Impact de la chimioth

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Impact de la chimiothérapie sur la fonction
ovarienne que faire?

• Anne Sophie Hamy- Marc Espié
• Centre des maladies du sein
• Hôpital Saint Louis APHP

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Aménorrhée chimio-induite

• Pas de définition universelle
• À quel moment laménorrhée est-elle évaluée?
  Pendant la chimiothérapie, à la fin de la
  chimiothérapie, 6 mois après , un an après, 18
  mois après
• Nombre de patientes réellement évaluées?
• Y-a-t-il eu une prescription dhormonothérapie?
• Les patientes ayant eu une aménorrhée
  chimio-induite sont elles ménopausées plus tôt?

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Chimiothérapie et aménorrhée (1)

• La chimiothérapie induit une diminution des
  follicules, leur disparition ou une fibrose
  ovarienne
• On observe une hypo-œstradiolémie et une
  élévation de FSH et de LH
• Mais ces dosages hormonaux sont de peu dintérêt
  dans lannée qui suit la chimiothérapie car ils
  ne sont quun reflet ponctuel

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Chimiothérapie et aménorrhée (2)

• Le pourcentage daménorrhée induite va être
  variable en fonction des définitions, des
  produits utilisés, de leur association et de leur
  dose
• Une chimiothérapie de type CMF induirait environ
  68 (IC 66-70) daménorrhée mais avec des
  extrêmes variant entre 0 et 100 (Bines J. 1996)
• Les chimiothérapies de type FAC ou FEC à dose
  conventionnelle seraient moins toxiques (34 vs
  69)
• Moins de données sur les Taxanes ou la
  Vinorelbine

5
(No Transcript)
6
Chimiothérapie et cycles menstruels

• 595 patientes dont 523 ont reçu une
  chimiothérapie (durée moyenne de la chimio 190
  j.)
• AC 120
• ACP 168
• CMF 83
• ACD 19
• FAC 38, FACP 34
• À 6 mois de la fin de la chimio 85 de reprise
  de cycles avant 35 ans, 61 entre 35-40 ans, mais
  seulement 45 à 5 ans

Petrek J, JCO 2006 24 1045-1051
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Aménorrhée et âge
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Règles et chimiothérapie 595 patientes 55 de
femmes réglées 15 mois après larrêt de la
chimio 35 de règles persistantes après 5 ans
Petrek J, JCO 2006 24 1045-1051
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Chimiothérapie et règles

• La probabilité de garder des règles diminue de
  24 pour chaque année dâge supplémentaire
  (plt0,01)
• La probabilité de garder des règles diminue de
  11 par ganglion envahi (plt0,01)
• Dans le premier mois suivant la chimiothérapie,
  les patientes traitées par CMF ont plus de chance
  de garder leurs règles que les patientes -traitée
  avec une anthracycline OR 2,9 (1,7-5,0) à un
  an cest linverse OR 0,27 (0,16-0,47)
• En cas de traitement par tamoxifène après
  chimiothérapie moins de reprise de règles OR
  0,50 (0,37-0,67)

Petrek J, JCO 2006 24 1045-1051
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Évolution des règles dans le temps en fonction de
différentes chimiothérapies
Petrek J, JCO 2006 24 1045-1051
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Fonction ovarienne et chimiothérapie

• Impact sur la fonction de reproduction
• Baisse fertilité
• Impact sur la fonction endocrine
• Symptômes Bouffées vasomotrices, syndrome
  dépressif, difficultés vie sexuelle
• Majoration de ces troubles avec traitements anti
  cancéreux (Tamoxifène, agonistes LHRH)
• Altération de la qualité de vie
• Prise en charge variable selon les équipes
• Besoin des patientes
• Place des spécialistes de la ménopause
• gtGynécologues pas toujours à laise après
  cancer du sein, réfèrent à loncologue
• gtOncologue non habitué à prise en charge de la
  fertilité / ménopause

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Chimiothérapie et fertilité

• Stratégies prévention
• Agonistes GnRH
• Stratégie préservation fertilité
• Conservation dovocytes
• Conservations dembryon
• Cryoconservation de cortex ovarien
• Maturation in vitro?
• Autres
• Dons dovocytes/dembryon

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Protection par les agonistes du LHRH?

• Rationnel
• Limiter le nombre de follicules en croissance en
  bloquant sécrétion FSH et LH
• Mais
• Recrutement folliculaire et croissance des stades
  précoces indépendant des gonadotrophines
• Gonadotoxicité chez patients non pubères où axe
  gonadotrope non fonctionnel
• Interactions avec le cycle des cellules
  tumorales? gtInnocuité non démontrée
• Manque études de bonne qualité

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Agonistes du GnRH

• Revue de la littérature 12 études
• Beck Fruchter et al, Hum Reprod Update. 2008
  Nov-Dec14(6)553-61
• Maintien fonction ovarienne
• 91 avec GNRHa vs 41
• Ménopause précoce
• 9 avec GnRHa vs 59
• MAIS très nombreuses critiques
• Seules 2 études randomisées
• 2 études incluant patientes avec cancer du sein
• Del Maestro et al 2006, Recchia et al 2006
• Les deux sans groupe contrôle !!
• gtConclusion des auteurs données insuffisantes
  pour affirmer lefficacité des analogues du GnRH

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Agonistes GnRH dans cancer du sein

• Un essai randomisé (n80), Badawy et al, Fertil
  Steril. 2009 Mar91(3)694-7.
• Méthodologie floue, schéma chimiothérapies
  aberrants, suivi 8 mois..
• 3 études prospectives randomisées en cours
• Abstract ZORO 2009 ASCO
• Goserelin versus pas de goserelin chez patientes
  ayant chimiothérapie pour cancer du sein
• 1 grossesse dans chaque groupe
• 1 essais du SWOG en cours chez les patientes RH-
• gtUtilisation non recommandée en pratique courante

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La congélation dovocytes

• Avantage préservation fertilité de la femme et
  non du couple
• Mais
• Technique jusquici décevante
• Taux de grossesse par ovocyte décongelé lt2
• Lovocyte résiste mal au cycle congélation-décongé
  lation
• Ovocytes matures (métaphase II) fragiles , riche
  en eau (risque de formation de cristaux et
  rupture), mauvaise pénétration des
  cryoprotecteurs.
• Technique de vitrification prometteuse non
  autorisée en France en novembre 2010

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La congélation dembryons

• Nécessite un partenaire (ou un donneur)
• Pour être efficace, doit être effectuée avant le
  traitement
• Longueur de la procédure (en moyenne 38j)
• Débute avec les premières règles
• Puis 11 j de stimulation en moyenne avant le
  recueil
• Stimulation et hyperestradiolémie
• Risque de récidive?
• Malformations enfants?
• Taux de grossesse 20 à 30 par transfert

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La stimulation

• Cycle naturel faible rentabilité
• Cycle naturel modifié

• Stimulation avec tamoxifène
• Avec ou sans gonadotrophines
• Mais risque tératogène théorique.
• Demi-vie du tamoxifène 12 semaines
• Stimulation avec létrozole
• Attention hors AMM !!
• Risque médico légal réel en cas de
  malformations/récidives

Oktay, JCEM 2006
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La cryoconservation de cortex ovarien

• Le principe
• prélèvement de tissu ovarien
• par coelioscopie ou laparotomie (même temps que
  chirurgie carcinologique)
• acheminement rapide au laboratoire, retrait de la
  médullaire, le cortex est isolé et fragmenté,
  puis congelé.
• Réimplantation à distance, en position
  orthotopique ou hétérotopique.
• Retour à une fonction endocrine 80.
• Médiane 9 mois
• 25 grossesses avec enfants vivants issues de
  cette technique en 2010

• MAIS .Perte de la moitié de la réserve ovarienne
• Or Chimiothérapie partiellement gonadotoxique
• Toxicité parfois réversible?
• Nécessité de cibler les patientes qui en
  bénéficieraient

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Maturation In Vitro

• Ponction dovocytes immatures sous AG de 2 -6 mm
• Pas de nécessité de stimulation
• Réalisable quel que soit le moment du cycle
• Peut être combinée avec cryopréservation de
  cortex ovarien
• Environ 5 à 6 ovocytes récupérés pour 15 visibles
  en échographie.
• Maturation 24 à 48h
• Technique de congélation lente
• Résultats (série de Clamart) ?
• 60 patientes par an (OPK), taux grossesse 27
• Cohorte de 50 enfants très suivis pas
  daugmentation du taux de malformations
• Technique semblant prometteuse. Données à long
  terme nécessaires

Remerciements à M. Grynberg, Hôpital Clamart
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Ménopause chimio induite que faire?

• Symptômes les plus gênants
• Bouffées de chaleur et sueurs nocturnes
• Sécheresse vaginale
• Dysfonctions sexuelles
• Un remède idéal le THS ?
• 2 grands essais randomisés débutés en parallèle
  en Suède en 1997
• Essai HABITS Hormonal Replacement After Breast
  Cancer Is it Safe?
• Essai Stockholm
• But comparer HT versus pas dHT après cancer du
  sein

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Essai Stockholm

• Arrêté en décembre 2003, n378
• Traitements utilisés
• Moins de 55 ans
• 2mg estradiol 21j, 10mg MPA 10j/21, 7j sans
  traitement
• Plus de 55 ans
• 2mg estradiol 84j, 20 mg MPA 14j/84, 7 j sans
  traitement
• Hystérectomie
• 2mg valérate estradiol /j en continu
• Suivi médian 4,1 ans
• 11 récidives /188 (HT)
• 13 récidives/190 (pas HT)
• Pas daugmentation du risque de récidive
• HR 0.82, 95 CI 0.35 to 1.9

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Essai HABITS

• Essai randomisé de non infériorité
• n1300 (prévues initialement)
• But HT 2 ans naugmente pas le RR récidive de
  plus de 1,36
• Choix HT selon pratiques locales, arrêt à 2 ans
• Stoppé prématurément, n442 suivi médian 4 ans

• Décision analyse de sécurité en 2002
• Récidives
• 39/221 récidives (HT)
• 17/221 récidives bras contrôle Augmentation du
  risque de récidive
• HR 2.4, 95 CI 1.3 to 4.2
• Incidence à 5 ans 22,8 vs 8
• Décès 6 (HT) vs 5 (pas HT), NS
• gt Arrêt de lessai HABITS

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THS après cancer du sein

• Analyse combinée des deux essais
• Augmentation du risque avec HT
• RH 1.8, 95 CI 1.03 to 3.10
• gt Arrêt également de lessai Stockholm en
  décembre 2003
• Différences dhormonothérapies
• HABITS Traitement séquentiel ou continu
  hémihydrate estradiol E2 acétate
  Noréthisthérone (NETA) dans majorité centres
• Stockholm recommandations déviter ttt combinés
  ,et minimiser progestatifs.
• Hétérogénéité entre les études ( P .02)
• le hasard nest pas la seule explication
• Différences dans design étude, et
  caractéristiques cliniques
• 26 N (HABITS)/ 16 (Stockholm)
• 21 Tamoxifene/52

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THS après cancer du sein?

• LIBERATE livial intervention following Breast
  cancer efficacity, reccurence and tolerability
  endpoint
• International, multicentrique, randomisé, en
  double aveugle, contre placebo
• Essai de non infériorité, n3148 ptes randomisées
• Récidive
• Tibololone 51 récurrences/1000 femmes-an
• Placebo 36 récurrences/1000 femmes-an
• 15,2 vs 10,7
• Essai arrêté 6 mois avant car augmentation du
  nombre de cancer du sein dans le groupe tibolone
  / placebo

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Bouffées de chaleurs

• 10 essais contrôlés randomisés évaluant
  médicaments
• Clonidine (n2)
• Antihypertenseur stimulant récepteur de
  norépinéphrine impliqué dans linitiation des
  bouffées vasomotrices
• Gabapentine (n1)
• Anticonvulsivant, mécanisme dans BVM inconnu
• SSRI (n6)
• Venlaflaxine, paroxetine, sertraline, fluoxetine
• Augmentent taux sérotonine et norépinéphrine
• Vitamine E (n1)
• Mécanisme inconnu
• gtEfficacité de tous les médicaments, sauf
  vitamine E
• Mais effet modeste !
• ?? Rôle CYP2D6 (Tam-gt4OH tam, endoxifene)
• Rôle des polymorphismes génétiques
• Rôle des co-prescriptions

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• Étude canadienne n24 430 patientes, 30
  coprescriptions anti dépresseur
• Risque de décès par cancer du sein avec
  paroxetine
• Augmentation de relative de 24, 54, et 91
• Quand prescrit pendant 25, 50, 75 de la durée
  du tamoxifène.

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Bouffées de chaleurs (suite)

• 6 études interventionnelles sur thérapies non
  médicamenteuses
• Homéopathie (n2)
• Relaxation (n2)
• Techniques de gestion du stress, sophrologie,
• Acupuncture (n1)
• 8 sessions de traitement, 19 points acupuncture
• Magnétisme (n1)
• Aimants sur points acupuncture
• gt Seule intervention réduisant Bouffées de
  chaleur relaxation
• Limites pas de comparaison entre les études

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Sécheresse vaginale

• 30 des femmes
• Symptôme qui empire souvent avec le temps (
  bouffées de chaleur)
• Efficacité des gels non hormonaux (Replens)
• Etude randomisée cross over placebo/replens
• J Clin Oncol. 1997 Mar15(3)969-73
• Efficacité identique
• Diminution sécheresse vaginale de 62 et 64 dans
  groupe placebo et groupe Replens, (P .3)
• Diminution score dyspareunie de 41 et 60,
  respectivement (P .05)

30
Etudes sur estrogènes locaux

• Etude cohorte, Climacteric, 2003645-52
• 1472 femmes avec cancer du sein, 23,2 utilisant
  estrogènes vaginaux
• Pas daugmentation du risque de récidive à 5,5
  ans suivi médian

• Etude pharmacologique chez 7 patientes sous IA,
  Annals of Oncology 17 584587, 2006
• Vagifem, 25µg de 17ß-estradiol, 1jj, 15j puis
  2/semaine (1 patiente sous premarin)
• Augmentation du taux destradiol circulant,
  transitoire
• Conclusion des auteurs

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Recommandations

• RPC
• Annals of Oncology 19 16691680, 2008
• Replens en 1ère intention
• Estrogènes vaginaux si inefficacité
• Préférer estriol à estradiol (estrogène moins
  puissant) ex physiogine ovules
• Recommandations International Menopause Society
• Traitements non hormonaux
• Si inefficaces, estrogènes vaginaux peuvent être
  utilisés, à la dose minimal efficace, après
  délivrance dune information adaptée

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Dysfonctions sexuelles

• Hypoactive sexuale desire disorder (HSDD)
• À aborder lors de l interrogatoire (avec tact)
• Traitement atrophie vaginale
• Discuter arrêt traitement antidépresseur (peut
  avoir impact)
• Un essai non contrôlé de bupropion 8 semaines
  (zyban,(ATD) aide au sevrage tabagique)
• Mathias et al, Ann Oncol. 2006 Dec17(12)1792-6.
  
• Amélioration durable de fonction sexuelle (score
  ASEX)

• Testostérone?
• J Natl Cancer Inst 200799 672 9
• Essai randomisé
• Patientes survivantes de cancer (type non
  précisé)
• 4 semaines testostérone crème ou placebo, puis
  cross over 4 semaines
• Augmentation du taux de testostérone
  biodisponible
• Pas de modification libido à 4 et 8 semaines

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Conclusion

• Problématiques centrales après cancer du sein
• Infertilité
• Beaucoup dinconnues qui cibler pour
  préservation?
• Quelles patientes? Quelles tranches dâge?
• Quelles techniques proposer?
• Encourager les patientes à participer à des
  essais cliniques
• Avenir développer les techniques des
  préservation fertilité MIV? apport
  vitrification?
• Ménopause
• Dépister et prendre en charge
• Nécessité de données pour ne pas priver
  inutilement de traitements améliorant leur
  qualité de vie