerot-Sjogren X Mariette 14h45-15h15 - Prise
en charge thérapeutique des Vascularites
Nécrosantes L Guillevin 15h15-15h35 - Prise en
charge thérapeutique de la Maladie de Behçet B
Wechsler 15h35-16h00 - Prise en charge
thérapeutique de la Maladie de Horton P Duhaut