Nuspojave lijekova, interakcije, lijekovi i trudnoca, lijekovi i dojenje, ovisnosti

1
Nuspojave lijekova, interakcije,lijekovi i
trudnoca, lijekovi i dojenje, ovisnosti

• Mr.sc. Viola Macolic Šarinic, dr. med.
• Specijalist klinicke farmakologije
• Agencija za lijekove i medicinske proizvode
• Republike Hrvatske

2
Pregled predavanja

• Farmakovigilancija uvod
• Vrsta nuspojava lijekova
• Primjeri nuspojava lijekova
• Primjeri interakcija lijekova
• Lijekovi u trudnoci
• Lijekovi u dojenju
• Ovisnosti
• Pitanja i diskusija

3
Farmakovigilancija što je to?

• pharmakon (grc.) lijek
• vigilia (lat.) budno paziti, stražariti

4
Farmakovigilancija što je to?

• Znanost koja obuhvaca otkrivanje,
• procjenu, razumijevanje i prevenciju
• nuspojava kao i drugih reakcija
• izazvanih lijekovima.

5
Farmakovigilancija što je to?

• Umijece i znanost pracenja klinicke sigurnosti
  lijeka u visoko uredenom okružju
• Stalno pracenje sigurnosti lijeka nakon dolaska
  na tržište
• Pretklinicko i klinicko ispitivanje sigurnosti
  lijeka
• Proces identificiranja i odgovora na probleme o
  sigurnosti lijeka
• Kontinuirano pracenje sigurnosti lijeka tijekom
  citavog njegovom životnog ciklusa

6
Povijest

• Kina 3000 godina prije Krista
• Liste lijekova
• opium
• efedrin
• Egipat 100 godina prije Krista
• Zakon koji je pisan od strane lijecnika
• Svete knjige
• Sankcije za onog koji se nije držao propisa

7
Povijest

• Grcka
• Homer
• Hipokrat
• Inspektor lijekova u Ateni!
• Europa u srednjem vijeku
• Sicilija
• formalna edukacija lijecnika
• ljekarne kontrolirane od inspektora
• sankcije za one koji se nisu držali zakona
  vješanje!
• Velika Britanija
• 1540 Statut o kontroli lijekova i inspekcije u
  ljekarnama

8
Povijest

• 1848. prvi literaturni prikaz nuspojave
  (Lancet)
• smrt pacijenta nakon aplikacije kloroforma zbog
  operacije uraslog nokta
• 1906. - donesen zakon o hrani i lijekovima u SAD
• farmaceutski pripravci trebaju biti cisti i
  slobodni od kontaminacije
• 1936. u SAD
• 107 smrti zbog primjene dietilen glikola u
  sulfonamidskim preparatima

9
Povijest

• Talidomid
• 1960. g. stavljen u promet u 46 zemalja
• npr. Zapadna Njemacka, Velika Britanija OTC
  lijek
• Hipnotik sprecavanje mucnine kod trudnica
• Ucinkovit, brzog djelovanja, siguran?!
• nije bila dokazana teratogenost na gravidnim
  miševima i štakorima
• Promocija casopisi, pisma lijecnicima i
  farmaceutima
• U više od 50 casopisa, 200 000 pisma lijecnicima
  i farmaceutima

10
Povijest

• Talidomid
• 1960. prva pojava teško deformirane djece
• 2 opisa slucaja
• 1961.
• 477 slucajeva (inace rijetke) fokomelije
• preporuceno povlacenje lijeka iz prometa
• odgoda od mjesec dana gt 50 - 100 novih
  slucajeva
• Ukupno više od 4 000 slucajeva

11
Povijest

• Talidomid
• incidencija malformacija 20-30
• teratogen cak u samo jednoj dozi od 50 mg,
  najopasniji 28-50 dan trudnoce
• kasnije dokazana teratogenost na zamorcima i
  majmunima
• 1990-ih imunosupresiv, lijek protiv lepre

12
Izravne posljedice talidomidske katastrofe

• SAD
• 1962. Amandman Zakona o hrani i lijekovima
  prilikom registracije potrebno je priložiti
  dokaze o sigurnosti i ucinkovitosti lijeka
• Velika Britanija
• 1963. osnovala povjerenstvo za sigurnost lijekova
• 1964. Yellow card sheme
• 1968. donesen Zakon o lijekovima gdje se traže
  podaci o ucinkovitosti, sigurnosti i kvaliteti
  lijeka

13
Izravne posljedice talidomidske katastrofe

• EU
• 1965. EC Direktiva 65/65
• SZO (WHO)
• 1968. zapocet Program medunarodnog pracenja
  lijekova

14
Primjeri povucenih lijekova s tržišta zbog
sigurnosnih razloga
Lijek Razlog povlacenja Godina registracije Godina povlacenja
praktolol sljepoca 1970 1975
benoksaprofen otpadanje noktiju, toksicno djelovanje na koštanu srž, nekroza jetre 1982 1982
enkainid povecani mortalitet 1987 1991
temafloksacin hemoliticka anemija 1992 1992
terfenadin fatalne kardijalne aritmije 1985 1998
bromfenak teška hepatotoksicnost 1997 1998
15
Farmakovigilancija zašto?

• Nuspojave lijekova
• treca najcešca bolest
• nakon
• kardiovaskularnih i onkoloških bolesti

16
Troškovi povezani s nuspojavama lijekova

• U SAD 136 milijardi dolara godišnje troškovi
  lijecenja nuspojava lijekova
• Više od ukupnog troška za lijecenje
  kardiovaskularnih bolesti i dijabetesa!

17
Farmakovigilancija zašto?

• Ozbiljne nuspojave uzrokuju
• 4,7 hospitalizacija
• Norveška 11,5,
• Francuska 13,
• Velika Britanija 16
• 6,7 produženja hospitalizacija

18
Farmakovigilancija zašto?

• Nuspojave su dovele do hospitalizacije ili
  produženja hospitalizacije
• su u 95 farmakološki predvidljive
• se u 76 javljaju u osoba iznad 76 godina
  starosti
• su u 71 slucajeva mogle biti izbjegnute
• su u 17 posljedica interakcija
• izazivaju smrt u 2 bolesnika
• 4 bolnickih kreveta zauzeto s bolesnicima koji
  se lijece zbog nuspojava lijekova

19
Farmakovigilancija zašto?

• Nuspojave smanjuju prihod farmaceutskoj
  industriji
• Pad prodaje
• Gubitak povjerenja u lijek sa strane bolesnika
• Povlacenje lijeka s tržišta
• Negativni publicitet u medijima
• Direktni troškovi
• Tužbe
• Gubitak nošenja odobrenja za lijek

20
Farmakovigilancija zašto?

• Dugotrajno pracenje zbog
• identifikacije ranije nepoznatih opasnosti i
  nuspojava
• evaluacije koristi i rizika (odnos)
• osiguranja optimalne informacije potrošacima
  (zdravstveni radnici, pacijenti)
• poduzimanja radnji za promociju sigurnije
  upotrebe lijeka
• nadziranja utjecaja radnji koje su provedene
  nakon identifikacije nuspojava

21
Promjena uputa za lijek

• - ogranicenje za acetilsalicilnu kiselinu
  Reyev sindrom
• - prijelaz ibuprofena u OTC za indikaciju
  bol/povišena temperatura

22
Incidencija nekih dobro poznatih nuspojava
Lijek Nuspojava Incidencija
kloramfenikol aplasticna anemija 1 6 000
fenilbutazon aplasticna anemija 1 10 000 do 1 20 000
oralni kontraceptivi duboka venska tromboza, pulmonalna embolija, infarkt miokarda 1 10 000 do 1 20 000
klindamicin pseudomembranozni kolitis 11 000 do 110 000
23
Broj potrebnih izlaganja lijeku da se uoce
nuspojave
Incidencija nuspojave Pojavnost simptoma u opcoj populaciji Minimum bolesnika koji trebaju biti izloženi lijeku
1 100 0 1 10 000 1 100 360 520 2 000
1 1 000 0 1 1 000 3 600 6 700
1 5 000 0 1 10 000 1 1 000 1 100 18 200 67 400 363 000 3 255 000
24
Klinicke studije - ogranicenja

• Premalo bolesnika
• Najviše 2000 do 3000
• Incidencija signifikatnih nuspojava je od 1 1
  000 do 1 50 000
• Prekratke
• Najviše 1 do 3 godine
• Ne mogu se identificirati nuspojave koje se
  pojavljuju nakon dužeg uzimanja

25
Klinicke studije - ogranicenja

• Prejednostavne
• Iskljucuju druge lijekove i druge bolesti
• Ispitivanja se vrše u bolesnika srednjih godina
• Iskljucuju se djeca i starije osobe
• Iskljuciva indikacija

26

• SPONTANO
• PRIJAVLJIVANJE NUSPOJAVA
• nakon registracije lijeka

27
Povijesni pregled pracenja nuspojava lijekova u
Hrvatskoj

• Nacionalni centar (Centar za lijekove, Zagreb) od
  1974. do 1991. godine za citavu Jugoslaviju
• Clan SZO u programu pracenja nuspojava lijekova
  (UMC, Uppsala)
• 1991. Hrvatski nacionalni centar za pracenje
  nuspojava lijekova i medicinskih proizvoda
• Od 1992. Republika Hrvatska punopravni clan
  Programa SZO za pracenje nuspojava lijekova
• Od 10.3.2005. Agencija za lijekove i medicinske
  proizvode (ALMP) preuzima pracenje nuspojava
  lijekova u RH

28
Zakonska podloga

• Zakon o lijekovima i medicinskim proizvodima (NN
  121/03 i 177/04)
• Pravilnik o pracenju nuspojava nad lijekovima i
  medicinskim proizvodima (NN 29/05)

29
Zakonska podloga

• Pravilnik, Clanak 8
• Svaki zdravstveni radnik obvezan je prijaviti
  Agenciji svaku nuspojavu ili sumnju na nuspojavu
  lijeka ili medicinskog proizvoda na obrascu za
  prijavljivanje štetnog dogadaja.
• Podaci o identitetu prijavitelja štetnog dogadaja
  su tajni
• O bilo kojem štetnom dogadaju koji nije prijavio
  proizvodac, Agencija je obvezna izvijestiti
  proizvodaca u roku od 15 dana od primitka prijave

30
Agencija za lijekove i medicinske proizvode,
Ksaverska cesta 4, Zagreb tel. [phone]
fax. [phone]
31
(No Transcript)
32

• www.almp.hr
• Farmakovigilancija
• Obrasci

33
Medicinske sestre i prijavljivanje nuspojava

• U Hrvatskoj bez tradicije prijavljivanja
  nuspojava od strane medicinskih sestara i
  tehnicara
• Svijet (primjeri)
• Velika Britanija (1 od 7 sestara prijavljuje
  nuspojave)
• Kanada (7,9 8,5 od ukupno prijavljenih
  nuspojava)
• Nizozemska
• SAD
• Kina (22,8 od ukupnog broja sestara)

34
Pogreške o prijavljivanju nuspojava

• Sve ozbiljne nuspojave su poznate u trenutku kada
  lijek dolazi na tržište
• Teško je utvrditi da li je lijek odgovoran za
  simptome koji su se javili
• Nuspojave se smiju prijaviti samo onda ako se u
  potpunosti sigurni da se radi o nuspojavi lijeka
• Jedna prijava ne može raditi razliku

35
Uloga medicinskih sestara i tehnicara

• Prijavljivanje nuspojava
• Bolnicki pacijenti!
• Izravan kontakt s bolesnikom
• Edukacija!
• Dostupnost obrazaca!

36
Što prijaviti?

• Sve sumnje na nuspojavu za sve lijekove!
• Nije potrebno 100 biti siguran da se radi o
  nuspojavi!
• Ako si u sumnji
• - obrazac ispuni!

37
Što prijaviti?

• Posebna pažnja na
• Ozbiljne nuspojave
• Nuspojave u starijih osoba
• Interakcije!
• Polipragmazija!
• Kronicne bolesti!
• Kronicno uzimanje lijekova!
• Nuspojave u djece

38
Kontinuirana edukacija

• Radionice o ulozi lijecnika i ljekarnika u
  prijavljivanju nuspojava lijekova i
  farmakovigilancijskom sustavu u Republici
  Hrvatskoj
• Zagreb, Rijeka, Osijek, Zadar, Split, Bjelovar
• Od rujna 2005. do sada više od 500 polaznika

39
(No Transcript)
40
(No Transcript)
41

• Svaka prijavljena nuspojava boduje se s 0,5 boda
  (HLK i HLJK)
• Odgovor na svaku prijavljenu nuspojavu
• trajna edukacija

42
Pregled predavanja

• Farmakovigilancija uvod
• Vrsta nuspojava lijekova
• Primjeri nuspojava lijekova
• Primjeri interakcija lijekova
• Lijekovi u trudnoci
• Lijekovi u dojenju
• Ovisnosti
• Pitanja i diskusija

43
Vrste nuspojava

• Tipa A (Farmakološki ucinak)
• Tipa B (Individualne reakcije)
• Tipa C (Statisticke reakcije)

44
Nuspojave tipa A

• Kao posljedica pretjeranog
• farmakološkog
• ucinka primijenjenog lijeka

45
Nuspojave tipa A

• One su
• ceste (gt1)
• predvidive
• ovisne o dozi
• imaju nizak mortalitet

46
Nuspojave tipa A

• Primjeri
• pretjerana sedacija (antihistaminici)
• konstipacija (opijatni analgetici)
• suha usta (antikolinergici)
• urinarna retencija (antikolinergici)
• hipoglikemija (antidijabetici)
• hipokalemija (diuretici)
• crvenilo lica (kalcijevi antagonisti)

47
Nuspojave tipa A

• Zbog ovog tipa nuspojava potreban je oprez u
• lijecenju djece
• lijecenju starijih i starih osoba
• trudnoci
• dojenju
• renalnoj insuficijenciji
• hemodijalizi

48
Nuspojave tipa B

• Neovisne
• o osnovnom farmakološkom ucinku

49
Nuspojave tipa B

• One su
• neocekivane
• nisu povezane s dozom lijeka
• mehanizam nije uvijek u potpunosti jasan
• dogada se u vrijeme davanja lijeka
• niske ucestalosti (lt1)
• visokog mortaliteta
• lijecenje nuspojave - prekid lijeka

50
Nuspojave tipa B

• Vrsta reakcije
• imunoalergijska reakcija
• pseudoalergijska reakcija
• metabolicka intolerancija
• idiosinkrazije
• 25 ukupno prijavljenih reakcija su reakcije
  preosjetljivosti

51
Nuspojave tipa B

• Primjeri
• anafilaksija
• osip
• aspirinska astma
• Stevens-Johnsonov sindrom
• krvne diskrazije
• hepatitis

52
Pregled predavanja

• Farmakovigilancija uvod
• Vrsta nuspojava lijekova
• Primjeri nuspojava lijekova
• Primjeri interakcija lijekova
• Lijekovi u trudnoci
• Lijekovi u dojenju
• Ovisnosti
• Pitanja i diskusija

53
Omjer korist / rizik

• Što je bolest za koju se primjenjuje lijeka blaža
  i nuspojave lijeka smiju biti samo blage i vrlo
  rijetke

Lijek Indikacija Nuspojava Komentar
metamizol (Analgin) glavobolja agranulocitoza neprihvatljivo
5-FU karcinom debelog cijeva leukopenija prihvatljivo
54
Ozbiljne nuspojave akutna stanja

• Pregled po organskim sustavima

55
Srcani poremecaji

• akutni infarkt miokarda
• sumatriptan, nifedipin, amfetamini, COX 2
  inhibitori
• aritmije
• digitalis, antiaritmici grupe I, neki
  antihistaminici ili cisaprid- produženje QT
  intervala
• akutna srcana insuficijencija
• beta blokatori, opci anestetici, antagonisti
  kalcijskih kanala

56
Gastrointestinalni poremecaji

• krvarenje iz gornjeg dijela probavnog trakta
• NSAR, acetilsalicilna kiselina
• akutni hepatitis i akutno zatajenje jetre
• izoniazid, valproat, halotan, fenitoin,
  sulfonamidi, amoksicilin klavulanska kiselina,
  propiltiouracil, amiodaron
• proljev
• penicilini, makrolidi, cefalosporini,
  tetraciklini, kinoloni, sulfonamidi

57
Kožne nuspojave

• Steven-Johnsonov sindrom, toksicna epidermalna
  nekroliza
• sulfasalazin, karbamazepin, fenitoin, sulfoslazin
  trimetoprim, piroksikam, alopurinol, NSAR
• Angioedem
• Inhibitori konvertaze angiotenzina I

58
Bubrežne nuspojave

• smanjenje renalne perfuzije
• diuretici, NSAR, ACE inhibitori
• akutno tubularno oštecenje
• aminoglikozidi, tetraciklini, karbamazepin
• akutni intersticijski nefritis
• penicilin, rifampicin, tiazidi
• oštecenje bazalne membrane glomerula
• zlato, penicilamin, ACE inhibitori
• hematurija
• ciklofosfamid hemoragicni cistitis

59
Reakcije preosjetljivosti

• Angioedem
• Anafilaksija
• Bronhospazam
• Generalizirana urtikarija

60
Nuspojave pojedinacnih lijekova / skupina lijekova
61
ANTIDEPRESIVI
62
Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina
- SSRI
Genericko ime Tvornicko ime
citalopram Starcitin
escitalopram Cipralex
fluvoksamin Fevarin
fluoksetin Fluval, Portal, Prozac,
sertalin Zoloft
paroksetin Deprozel, Seroxat
63
SSRI

• Nadena je pojacana sklonost suicidalnim mislima,
  i povecana suicidalnost u djece i adolescenata
  koji uzimaju ovu terapiju
• Pojacana agresija, ljutnja u djece koja uzimaju
  SSRI u lijecenju depresije
• Prvo nadeno za paroksetin - ucinak skupine?

64
SSRI

• Revizija SSRI-a završena
• SAD FDA listopad 2004
• Europa EMEA travanj 2005
• Promjena sažetka opisa svojstava lijeka za sve
  lijekove ove skupine
• Agencija zatražila izmjenu SPC-a od svih
  nositelja odobrenja u listopadu 2005

65
Koksibi
66
COX-2 inhibitori

• Povlacenje rofekoksiba (Vioxx) sa tržišta u rujnu
  2004 zbog povecanog rizika kardiovaskularnih
  dogadaja
• Infarkt miokarda
• Inzult
• EMEA
• Revizija i ostalih koksiba na tržištu EU
• Ucinak razreda (Class effect?)

67
COX-2 inhibitori

• Lijekovi koji su bili pod revizijom u EU
• celekoksib (Celebrex)
• valdekoksib
• parekoksib
• eterokoksib
• lumirakoksib

nisu kod nas registrirani
68
COX-2 inhibitori

• Preporuke
• Ovi lijekovi su apsolutno kontraindicirani u
  bolesnika s preboljenim infarktom miokarda ili
  CVI
• Oprez kod bolesnika s hipertenzijom,
  hiperkolesteronemijom, dijabetesom i u pušaca
  (relativna kontraindikacija)
• celekoksib (Celebrex)
• Povjerenstvo za lijekove Agencije je 02.03.2005.
  prihvatio prijedlog izmjena u važecem tekstu
  upute o lijeku i SmPC-u

69
Neselektivni NSAR
70
Neselektivni NSAR

• EMEA (Europska agencija za lijekove)
• - Završena revizija nuspojave neselektivnih NSAR
  (listopad 2005)
• - Provedena zbog
• zbog sumnje na povišen kardiovaskularni rizik u
  bolesnika koji trajno uzimaju ove lijekove
• GI nuspojave
• kožne nuspojave (Stevens-Johnsonov sindrom)

71
Neselektivni NSAR

• Lijekovi koji su bili pod revizijom
• (kod nas registrirani)

diklofenak Naklofen, Voltaren
ibuprofen Bonifen, Brufen, Dalsy, Ibuprofen, Neofen)
indometacin Indometacin
ketoprofen Ketonal, Knavon
meloksikam Movalis
naproksen Nalgesin, Naprosyn
72
Neselektivni NSAR

• Preporuke
• Bolesnici koji su na terapiji NSAR trebaju
  nastaviti sa svojom terapijom
• NSAR i dalje ostaju važni lijekovi u lijecenju
  artritisa i lijecenja drugih bolnih stanja
• Potrebno je ujednaciti upute za bolesnike i SPC
  za sve NSAR gastrointestinalne nuspojave
• Agencija zatražila od nositelja odobrenja svih
  NSAR u RH da ujednace tekst po kljucnom tekstu
  koji je predložila EMEA
• Razgovarati s bolesnicima da ne uzimaju
  nepotrebno na svoju ruku visoke doze i dugotrajno
  ove lijekove!

73
Atipicni antipsihotici
74
Olanzapin, risperidon

• Hiperglikemija
• Razvoj dijabetesa s komplikacijama kao što je
  dijabeticka ketoacidoza, hiperosmolarna koma
• Dobivanje na tjelesnoj težini
• cerebrovaskularne nuspojave CVI, TIA i povišeni
  mortalitet kod starijih bolesnika s demencijom
• Agencija zatražila od nositelja odobrenja u RH da
  uvrste kljucni tekst o ovoj nuspojavi u SPC

75
Dugodjelujuci inhalatorni beta2 agonisti
76
Salmeterol, formoterol

• SMART studija (2003, SAD) - salmeterol
• Nadena povecana smrtnost u pacijenata koji su
  koristili samo salmeterol bez inhalacionih
  kortikosterida
• Pacijenti uz dugodjelujuce ß2 agoniste uvijek
  moraju uz sebe imati i inhalacione
  kortikosteroidne preparate!

77
Lijekovi koji su zbog promjene sigurnosnog
profila povuceni s tržišta RH
Lijek Nuspojava Godina povlacenja
terfenadin srcana aritmija 1998
astemizol srcana aritmija 1999
cerivastatin rabdomioliza 2001
cisaprid produženje QT intervala 2000
rofekoksib infarkt miokarda, CVI 2004
78
Pregled predavanja

• Farmakovigilancija uvod
• Vrsta nuspojava lijekova
• Primjeri nuspojava lijekova
• Primjeri interakcija lijekova
• Lijekovi u trudnoci
• Lijekovi u dojenju
• Ovisnosti
• Pitanja i diskusija

79
Interakcije nastaju

• Prije nego što je lijek administriran
• Farmakokinetske interakcije
• Gastrointestinalni trakt
• Plazma
• Jetra
• Bubrezi
• Farmakodinamske interakcije
• Na mjestu djelovanja (ciljni organ)

80
Interakcije prije davanja lijeka

• Fenitoin precipitira u otopini 5 glukoze
  postaje netopljiva sol
• Amfotericin precipitira u fiziološkoj otopini
  oštecenja mokracnog mjehura ako se koristi u
  ispiranju akutni abdomen!
• Gentamicin je kemijski nekompatibilan s vecinom
  beta laktamskih antibiotika što dovodi do gubitka
  ucinka lijeka

81
Interakcije u gastrointestinalnom traktu

• Sukralfat, neki mlijecni produkti, antacidi,
  oralni preprati željeza
• Omeprazol,lanzoprazol, H2-antagonisti
• Kolestiramin

• Blokira apsorpciju kinolona, tetraciklina i
  azitromicina
• Smanjuju apsorpciju ketokonazola (promjena pH
  želuca!)
• Veže varfarin, tiroidne hormone i digoksin

82
Raspodjela (plazma)

• Kompetetivni mehanizam veze na bjelancevinama
  plazme
• NSAR varfarin
• Kod bolesnika s akutnom bolesti ili malnutricijom
  smanjenje serumskih albumina može voditi
  povecanoj frakciji slobodnog (aktivnog) lijeka u
  plazmi
• Vrlo rijetko klinicki signifikantno

83
Metabolizam

• Jetreni metabolizam
• Citokrom P450
• Flavin mono-okigenaza (FMO3)
• Faze metabolizma
• Faza I
• Oksidacija/redukcija/hidroliza
• Faza II
• Konjugacija

84
Citokrom P450

• Najvažnije izoforme za metabolizam lijekova
• CYP1A2
• CYP3A
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP2D6

• 3 izoforme koje mogu genetski nedostajati
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP2D6
• PM 7 populacije
• EM
• URM

85
CYP3A

• Metabolizira
• Vecinu kalcijskih antagonista
• Vecinu benzodiazepina
• Vecinu statina
• ciklosporin
• Vecinu nesedirajucih antihistaminika
• cisaprid
• Prisutan u GI traktu i jetri

86
CYP3A

• Inhibitori
• ketokonazol
• itrakonazol
• flukonazol
• cimetidin (relativno slabo inhibira)
• klaritromicin
• eritromicin
• sok od grejpfruta

• Induktori
• karbamazepin
• rifampicin
• ritonavir
• Gospina trava

(makrolidi, osim azitromicina)
87
CYP2D6

• Metabolizira
• kodein morfin
• Beta blokatori
• Triciklicki antidepresivi
• Inhibiraju ga
• fluoksetin
• haloperidol
• paroksetin
• kinidin

88
CYP 2C9

• Metabolizira
• Vecinu NSAR i COX2 inhibitore
• varfarin (Marivarin)
• fenitoin
• Inhibira ga
• flukonazol (Diflukan)

89

• www.drug-interactions.com

90
Interakcije lijek - hrana

• Tetraciklini i mlijecni produkti (jogurt)
• GI interakcija smanjna apsorpcija tetraciklina
• Varfarin i hrana koja sadrži K vitamin
• varfarin antagonist K vitamina (špinat, brokoli,
  kupus)
• Grejpfruit sok
• Inhibira CYP 3A (Glivec)

91
Pregled predavanja

• Farmakovigilancija uvod
• Vrsta nuspojava lijekova
• Primjeri nuspojava lijekova
• Primjeri interakcija lijekova
• Lijekovi u trudnoci
• Lijekovi u dojenju
• Ovisnosti
• Pitanja i diskusija

92

• 50 trudnoca neplanirano
• nepotrebni pobacaj ili nepropisivanje indiciranog
  lijeka zbog nedovoljnog znanja o teratogenom
  djelovanju lijekova u trudnoci

93
TALIDOMID
94

• incidencija malformacija 20-30
• teratogen cak u samo jednoj dozi od 50 mg,
  najopasniji 28-50 dan trudnoce
• kasnije dokazana teratogenost na zamorcima i
  majmunima

95

• Znacajan broj trudnica uzima lijekove
• Djelovanje lijeka treba promatrati i s pozicije
  majke i s pozicije djeteta
• Farmakokinetika lijeka promijenjena
• Farmakodinamika lijeka na plod?

96

• Vecina lijekova prolazi placentarnu barijeru, što
  ovisi o
• Liposolubilnosti lijeka
• Stupnju ionizacije
• Velicini molekule
• molekularna težina do 500 dobro prolazi
• molekularna težina od 501 do 1000 teže
• molekularna težina iznad 1000 vrlo teško

97

• Placenta je i organ u kojem se metaboliziraju
  lijekovi
• Prolaz lijekova kroz placentu se danas koristi i
  u svrhu lijecenja ploda (kortikosteriodi
  sazrijevanje pluca npr.)

98

• Strah od teratogenog djelovanja lijeka
• Da bi se lijek definirao kao teratogen morao bi
• Izazvati karakteristicnu deformaciju sa znakovima
  selektivnosti za odredeno tkivo ili organ
• Ispoljavati ucinak u odredenom stadiju razvoja
  ploda
• Pokazivati upravno proporcionalni odnos doze i
  ucestalosti teratogenog ucinka

99

• Broj stvarno teratogenih lijekova manji je od 50
• Cesta greška u trudnoci da se ne primjeni lijek u
  lijecenju trudnice zbog straha od moguceg
  oštecenja ploda
• Za vecinu lijekova vrijedi pravilo da je šteta od
  nelijecene bolesti trudnice veca od opasnosti od
  teratogenog ucinka!

100

• Teratogeni ucinak najizraženiji u prvom
  tromjesjecju trudnoce
• Ucinak sve ili ništa (do 31. dana trudnoce)
• Poslije 81. dana trudnoce formiranje organa
  završeno može utjecati na rast organa ali ne
  i na malformacije.

101
Klasifikacija lijekova u trudnoci (FDA)

• A najbolji
• B dobri
• C oprez
• D opasni
• X dokazan teratogeni ucinak

102
Antimikrobni lijekovi

• Svi antimikrobni lijekovi prolaze kroz
  placentarnu barijeru
• Zbog promijenjene farmakokinetike lijekova u
  trudnica koncentracija ampicilina manja u
  trudnica bez podataka o klinickom znacenju
• Uglavnom nema preporuke za povecanje uobicajene
  doze animikrobnih lijekova u trudnoci

103
Antimikrobni lijekovi

• Prevencija i adekvatno lijecenje infekcija u
  trudnoci važno!
• U trudnoci su antimikrobni lijekovi jedni od
  najcešce propisivanih i primjenjivanih (uz
  vitamine i minerale)

104
Antimikrobna terapija

• Beta laktamski antimikrobni lijekovi
• Penicilini kategorija B
• Cefalosporini kategorija B
• Makrolidi
• Eritromicin, azitromicin kategorija B (bez
  nakova akumulacije!)
• Klaritromicin kategorija C

105
Antimikrobna terapija

• Tetraciklini
• Doksiciklin, oksitetraciklin kategorija D
• Infekcije mikoplazmama, klamidije
• Ometanje razvoja kostiju, diskoloracija zubiju
  (2. i 3. trimestar)
• Sulfonamidi i trimetoprim
• Kategorija C/D
• Ne davati u trecem trimestru kerniketerus!

106
Antimikrobni lijekovi

• Imidazoli
• metronidazol kategorija B
• Kinoloni
• Kategorija C
• Opcenito se ne preporucuje u trudnoci
  (artropatije, fisure i erozije zglobova)
• Nema dobro kontroliranih studija u trudnica
• Malo podataka!

107
Antimikrobni lijekovi

• Derivati nitrofurantoina
• Nitrofurantoin kategorija B
• Moguca pojava hemoliticke anemije u djece ako se
  lijek daje neposredno prije poroda (?)

108
Antiastmatici
salbutamol salmeterol Ventolin Serevent C C
salmeterolflutikazon salbutamolipratropij Seretide Combivent C C
beklometazon flutikazon budezonid Becotide Flixotide Tafen C C C
ipratropij Atrovent C
aminofilin teofilin Aminophyllin, Retafilin Teolin, Teotard, Uni-Dur C C
montelukast Singulair, Singulair junior B
109
Antikoagulantni lijekovi

• Duboka venska tromboza ozbiljna komplikacija
  trudnoce, poroda i babinja
• Standardni heparin
• Molekulska težina od 12 000 do 35 000, negativni
  naboj ne prelazi placentu niti ulazi u mlijeko
• Kategorija B

110
Antikoagulantni lijekovi

• Niskomolekularni heparin
• Molekulska težina od 4 000 do 6 500
• Kategorija B
• Kod nas dalteparin, enoksaparin, frksiparin,
  reviparin

111
Antikoagulantni lijekovi

• Varfarin
• Kategorija X !
• Djelovanje fetalni varfarinski sindrom (nazalna
  hipoplazija, mokrooftalmija, sljepoca), defekti
  CNS-a, spontani pobacaji, mrtvorodenost,
  prijevremeni porod, krvarenje majke i fetusa
• Rizik malformacija 30
• Ne davati za vrijeme dojenja krvarenje u
  djeteta

112
Analgetici

• Opijati
• Kategorija B/C (prolongirano i u visokoj dozi D)
• Lijecenje srednje jake do jake akutne boli
  visceralnog porijekla
• Indikacije za davanje opijata u trudnoce vrlo
  rijetka (pankreatitis, tromboembolijski
  incidenti, traume...)
• Depresivni ucinak na disanje novorodenceta ako se
  daju neposredno prije poroda, sindrom sutezanja

113
Analgetici

• Acetilsalicilna kiselina
• Kategorija C/D
• Kontraindiciran u III trimestru inhibira
  djelovanje prostaglandina na srce ploda (ductus
  Botali persistens isl.)
• Povecava intrakranijalni rizik krvarenja
  nedonošcadi

114
Analgetici

• Metamizol
• Nije registriran u SAD nema kategoriju
• Svrstava se u NSAR vrijedi isto kao za ASK
• Agranulocitoza!
• Paracetamol
• Kategorija B
• Bez inhibicije prostaglandina

115
Analgetici

• NSAR
• I. i II. trimestar kategoriju B
• III trimestar kategoriju D

116
Analgetici

• Migrena
• Dihidroergotamin
• Kategorija X !
• Zbog vazokonstrikcije djeluje i na krvne žile
  posteljice apsolutna kontraindikacija za
  vrijeme trudnoce!
• Pobacaj!
• Izlucuje se u mlijeku ne davati za vrijeme
  dojenja!

117
Antidijabetici

• Inzulin
• Kategorija A
• Zbog velicine ne prelazi placentarnu barijeru

118
Antiepileptici

• Prevalencija epilepsije 4-10/10 000 stanovnika
  što obuhvaca 25 žena koje mogu zatrudnjeti!
• 0,5 do 1 trudnica ima epilepsiju
• Malformacije moguce u 4-6 djece majki koje
  uzimaju antiepileptike
• Prilagodba terapije prije trudnoce
• Obavezno uzimanje folne kiseline (defekt neuralne
  cijevi!)
• Najviše studirani lijekovi u trudnoci

119
Antihipertenzivi

• Alfa blokatori /kategorija B/
• Urapidil
• Metildopa /Alomet/
• Beta blokatori /kategorija B/
• Atenolol
• Metoprolol
• Blokatori kacijevih kanala /kategorija C/
• nifedipin

120
Antihipertenzivi

• Vazodilatatori /kategorija C/
• hidralazin
• Diuretici
• Furosemid
• Hipertenzija u trudnoci D inace C

121
Rtg zracenja

• Kontraindicirani su
• CT
• iradijacijske terapije

122
Citostatska terapija

• Terapijski abortusi vecinom nisu indicirani
• U prvom trimestru abortus zbog kemoterapije i
  iradijacijskog lijecenja
• II i III trimestar adjuvantna kemoterapija,
  nekada i potpuna kemoterapija
• iradijacijska zracenja do 50Gy (palijacija)
• FDA kategorija D (osim metotreksat X)

123
Vitamini

• Vitamin A /kategorija A, visoke doze X/
• Sintetski derivati retinola (izotretionin) kao i
  lokalni pripravak tretinoina, teratogeni i
  kontraindicirani tijekom trudnoce i do 3 godine
  nakon prestanka uzimanja lijeka!

124
Pregled predavanja

• Farmakovigilancija uvod
• Vrsta nuspojava lijekova
• Primjeri nuspojava lijekova
• Primjeri interakcija lijekova
• Lijekovi u trudnoci
• Lijekovi u dojenju
• Ovisnosti
• Pitanja i diskusija

125
Klasifikacija lijekova u dojenju (WHO)

• A - Kompatibilni s dojenjem.
• B - Kompatibilni s dojenjem. Monitoriranje
  dojenceta pracenje nuspojava.
• C - Izbjegavati ako je moguce. Monitoriranje
  dojenceta pracenje nuspojava.
• D - Izbjegavati ako je moguce. Mogu smanjiti
  laktaciju.
• X - Izbjegavati.

126
Lokalni anestetici

• Bupivakain
• Lidokain
• Kompatibilni s dojenjem

127
Ne-opioidni analgetik

• Acetilsalicilna kiselina (Aspirin, Andol)
• Kompatibilni s dojenjem u povremenim dozama
• Izbjegavati dugotrajnu terapiju
• Hemoliza, produženo vrijeme krvarenja i
  metabolicka acidoza u dojenceta!

128
Opioidni analgetici

• kodein
• morfin
• Kompatibilni s dojenjem u povremenim dozama
• Izbjegavati dugotrajnu terapiju
• Apneja, bradikardija i cijanoza u dojenceta!

129
Antibiotici

• amoksicilin
• penicilini
• amoksicilinklavulanska kiselina
• ceftazidim
• eritromicin
• Kompatibilni s dojenjem

130
Antibiotici

• ciprofloksacin
• doksiciklin
• metronidazol
• klindamicin
• Izbjegavati ako je moguce.

131
Antibiotici

• Genatmicin
• Kompatibilni s dojenjem
• Monitorirati dojence zbog moguceg proljeva

132
Antihipertenzivi

• hidroklorotiazid
• metildopa
• nifedipin
• Kompatibilni s dojenjem

133
Pregled predavanja

• Farmakovigilancija uvod
• Vrsta nuspojava lijekova
• Primjeri nuspojava lijekova
• Primjeri interakcija lijekova
• Lijekovi u trudnoci
• Lijekovi u dojenju
• Ovisnosti
• Pitanja i diskusija

134

• Alkohol
• Lijekovi
• Benzodiazepini
• Opiodini analgetici
• Droge
• Marihuana
• Heroin
• Kokain
• Pušenje

135
Alkohol

• Muškarac koji pije više od 5 standardnih?
  alkoholnih pica dnevno
• Žena koja pije više od 4 standardnih? alkoholnih
  pica dnevno
• ? pola litre pive, 2 dcl vina

136
Lijekovi u lijecenju alkoholizma

• disulfiram (Antabus)
• Istovremeno uzimanje alkoholacrvenilo, znojenje,
  mucnina, tahikardija
• naltrekson
• akamprosat (Campral)
• Smanjuje simptome apstinencije (nesanica,
  anksioznost, nemir)

137
Lijekovi

• Benzodiazepini
• diazepam
• flunitrazepam
• Barbiturati
• Kodein
• Fentanil
• Morfin

138
Droge

• Kanabinoidi
• Marihuana
• Hašiš
• Euforija
• Usporeno razmišljanje
• Usporeno vrijeme reakcije
• Smanjena koordinacija
• Kašalj, ceste respiratorne infekcije,zaboravljanje
  , tahikardija,strahovi, anksioznost, panicne
  atake, tolerancija, ovisnost

139
Droge

• Opioidi
• heroin
• opium
• Euforija
• Smnjeni osjecaj boli
• Mucnina, konstipacija,konfuzija, sedacija,
  respiratorna depresija, arest, tolerancija,
  ovisnost, nesvijest, koma

140
Droge

• Halucinogeni
• LSD
• Meskalin
• Promjena percepcije okoline
• Flashback
• Povišena temperatura, tahikardija, hipertenzija,
  gubitak apetita, nesanica, slabost, tremor,
  trajno oštecenje CNS-a

141
Droge

• Stimulansi
• Amfetamin
• Kokain
• MDMA
• Osjecaj povecanja energije
• Ubrzani metabolizam
• Nesanica
• Tahikardija, smanjeni apetit, gubitak na
  tjelesnoj težini, nervoza, delirij, anksioznost,
  agresivno ponašanje, tolerancija, ovisnost

142
Nikotin

• Ovisnost!
• Akumulira se u organizmu izloženost 24 sata!
• Ranija menopauza u žena koje puše
• Pušenje u trudnoci raniji porod, djeca s manjom
  porodajnom težinom, djeca cešce oboljevaju od
  astme i bronhitisa u ranom djetinjstvu
• Rak pluca, KOBP!

143
Pregled predavanja

• Farmakovigilancija uvod
• Vrsta nuspojava lijekova
• Primjeri nuspojava lijekova
• Primjeri interakcija lijekova
• Lijekovi u trudnoci
• Lijekovi u dojenju
• Ovisnosti
• Pitanja i diskusija