REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

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REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

• ESTIBALIZ GOIENETXE
• R3 MFYCM

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INTRODUCCIÓN

• RAM ? Es el efecto indeseado que aparece tras la
  administración de un fármaco a dosis adecuada.
• 15-20 de los pacientes ingresados presentan una
  RAM pero solo el 6-10 son de causa alérgica.
• Los fármacos más frecuentemente implicados son
  los antibióticos y AINEs.

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EPIDEMIOLOGÍA

• 2/3 de los pacientes que consultan por una
  supuesta alergia a medicamentos no se llega a
  demostrar sensibilización
• Erupciones maculopapulares en contexto de una
  infección, están en relación con el agente
  patógeno.
• Efectos adversos propios del fármaco.
• Sensaciones subjetivas de angustia o
  hiperventilación.
• Episodios de alergia alimentaria concomitante.

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CLASIFICACIÓN

• Reacciones predecibles
• Relacionadas con acciones farmacológicas del
  medicamento.
• Dosis dependientes.

• Reacciones impredecibles
• Ligadas a factores dependientes del paciente .
  Susceptibilidad individual (por sensibilidad
  inmunológica o diferencias genéticas)

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• RAM DE TIPO A (PREDECIBLES)
• Sobredosis (accidental, deliberada, defectuosa
  metabolización)? sangrado por anticoagulantes
  orales.
• Efecto 2º ? Estreñimiento con codeína
• Interacciones medicamentosas ? Arritmias
  cardiacas con la asociación terfenadina/eritromici
  na
• Toxicidad ? sordera por aminoglucósidos

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REACCIONES TIPO B (IMPREDECIBLES)

• Idiosincrasia
• Respuesta cualitativamente anormal a un fármaco ?
• 2º a deficiencias metabólicas o enzimáticas
• EJ. Anemia hemolítica por Dapsona en el déficit
  de G6PD
• Intolerancia
• Bajo umbral para la ac. Farmacológica normal ?
• dosis mínimas producen respuesta exagerada
• Hipersensibilidad o alérgia
• Respuesta anormal a un fármaco por un mecanismo
  inmunológico
• Pseudoalérgia o anafilactoide
• Clínicamente es similar a las reacciones
  alérgicas
• Producidas por mecanismo no inmunólogico
  (liberación inespecífica de histamina y otros
  mediadores).
• No precisa sensibilización previa.

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CARACTERÍSTICAS DE LAS REACCIONES ALÉRGICA

• Es una reacción inmunológica mediada por
  anticuerpos circulantes específicos y/o
  linfocitos específicamente sensibilizados.
• Requiere una exposición previa del fármaco.
• La reacción es recurrente tras la exposición
  (incluso con pequeñas dosis).
• Reproducible por sustancias de estructura química
  similar.
• La clínica es compatible con reacciones alérgicas
  conocidas.
• Remite al suspender el fármaco.

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FACTORES DE RIESGO

• DEPENDIENTES DEL FÁRMACO (determinan la capacidad
  inmunogénica de una sustancia)
• Estructura química (antígenos de alto peso
  molecular gt bajo peso)
• Vía de administración (vía parenteral gt vía oral)
• Dosis, duración y número de tto previos (dosis
  baja con intervalos libres gt dosis altas
  continuas)
• Impurezas (macromoléculas contaminantes de las
  penicilinas antiguas)
• DEPENDIENTES DEL PACIENTE
• Edad y sexo (adultos gt niños y mujeres gthombres)
• Factores genéticos (atópicos ?)
• Reacciones alérgicas previas
• Enfermedades subyacentes (enfermedades que
  alteren el metabolismo y la excreción de los
  fármacos, o alteraciones del sistema inmune)

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CLASIFICACIÓN DE LEVINE

• REACCIONES INMEDIATAS
• gt1 hora
• IgE mediadas
• Urticaria, AE, broncoespasmo, anafilaxia
• REACCIONES ACELERADAS
• 6-48 horas
• IgG, IgM o IgA mediadas
• Enfermedad del suero
• REACCIONES TARDIAS
• gt48h
• Mediada por células T
• Eritema multiforme, erupción fija medicamentosa,
  pustulosis exantemática generalizada, sd de
  hipersensibilidad a fármacos.

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CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS DE
GELL Y COOMBS

• Tipo I, hipersensibilidad inmediata o IgE mediada
• Primera hora
• Interacción de un antígeno o complejo
  hapteno-molécula transportadora a un anticuerpo
  IgE que se encuentra en la superficie de
  mastocitos y basófilos ? desencadena la
  liberación de mediadores

Anafilaxia, Prurito, Urticaria, AE, RC, Asma
Pruebas cutáneas (Prick e ID) IgE
especifica Triptasa (1-2horas tras la reacción)
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• Tipo II, reacción citotóxica o IgG, IgM mediada
• Interacción de Ac citotóxicos (IgG o IgM) con Ag
  de las membranas celulares induciendo la
  activación del complemento.

CITOPENIAS
HEMOGRAMA TEST DE COOMBS ANTICUERPOS ESPECÍFICOS
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• Tipo III, reacción mediada por inmunocomplejos
• Depósito de complejos antígeno-anticuerpo en
  determinados tejidos
• Tras 1-4 semanas del contacto con el fármaco

AFECTACIÓN RENAL O CUTÁNEA Erupción
maculopapular, linfadenopatias, artralgias,
hepatitis
NIVEL DE COMPLEMENTO
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• Tipo IV, hipersensibilidad retardada o mediada
  por células T
• 24-72h de la exposición
• El antígeno interacciona con los linfocitos
  fármaco específicos ? liberación de citocinas
  proinflamatorias y mecanismo citotóxicos.

Eccema, urticaria tardía, exantema multiforme,
erupción fija medicamentosa
EPICUTÁNEAS IDR (lectura tardía)
Citocinas proinflamatorias
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CLÍNICA

• Reacciones mediadas por células
• Exantema morbiliforme
• Exantema fijo medicamentoso
• Fotosensibilidad
• Eritema multiforme minor
• Síndrome Stevens-Johnson
• Síndrome de hipersensibilidad a fármacos
• Nefritis intersticial aguda

• Reacciones mediadas por IgE
• Anafilaxia
• Urticaria/angioedema
• Broncoespasmo
• Reacciones citotóxicas
• Citopenia con eosinofília
• Reacciones por IC
• Enfermedad del suero
• Desconocido
• Fiebre de origen medicamentoso
• Vasculitis por hipersensibilidad
• Daño hepatocelular

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ANAFILAXIA

• Reacción sistémica que afecta a más de 2 sistemas
• Cuadro clínico inicia con prurito palmo-plantar,
  eritema, AE, disnea, hipotensión
• Signos y síntomas que sugieren riesgo vital
  estridor, disnea, asma, hipotensión, shock

EFECTO FISIOLÓGICO ? Permeabilidad
capilar Edema de mucosas Contracción del
músculo liso
EXPRESIÓN CLÍNICA
Y Y
Urticaria-AE Edema laríngeo Hipotensión
Liberación de mediadores preformados y síntesis
de LCT y PG
Edema laríngeo Rinitis Asma
Histamina Triptasa
Asma Dolor abdominal
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MANEJO DE LA ANAFILAXIA

• ADRENALINA
• 0,2 a 0,5ml im o sc hasta tres veces (cada
  15-20)
• Hipotensión grave o colapso cardiovascular ?
  Adrenalina diluida en 10ml de SF iv en 5-10
• En pacientes ß bloqueados es menos eficaz ?
  Glucagón 1-5mg iv dt 5
• FLUIDOS DE EXPANSIÓN
• Suero fisiológico 1000 a 2000ml
• VASOPRESORES
• Dopamina 400mg en 500ml SG5 a 2-20 µg/kg/min
  (objetivo TASgt90)
• OXÍGENO Y ß2-AGONISTAS
• Antihistamínicos H1 H2
• Corticoides

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• Fiebre de origen medicamentoso ?
• Rápida disminución de la Tº al retirar el
  fármaco.
• Analítica Leucocitosis con desviación izquierda,
  eosinofília, VSG y alteración f(x) hepática.
• Enfermedad del suero ?
• Fiebre, erupción cutánea, edema facial,
  linfadenopatías, artralgias, nefritis
• Vasculitis por hipersensibilidad ?
• Fiebre, exantema, eosinofilia y síntomas propios
  de afectación de cada órgano.
• Sindrome de hipersensibilidad inducido por
  fármacos?
• Fiebre, MEG, artralgias, linfadenopatias,
  hepatitis, exantema y eosinofilia.

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REACCIONES CUTÁNEAS
STEVENS-JOHNSON
ERITEMA MULTIFORME MINOR
URTICARIA-ANGIOEDEMA
ERUPCIÓN MULTIFORME
EXANTEMA FIJO MEDICAMENTOSO
DERMATITIS DE CONTACTO
FOTOSENSIBILIDAD
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DIAGNOSTICO

• HISTORIA CLÍNICA
• Fármaco implicado
• Dosis y vía de administración
• Cuadro clínico que motivó su uso
• Tiempo transcurrido entre la toma del fármaco y
  el inicio de los síntomas
• Síntomas durante la reacción alérgica
• Tto efectuado durante la reacción
• Fármacos tolerados posteriormente

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• Diagnostico en fase aguda
• Historia clínica detallada con exposición previa
  a los medicamentos implicados
• Descripción del cuadro
• Determinación de triptasa en reacciones
  inmediatas
• Analítica afectación hepática/renal y eosinofilia

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• PRUEBAS COMPLENTARIAS IN VIVO
• TEST CUTÁNEOS
• PRICK
• ID
• EPICUTÁNEAS
• TEST DE PROVOCACIÓN O TOLERANCIA

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• TEST IN VITRO
• IgE MEDIADA?
• Test de liberación de basófilos (TAB)
• Test de liberación de histamina
• Determinación de la IgE especifica por medio de
  CAP
• Determinación de mediadores durante la reacción
  aguda
• IgG e IgM MEDIADAS?
• Test de hemaglutinación pasiva
• Demostración de IC
• Hipocomplementemia
• MEDIADAS POR CÉLULAS?
• Test de transformación blástica de linfocitos

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TRATAMIENTO

• EVITAR EL CONTACTO CON EL FÁRMACO SOSPECHOSO
• TRATAMIENTO ALTERNATIVO
• Reacciones mediadas por mecanismo inmunológico ?
  determinantes antigénicos comunes
• Reacciones no inmunológicas ? características
  farmacológicas comunes.

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• PREVENCIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS
• Debe administrar fármacos, cuando estén realmente
  indicados
• Interrogar previamente sobre los antecedentes de
  alergia a fármacos
• Preferible la vía oral sobre la parenteral
• Debería evitar la administración tópica de
  determinados fármacos por el riesgo de
  sensibilización
• Evitar las exposiciones intermitentes a fármacos

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REACCIONES ADVERSAS A AINES

• ALERGIA A AINES
• IDIOSINCRASIA A AINES

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REACCIONES ADVERSAS A AINES

• CLASIFICACIÓN química de algunos AINEs
• Ácidos carboxílicos acetilados? ácido
  acetilsalicílico
• No acetilados?
  diflunisal
• Ácidos acéticos diclofenaco, aceclofenaco,
  ketorolaco
• Ácidos propiónicos Ibuprofeno, ketoprofeno,
  naproxeno
• Ácidos antranílicos ácido mefenámico, ácido
  meclofenámico
• Pirazolonas metamizol, propifenazona y
  fenilbutazona
• Oxicamespiroxicam, sudoxicam
• No acídios Nabumetasona

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REACCIÓN ADVERSA A AINES

• CLASIFICACIÓN de algunos AINEs según la capacidad
  de inhibición de las isoformas de la
  ciclooxigenasa
• Inhibidores potentes de la COX-1 y COX-2
• Aspirina, piroxicam, diclofenaco, ketorolaco,
  naproxeno, ibuprofeno, ácido mefenámico,
  indometacina
• Inhibidores débiles de la COX-1 y COX-2
• Paracetamol
• Altamente selectivos de la COX-2
• Celecoxib, etoricoxib, valdecoxib
• Inhibidores de la COX-2 parcialmente selectivos
  (inhiben la COX-1 al administrar dosis altas )
• Meloxicam

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PATOGENIA IDIOSINCRASIA A AINES
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REACCIONES ADVERSAS A AINES

• IDIOSINCRASIA A AINES
• Mecanismo patogénico desconocido (probablemente
  farmacológico).
• Clínica ? cuadro anafilactoide, urticaria,
  angioedema, asma (triada ASA)
• Pruebas cutáneas negativas
• Intolerancia a varios AINEs no relacionados
  estructuralmente

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REACCIONES ADVERSAS A AINES

• ALERGIA A AINES
• Reacciones de hipersensibilidad inmediata, IgE
  mediadas.
• Clínica ? Anafilaxia, urticaria, angioedema,
  rinoconjuntivitis, asma
• Pruebas cutáneas positivas (no siempre)
• Tolerancia de otros AINEs diferentes
  estructuralmente del fármaco implicado
• Frecuente con las pirazolonas

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REACCIONES ADVERSAS A AINESTRATAMIENTO

• ALERGIA A AINE Evitar el grupo de AINEs al que
  pertenece el fármaco implicado
• IDIOSINCRASIA A AINEs. Evitar todos los AINEs
  dejando como medicación alternativa
• Analgésicos y antitérmicos de elección
  paracetamol
• Antiinflamatorios de elección corticoides,
  cloroquina, colchicina, inhibidores de la cox-2
  (parcialmente selectivos, inhiben el COX-1 de
  forma dosis-dependientes Meloxicam y altamente
  selectivos Celecoxib )

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ALERGIA A BETALACTÁMICOS Y REACTIVIDAD CRUZADA
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ALERGIA A BETALACTAMICOS

• Causa más frecuente de alergia a medicamentos
• Se clasifican
• Penicilinas y cefalosporinas
• Monobactamicos y carbapenem
• Estructura química

A anillo Betalactámico Bpenicilina anillo
Tiazolidínico Bcefalosporinas anillo
Dihidrotiazina Bcarbapenem anillo 5
carbonos Monobactamicos aBetalactamico
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(No Transcript)
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• Molécula de betalactamico ? Antígeno incompleto
• Metabolito betalactámico proteína ? Antígeno
  completo
• Principales determinantes antigénicos
• Anillo tiazolidina
• Cadena lateral
• Nuevo determinante antigénico
• Anillo Betalactamico proteina transpotadora
• Determinante antigénico principal de las
  penicilinas (PPL)
• Mezcla de determinantes menores (MDM)

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CLASIFICACIÓN

• REACCIONES INMEDIATAS
• En la primera hora
• Reacciones mediada por IgE contra determinantes
  menores de penicilina (MDM) principalmente.
• Reacciones tipo shock anafiláctico, prurito,
  urticaria, angioedema

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• REACCIONES ACELERADAS
• Entre la primera y las 72 horas posteriores a la
  administración.
• Respuesta mediada por IgE contra determinantes
  mayores de penicilina (PPL) principalmente.
• Reacciones tipo urticaria, angioedema, exantema
  morbiliforme y más raramente reacciones
  anafilácticas.

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• REACCIONES TARDIAS
• Tras 72 horas de la administración
• Respuestas de tipo II, III y IV
• Reacciones tipo exantema morbiliforme, urticaria,
  Stevens-Johnson, fiebre medicamentosa, enfermedad
  del suero

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CLÍNICA

• REACCIONES TIPO I shock anafiláctico, urticaria,
  angioedema, rinitis, asma
• REACCIONES TIPO II Anemia hemolítica,
  agranulocitosis, leucopenia, trombopenia
• REACCIONES TIPO III Enfermedad del suero,
  vasculitis
• REACCIONES TIPO IV Dermatitis de contacto.
• OTROS

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ALGORITMO DIAGNOSTICO
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REACTIVIDAD CRUZADA

• PENICILINAS
• Anillo Betalactamico común Frecuentes
  reactividad cruzada de grupo
• Cadena lateral diferente Si reacción alérgica se
  debe a ésta, no reactividad cruzada? REACCIONES
  SELECTIVAS

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CEFALOSPORINAS
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CEFALOSPORINAS

• CEFALOSPORINAS
• Menos reactividad cruzada que entre penicilinas
• Determinantes antigénicos
• Anillo betalactámico común con Penicilina? RC
• Cadena lateral común entre algunas cefalosporinas
  y algunas penicilinas?RC
• Hipersensibilidad selectiva ? cd reconoce la
  estructura entera

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CEFALOSPORINAS

RC entre Penicilinas y Cefalosporinas de cadena
lateral similar ?30 y un 10 cuando la cadena
lateral es diferente
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ALGORITMO DIAGNOSTICO
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• MONOBACTAMICOS
• Menor poder inmunógeno que las penicilinas
• Escasa reactividad cruzada con resto de
  betalactámicos
• Se ha demostrado reactividad cruzada entre
  ceftacidima y aztreonam, debida a su cadena
  lateral idéntica.
• CARBAPENEMOS
• Reactividad cruzada con penicilinas elevadas.

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ESKERRIK ASKO