USPVorschlag allgemeine Monographie 1226 Verifizierung von ArzneibuchMethoden' VAW 171105 Validierun

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USP-Vorschlag allgemeine Monographie 1226
Verifizierung von Arzneibuch-Methoden. VAW
171105 (Validierungsrahmenplan für OMCLs)

• Dr. M. Heuermann
• Lögd Münster
• Arzneimitteluntersuchungsstelle NRW

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Ihre Frage

• Für die USP existiert ein Vorschlag für die
  allgemeine Monographie 1226 Verifizierung von
  Arzneibuch-Methoden. Ist ähnliches für das Ph.
  Eur. bzw. das DAB auf nationaler oder
  internationaler Ebene ebenfalls geplant ?
• In diesem Zusammenhang bitten wir um Präsentation
  und Erläuterung der Vorgaben des
  Behördendokumentes Nr. 171105 (Validierungsrahmenp
  lan für OMCLs)

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Leitfaden für die Monographie-Autoren

• Validation of compendial methods bezieht sich auf
  die Unterlagen, die die USP vom Einreichenden
  einer Methode verlangt (submission to the
  compendia).
• Der Technical Guide 4. Auflage von 2005 (auf der
  Homepage des EDQM abrufbar) regelt die
  Anforderungen an die Autoren.
• Link zum Technical Guide der Ph. Eur. Leitfaden
  für die Monographie-Autoren
• http//www.pheur.org/site/page_589.php

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1226 Verification of compendial procedures

• Methodentransfer zum Anwender
• Bei USP -Vorschriften wichtig, da Monographien
  für Zubereitungen gelten
• Da die Matrix variabel ist, können sie nicht
  allgemein validiert sein
• EDQM Ph.Eur. Monographien für Stoffe
• Überprüfung der Robustheit ist wesentliches
  Element der Methodenentwicklung und Prüfung.
• Chemische Monographien, basierend auf validierten
  Dossiers, werden von mindestens 2 OMCL
  nachgearbeitet, mit z.T. überraschenden
  Erkenntnissen
• Methodenspezifische Regelung wie z.B. 2.2.46 für
  die Chromatographie mit Anforderungen für die
  SST, Signal to Noise Ratio, Repeatability etc.
  sind definiert.

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VAW 171105

• 1 Zweck
• VAW regelt die Erarbeitung von Validierungsrahmenp
  länen in den OMCL auf einheitlicher fachlicher
  Grundlage
• Umsetzung der vom Europäischen Netzwerk der
  Kontrolllaboratorien erarbeiteten Leitlinie
  Leitlinie für OMCLs Validation of analytical
  procedures
• 2 Definitionen und Abkürzungen Siehe Glossar
• 3 Verfahren
• Die OMCL der Länder erstellen im Rahmen ihres
  QS-Systems einen Validierungsrahmenplan.
• Dieser legt Art und Umfang der notwendigen
  Validierung für die eingesetzten analytischen
  Prüfverfahren fest.
• Der Validierungsrahmenplan für die
  Arzneimitteluntersuchungsstelle orientiert sich
  an den fachlichen Vorgaben der für OMCLs
  akzeptierten Leitlinie (Anlage I).
• 4 Anlagen (7 Seiten)
• Validation of analytical procedures PA/PH//OMCL
  (99) 37, DEF

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Validation of analytical procedures

• CATEGORIES OF ANALYSIS
• Formal validation studies, according to the ICH
  requirements, has to be performed for a new
  developed method or when for an existing method
  the validation data have to be completed.
• Method transfer check (verification of
  suitability) has to be done to show, that under
  actual conditions of use in the individual
  laboratories the method is adequate (fit for
  use).
• - system suitability tests (e.g. resolution in a
  chromatographic method)
• - the control of the reporting threshold
• - the control of the completeness of a reaction
  step (e.g. extraction, hydrolysis reaction)
• - the verification of the precision of the method
  etc.

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Categories of analysis in OMCLs

• The following are considered
• 1. Transfer of a method
• 2. Screening
• 3. Development of a new analytical procedure

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Transfer of a Method

• A certain amount or elements of validation data
  is already available.
• Validation characteristics need to be considered.
• No formal validation required indicates that
  the respective validation characteristics have
  already been considered by others.
• However a verification of suitability under
  conditions of use (method transfer check) has to
  be done in all cases by the OMCL.

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1.1. Pharmacopoeial method

• Active substance
• - procedures described in a monograph are
  considered to be validated
• - the required system suitability tests are
  performed.
• - Nevertheless, it should also be considered
  that a pharmacopoeial monograph is only
  considered validated (related substances test)
  when it is applicable to the control of the
  listed impurities (specific source material, see
  Ph.Eur).
• Identification no formal validation required
• Testing for Impurities no formal validation
  required
• Assay no formal validation required.

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1.1. Pharmacopoeial method

• 1.1.2 Medicinal product
• Monograph for a specific dosage form is a good
  basis for the analysis
• It must at least be made sure that components do
  not interfere the analysis of the active
  substance.
• - Identification no formal validation required
• - Testing for Impurities specificity no
  interference from excipients
• reporting threshold (at least the quant.
  limit)
• - Assay specificity
• accuracy mainly recovery, minimum 1
  determination.,
• precision (repeatability) around the target
  test concentration (minimum 2 independent
  determinations)
• linearity at three measuring points around the
  target value.

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1.2 Method of a manufacturer.

• 1.2.1 the analytical procedures have been fully
  validated by the company.
• - Identification no formal validation
  required
• - Testing for Impurities no formal validation
  required
• - Assay no formal validation required
• 1.2.2 old application file with no or
  insufficient validation data published. This case
  should be notified to the authorities. For the
  validation characteristics to be considered
  please refer to 1.4, 1.5, 2.1 or 3.

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1.3 Non compendial published method

• The validation characteristics to be considered
  will always depend on the amount of validation
  data provided. If the method has been fully
  validated and data published in the literature,
  the same as under 1.1 applies (active substance
  and medicinal product). If not, the following has
  to be considered
• Identification no formal validation required
• Testing for Impurities specificity
• reporting threshold (limit of quantitation)
• precision/accuracy over the range.
• Assay -specificity no interference from
  excipients
• -accuracy around the target concentration
• -repeatability around the target
  concentration
• -linearity three measuring points around the
  target
• value

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1.4 Method of a first manufacturer to be used for
a product of a 2nd manufacturer.

• 1.4.1 Active substance
• Identification no formal validation required
• Testing for Impurities specificity (impurity
  profile)
• (if the impurity profile is different,
  further
• validation data might be necessary)
• Assay no formal validation required in case of
  a titration
• Stability indicating see testing for
  impurities.

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1.4 Method of a first manufacturer to be used for
a product of a 2nd manufacturer.

• 1.4.2 Medicinal product comparable formulations
  (matrix)
• Identification no formal validation required
• Testing for Impurities Specificity (interference
  of excipients)
• reporting threshold (quantit. limit)
• precision/accuracy over the range
• Assay - specificity no interference from
  excipients
• - accuracy around the target concentration
• - repeatability around the target
  concentration
• - linearity three measuring points around the
  target value

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1.5 Method for an active substance to be used
for a medicinal product

• The main factor to be considered here is the
  influence of the matrix on the analysis including
  interference from the excipients.
• Identification no formal validation required
• Testing for Impurities specificity
• reporting threshold (quantit. limit)
• precision/accuracy over the range
• Assay -specificity no interference from
  impurities and excipients
• -accuracy around the target concentration
• -repeatability around the target
  concentration
• - linearity three measuring points around the
  target value.

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2. Screening for non-compliance

• Target detection of potential non-compliance
  with the specifications.
• rapid analysis is requested
• no validation data of the method are at disposal.
  
• The procedure must in all cases be documented.
• Minimum validation required
• Identification specificity
• Testing for Impurities specificity
• reporting threshold (quantit. limit)
• precision over the range
• Assay specificity no interference from
  excipients and impurities
• precision around the target test
  concentration,
• (minimum 2 independent determinations)
• If non-compliance is detected or suspected, the
  extent of validation has to be expanded.
• The follow-up of possible OOS situation has to be
  regulated by a standard operation procedure.

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2. Screening for non-compliance

• Analysis of an unknown product
• lack of information on the product which has to
  be tested with respect to its label claim
  (presence or absence of certain substances) or to
  clarify other aspects asked by the Inspectorate.
• Testing to be considered identification, assay
  and perhaps purity testing. The first important
  step is to identify the major components of the
  product.
• Screening for contaminants / Analytical
  procedures for trace analysis
• important validation characteristics which need
  to be considered are
• course specificity
• detection limit
• quantitation limit

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Development of a new analytical procedure

• This is mainly the case where a product is tested
  in routine testing conditions and/or where an
  in-house analytical procedure is used.
• The analytical procedures should be validated
  according to the ICH guideline.
• Keine Aufgabe eines OMCL

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Arzneimitteluntersuchungsstelle des
LandesNordrhein-WestfalenVerfahrensanweisung
Validierung Nr. 811-02

• Titel Verfahrensanweisung Validierung
• gültig ab 01.04.2001
• Gültigkeitsbereich In der gesamten
  Arzneimitteluntersuchungsstelle
• verfaßt
• Datum (Dr. M. Heuermann, Autor)geprüft
• Datum (Dipl. Ing. M. Scherges,
  Qualitätssicherung)genehmigt
• Datum (Dr. M. Wierer, Leitung)
• Verteiler Archiv (Original)
• Leitung der Arzneimitteluntersuchungsstelle
• Qualitätssicherung
• Dezernat 3.2 und 3.3
• Laborbereich 1 3

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Was macht ihre Untersuchungsstelle?

• 1. Einleitung 3
• 2. Zweck 4
• 3. Definitionen 4
• 3.1. Prüfmethode 4
• 3.2. Prüfmittel 4
• 3.3. Screening for Non-Compliance 4
• 3.4. Validierung 5
• 3.5. Spezifität 5
• 3.5.1. Spezifität bei Identitätsprüfungen 5
• 3.5.2. Spezifität bei Reinheitsprüfungen 5
• 3.5.3. Spezifität bei Gehaltsbestimmungen 5
• 3.6. Linearität 5
• 3.7. Arbeitsbereich 5
• 3.8. Richtigkeit 5
• 3.9. Präzision 6
• 3.10. Systempräzision 6
• 3.11. Nachweisgrenze 6
• 3.12. Bestimmungsgrenze 6
• 3.13. Robustheit 6

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Was macht ihre Untersuchungsstelle?

• 4. Prüfmethoden 7
• 4.1. Kategorien von Prüfmethoden 7
• 4.1.1. Prüfmethode gemäß Firmenspezifikation
  /Zulassungs unterlagen/Registrierungsunterl
  agen 7
• 4.1.2. Prüfmethode gemäß gültigem
  Arzneibuch 7
• 4.1.3. Prüfmethode gemäß AUST 8
• 4.2. Aufbau von Prüfmethoden 8
• 4.3. Freigabe der Prüfmethode 8
• 5. Validierungsumfang 9
• 5.1. Standardisierte Prüfmethoden 9
• 5.2. Physikalische Prüfmethoden ohne
  Validierungsbedarf 9
• 5.3. Prüfmethoden, die validiert werden
  müssen 10
• 5.4. Validierungsumfang 10
• 5.4.1. Validierungsumfang bei qualitativen
  Prüfmethoden 11
• 5.4.2. Validierungsumfang bei quantitativen
  Prüfmethoden 11
• 5.5. Messunsicherheit 14
• 5.5.1. Bestimmung der Messunsicherheit 14
  
• 5.5.2. Schätzung der Messunsicherheit 14
• 5.5.3. Kombination aus bestimmter und
  geschätzter Messunsicherheit 15
• 5.5.4. Semiquantitative Bestimmungen 15

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Umsetzung in SOP 811-02 Prüfmethoden und
Validierungsbedarf
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Umsetzung in SOP 811-02 Erforderliche
Validierungselemente
Tabelle 2 Validierungsanforderungen an die
verschiedenen Prüfmethoden? normalerweise
nicht bestimmt?1) Bestimmung sofern
erforderlich? normalerweise bestimmt
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(No Transcript)