La neurobiologia della dipendenza da farmaci

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La neurobiologia della dipendenza da farmaci

• 6 marzo 2003

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approccio razionale al dibattito e alla
riflessione sul tema delluso di sostanze
stupefacenti
metodi e potenzialità della ricerca in ambito
neuroscientifico
meccanismi di azione delle droghe nel cervello
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spunti per una riflessione

• Definizione medico-clinica di tossicodipendenza(d
  al sito web della Società Italiana di
  Farmacologia)
• luso compulsivo di sostanze dovuto alla
  necessità di evitare i disturbi psicofisici
  dellastinenza ed associato ad una serie di
  alterazioni patologiche derivanti
  dallesposizione cronica ad alte dosi delle
  sostanze stesse e dei loro contaminanti
• Da una conferenza stampa del vice presidente del
  Consiglio, febbraio 2002
• Per noi la droga è droga non cè nessuna
  distinzione tra pesante o leggera

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unaltra dicotomia!
dipendenza psicologica
dipendenza fisica
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La scienza dei bernoccoli cerebrali
Fermezza
Benevolenza
Imitazione
Spiritualità
Venerazione
Speranza
Coscienziosità
Natura umana
Comparazione
Cautela
Auto-stima
Causalità
Eventualità
Continuità
Idealismo
Localizzazione
Combattività
Calcolo
Costruttività
Comportamenti alimentari
Capacità amatorie
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sensazioni somatiche
movimento
visione spaziale
capacità di giudizio
udito
visione
linguaggio
percezione di oggetti
coordinazione motoria
emozioni
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Riflesso patellare
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vie nervose

• la sensazione di dolore
• la risposta motoria allo stimolo dolorifico

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aree visive nel macaco
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Aree e vie visive
vie nervose
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Circuiti del linguaggio
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Prima di tuttocome facciamo a sapere
dellesistenza nel cervello di un sistema della
ricompensa?
The reward system
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reward system
Premendo la leva,il ratto si auto-somministra
minuscole scariche elettriche che attivano una
specifica area di cervello (rinforzo positivo)
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nucleus accumbens
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human accumbens VTA
Nucleus Accumbens(NAc)Ventral Tegmental
Area (VTA)
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sistema dopaminergico
putamen
nucleo caudato
nucleo accumbens
area tegmentale ventrale
sostanza nera
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il circuito della ricompensa
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il circuito della ricompensa
Neurone dopaminergico
alla corteccia frontale
accumbens
VTA
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(No Transcript)
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Sinapsi dopaminergica
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(No Transcript)
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Autosomministrazione di dopamina

• Il ratto si autosomministrerà dopamina...
• Ma solo se questa viene iniettata in VTA o
  accumbens
• Non si ottiene lo stesso effetto con altri
  neurotrasmettitori

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reward circuit
area tegmentale ventrale
nucleo accumbens
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oggi sappiamo che la stimolazione provoca un
aumento della quantità di dopamina rilasciata dai
neuroni dellarea VTA nellaccumbens
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Limportanza della dopamina

• In seguito allautostimolazione, una maggiore
  quantità di dopamina viene rilasciata nel
  circuito
• Se il rilascio di dopamina viene impedito (o con
  un farmaco o lesionando il circuito) il ratto non
  preme la barra
• Dunque ora conosciamo (alcune delle) strutture
  anatomiche e le sostanze chimiche implicate nel
  sistema della ricompensa

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Le ricompense naturali

• Cibo
• Bevande
• Sesso
• Cure parentali
• Ecc.

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habit learning
neocorteccia
putamen
nucleo caudato
sostanza nera
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Il sistema della ricompensa

• e il fenomeno della dipendenza

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Autosomministrazione di farmaci
somministrazione sistemica di una soluzione
contenente un farmaco come la cocaina. il
principio attivo diffonde nellintero cervello
attraverso la circolazione ematica
somministrazione intracerebrale di una piccola
quantità dello stesso farmaco. il principio
attivo agisce solo nellarea interessata
dalliniezione
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la ricompensa dello sniffatore
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sinapsi dopaminergica
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normale ricaptazione della dopamina
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blocco del reuptake
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aumento di produzione di cAMP
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ruolo del sistema dopaminergico

• attraverso una varietà di meccanismi, tutte le
  cosiddette droghe provocano unattivazione
  anomala del circuito della ricompensa,
  caratterizzata da uneccesso di attività
  dopaminergica

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dalluso allabuso
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squire knowlton
memoria
dichiarativa (esplicita)
non dichiarativa (implicita)
fatti
eventi
abilità abitudini
apprendimento associativo elementare
apprendimento non associativo
priming
ippocampo lobo temporale mediale diencefalo
risposte emotive
muscolatura scheletrica
striato corteccia motoria cervelletto
vie riflesse
amigdala
neocorteccia
cervelletto
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due tipi di memoria
plasticità sinaptica associativa
abitudini (habits)
adattamenti non associativi
abituazione
sensibilizzazione
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Aplysiacalifornica
dotata di circa 20000 neuroni...
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abituazione del riflesso di retrazione della
branchia
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esempio di meccanismo di tolleranza
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facilitazione presinaptica nella
sensibilizzazione del riflesso di retrazione
della branchia
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plasticità sinaptica associativa(LTP/LTD)
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terminologia

• tolleranza o assuefazione
• sensibilizzazione
• dipendenza
• sindrome di astinenza
• addiction

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tolleranza o assuefazione

• In seguito a esposizione prolungata, lorganismo
  non risponde più alla sostanza come allinizio
• Per ottenere lo stesso effetto sono necessarie
  dosi maggiori della sostanza

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sensibilizzazione

• La risposta dellorganismo cresce dintensità con
  lesposizione ripetuta

Molte sostanze possono dare luogo sia a
tolleranza che a sensibilizzazione
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dipendenza

• Lorganismo reagisce alla presenza prolungata
  della sostanza incorporandola nei suoi meccanismi
  omeostatici
• Limprovvisa sottrazione della sostanza provoca
  uno scompenso in tali meccanismi che dà luogo a
  un insieme di sintomi
• Sindrome di astinenza

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addiction

• Uno stato dellorganismo caratterizzato da
  comportamenti compulsivi, finalizzati
  allassunzione di una certa sostanza
• La capacità di controllare tali comportamenti e
  di limitare lassunzione della sostanza è
  diminuita o abolita
• anche a costo di

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fenomeni e terminologia
withdrawal (s. astinenza)
dipendenza
tolleranza o assuefazione
sensibilizzazione
ricerca e uso compulsivo
addiction
apprendimento associativo
ricadute
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classi delle sostanze di abuso

• Nicotina
• Etanolo
• Stimolanti
• Cocaina
• Anfetamine e altre droghe di sintesi
• Oppioidi
• Eroina
• Morfina
• Cannabinoidi

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Eroina
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(No Transcript)
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GABA
endorfina
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GABA
morfina
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(No Transcript)
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Lazione delleroina nel cervello
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I recettori per la morfina si trovano in notevoli
quantità nei centri che si trovano lungo il
circuito della ricompensa
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regioni nel SNC che mediano lo sviluppo di
tolleranza alla morfina
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aree cerebrali che mediano lo sviluppo della
dipendenza da morfina
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Cocaina
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La ricompensa dello sniffatore
la cocaina provoca un aumento dellattività del
nucleo accumbens e quindi un aumento del numero
di impulsi nervosi verso la corteccia prefrontale.
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Lazione della cocaina nello striato
il nucleo caudato è coinvolto nella produzione di
movimenti automatici, stereotipati
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Tetraidrocannabinolo(THC)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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i siti di azione della marijuana
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i meccanismi delladdiction

• è sufficiente il rinforzo positivo collegato
  allattivazione del circuito della ricompensa per
  spiegare i fenomeni collegati alladdiction come
  la ricerca compulsiva della droga e le ricadute
  dopo lunghi periodi di astinenza?

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plasticità sinaptica nello striato
nucleo caudato
corteccia
putamen
sostanza nera
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fasi delladdiction
Fase Perché si assume la droga Possibile substrato neuronale
Iniziale Sperimentazione, automedicazione, pressione sociale ?
Precoce e intermedia Memoria esplicita del piacere aumento di valore di incentivo degli stimoli collegati alla droga Plasticità sinaptica di ippocampo, amigdala e proiezioni allo striato ventrale
Precoce e intermedia Sollievo o evitamento dei sintomi di astinenza Abituazione compensatoria in diverse regioni cerebrali
Tardiva e ricadute Catene automatiche di stimolo-risposta (habits) Plasticità sinaptica di proiezioni neocorticali sullo striato dorsale
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Dipendenza Dipendenza Addiction
Cambiamenti generici nelle risposte comportamentali Cambiamenti generici nelle risposte comportamentali Apprendimento associativo
Alterazioni presinaptiche del rilascio di neurotrasmettitore Alterazioni postsinaptiche della trasduzione del segnale Alterazioni presinaptiche del rilascio di neurotrasmettitore Alterazioni postsinaptiche della trasduzione del segnale Plasticità strutturale di specifiche sinapsi glutamatergiche
Abituazione compensatoria (tolleranza e sindrome di astinenza) Sensibilizzazione indipendente dal contesto Sensibilizzazione da stress Risposte condizionate a stimoli collegati alla droga Sensibilizzazione dipendente dal contesto Suscettibilità alle ricadute
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3,4-metilenediossi-N-metilanfetamina
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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e infine la più pericolosa di tutte
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Nicotina
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Nicotina

• gli animali usati negli esperimenti di
  autostimolazione non fanno differenza fra
  nicotina e cocaina
• la nicotina agisce aumentando i livelli di
  dopamina nel circuito della ricompensa
  (esattamente come cocaina, eroina e THC)

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Fumo di sigaretta

• Una componente del fumo di sigaretta, ancora
  sconosciuta, inibisce le monoaminossidasi
• Laumento di dopamina sarebbe alla base
  dellaltissima incidenza di fumo di sigaretta in
• Soggetti che fanno uso di altre droghe(effetto
  potenziato!)
• Depressione e altre turbe psichiche

MAO
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La nicotina è una droga che induce

• Addiction
• Assuefazione
• Dipendenza