RAPPELS DE G

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RAPPELS DE GÉNÉTIQUE
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M1 Génétique des Mammifères 2006 - LUMINY
Laurent VILLARD Inserm Unité 491 Faculté de
Médecine de La Timone http//www.team3-u491.net
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GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS
v Hérédité monogénique, hérédité monofactorielle
ou hérédité mendélienne ?
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GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS
v Hérédité monogénique, hérédité monofactorielle
ou hérédité mendélienne transmission des
maladies génétiques dues à une mutation dans un
seul gène.
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GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS
v Hérédité monogénique, hérédité monofactorielle
ou hérédité mendélienne transmission des
maladies génétiques dues à une mutation dans un
seul gène. v Le noyau des cellules humaines
non sexuelles (cellules somatiques) comportent ?
chromosomes
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GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS
v Hérédité monogénique, hérédité monofactorielle
ou hérédité mendélienne transmission des
maladies génétiques dues à une mutation dans un
seul gène. v Le noyau des cellules humaines
non sexuelles (cellules somatiques) comportent 46
chromosomes (2 fois 23 paires).
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GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS
v Autosomes ? v Gonosomes ?
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GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS
v Autosomes 22 paires de chromosomes qui sont
identiques dans les deux sexes. v Gonosomes
chromosomes sexuels ( chromosome X et chromosome
Y). v Le gène est lunité dinformation
génétique. Le site physique où se situe un gène
sur un chromosome est appelé locus (au pluriel 
des loci).
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GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS
v Allèles / mutation / polymorphisme v Un
individu qui possède deux allèles identiques à un
même locus est dit ? . Un individu qui
possède deux allèles différents à un même locus
est dit ? v Le génotype ? v Le phénotype
désigne ?
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GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS
v Allèles / mutation / polymorphisme v Un
individu qui possède deux allèles identiques à un
même locus est dit homozygote. Un individu qui
possède deux allèles différents à un même locus
est dit hétérozygote. v Le génotype décrit, au
sens strict, la constitution génétique de la
cellule ou de lindividu. v Le phénotype
désigne les caractères observés. En génétique, il
peut sagir aussi bien dun caractère non
pathologique (groupes sanguins) que dune maladie.
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GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS
v Une maladie congénitale ?
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GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS
v Une maladie congénitale est présente à la
naissance, elle peut être génétique ou non (la
rubéole contractée pendant la grossesse peut
engendrer des anomalies congénitales). v A
linverse, beaucoup de maladies génétiques ne
sont pas congénitales et ne sexpriment quau
cours de la vie, on estime par exemple que 10
des maladies monogéniques ne sont découverte quà
lâge adulte.
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DOMINANCE - RÉCESSIVITÉ
v Les notions de dominance et de récessivité
sont fondamentales pour comprendre lhérédité
monogénique. Elles définissent les relations
entre deux allèles situés au même locus sur les
chromosomes homologues.
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DOMINANCE - RÉCESSIVITÉ
v Lallèle A est dit dominant sur lallèle B si
? Lallèle B est alors qualifié de ? v Si
le phénotype dun sujet AB est intermédiaire
entre ceux résultants de AA et de BB, les allèles
A et B sont dits ? v Si le sujet AB exprime à
la fois ce qui est observé pour le génotype AA et
pour celui BB, les deux allèles sont dits ?
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DOMINANCE - RÉCESSIVITÉ
v Lallèle A est dit dominant sur lallèle B si
les phénotypes associés au génotype homozygote AA
et hétérozygote AB sont identiques. Lallèle B
est alors qualifié de récessif. v Si le
phénotype dun sujet AB est intermédiaire entre
ceux résultants de AA et de BB, les allèles A et
B sont dits semi-dominants. v Si le sujet AB
exprime à la fois ce qui est observé pour le
génotype AA et pour celui BB, les deux allèles
sont dits co-dominants (cest le cas des groupes
sanguins A et B).
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ARBRES GÉNÉALOGIQUES
Homme Femme Femme atteinte
Homme atteint Décédé
Mariage Séparation Divorce
Relation/liaison Enfants dans
lordre des naissances

(le plus âgé à
gauche)
Enfants Grossesse Avortement
Fausse Mort-né Jumeaux Mariage
adoptés
couche
consanguin
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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE
v Les gènes impliqués dans les maladies
transmises sur le mode autosomique dominant (AD)
sont localisés sur les autosomes. v L'allèle
muté responsable de la maladie est dominant sur
l'allèle "sauvage" la maladie s'exprime chez
l'hétérozygote. v En pathologie humaine, les
situations où l'on observent des homozygotes pour
les allèles mutés responsables de pathologies
dominantes sont rares cette situation peut
conduire à un phénotype identique ou plus sévère.
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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE
Les deux sexes sont atteints avec la même
fréquence. On observe des transmissions
père-fils. Tout porteur dun allèle morbide AD a
un risque de 50 de le transmettre à ses enfants.
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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE
Particularité de lhérédité AD Pénétrance
incomplète v Un individu muté peut ne présenter
aucun signe de l'affection. Le gène morbide est
dit alors avoir une pénétrance incomplète. Un
sujet apparemment sain peut donc être porteur du
gène muté et transmettre la maladie à sa
descendance donnant lieu ainsi à un "saut de
génération".
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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE
Particularité de lhérédité AD Pénétrance
incomplète v La pénétrance d'un allèle morbide
est définie par le rapport suivant nombre
hétérozygotes malades / nombre total
hétérozygotes En pratique, une pénétrance de 80
signifie qu'un sujet porteur de la mutation a 80
de risque d'être malade. Ce phénomène est
expliqué par l'interaction de l'allèle morbide
avec des gènes modificateurs ou des facteurs de
l'environnement.
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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE
Particularité de lhérédité AD Pénétrance
incomplète v La pénétrance d'un gène morbide
peut aussi varier en fonction d'autres paramètres
dont l'âge ou le sexe (la pénétrance de la
mutation responsable de la chorée de Huntington
est de 0 à la naissance, de 50 vers 40 ans et de
100 vers 70 ans).
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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE
Particularité de lhérédité AD Expressivité
variable v Un allèle morbide peut s'exprimer
par des signes cliniques différents d'un individu
à l'autre. C'est le cas, par exemple, de la
neurofibromatose de type I dont les signes
peuvent varier en nature et en gravité chez les
membres d'une même famille.
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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE
Particularité de lhérédité AD Mutations
récentes v Il arrive qu'un sujet malade naisse
de deux parents sains et non porteurs de la
mutation. Ce phénomène est expliqué par
l'apparition de l'allèle muté dans l'un des
gamètes parentaux il s'agit d'une mutation de
novo ou néomutation. Dans la descendance du
sujet porteur de cette nouvelle mutation on
retrouve les caractéristiques de transmission de
l'hérédité AD. Pour certaines maladies, la
proportion de néomutations est très élevée c'est
le cas, par exemple, pour l'achondroplasie (80),
pour NF1 (50) et pour la maladie de Marfan
(50).
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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE
Particularité de lhérédité AD Mosaïques
germinales v Le mosaïcisme germinal est défini
par la présence d'une double population de
cellules germinales, certaines étant porteuses
d'une mutation, d'autres étant sauvages. v
Par définition, le parent porteur d'une mutation
germinale en mosaïque peut la transmettre à sa
descendance. Si cette mutation est absente des
cellules somatiques, la maladie ne s'exprimera
pas chez le parent porteur mais pourra être
transmise à sa descendance. v Ce concept est
d'une grande importance en conseil génétique
puisqu'il signifie que des parents indemnes
peuvent avoir plus d'un enfant porteur d'une
apparente néo-mutation.
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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE
v Les gènes responsables des maladies transmises
sur le mode autosomique récessif (AR) sont
localisés sur les autosomes. v L'allèle muté
responsable de la maladie est récessif sur
l'allèle sauvage les hétérozygotes sont sains et
la maladie ne s'exprime que chez l'homozygote.
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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE
Les deux sexes sont atteints avec la même
fréquence. Les parents sont généralement sains
mais sont obligatoirement hétérozygotes. Un
couple dhétérozygotes a un risque de 25 davoir
un enfant atteint à chaque nouvelle
conception. On observe un excès dunions
consanguines chez les parents des sujets atteints.
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HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE
Particularité de lhérédité AR
Consanguinité v Le terme d'union consanguine
est incorrect on doit parler d'union entre
sujets apparentés, c'est à dire entre deux
individus ayant au moins un ancêtre commun. v
Dans cette situation, l'homme et la femme ont un
risque plus grand d'avoir reçu de leur ancêtre
commun, à un locus donné, un allèle identique et
d'avoir des enfants homozygotes. v Le
coefficient de consanguinité définit la
probabilité que les enfants de cette union
reçoivent effectivement deux fois le même allèle.
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HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X
Dans ce mode d'hérédité, l'allèle morbide se
comporte comme un caractère récessif. Les femmes
hétérozygotes ne sont pas atteintes mais peuvent
transmettre la maladie elles sont dites
conductrices de la maladie. La maladie ne se
manifeste que chez les sujets de sexe masculin
(XY) ne possédant qu'une seule copie du gène
(sujets hémizygotes).
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HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X
Caractéristique de l'hérédité RLX v Seuls les
garçons sont atteints. v Dans les formes
familiales, les sujets mâles atteints se
retrouvent uniquement dans la lignée maternelle.
v Il n'y a aucun sujet atteint dans la lignée
paternelle et l'on n'observe jamais de
transmission père-fils.
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HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X
Caractéristique de l'hérédité RLX Les risques
pour une femme conductrice sont les suivants
v un garçon sur deux est atteint. v une
fille sur deux est conductrice. v si un homme
atteint se reproduit, aucun de ses enfants n'est
malade mais toutes ses filles sont conductrices.
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HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X
Caractéristique hérédité RLX Inactivation du
chromosome X Dans chacune des cellules
somatiques des femmes, les allèles d'un seul
chromosome X sont fonctionnels ceux portés par
l'autre chromosome X sont pratiquement tous
inactivés. L'inactivation d'un des chromosomes
X se fait au hasard, à un stade précoce de
l'embryogenèse.
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HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X
Caractéristique hérédité RLX Inactivation du
chromosome X Chez une femme hétérozygote pour
une maladie RLX, l'inactivation peut toucher soit
le chromosome porteur de l'allèle muté soit celui
porteur de l'allèle sain. La répartition
aléatoire des X actifs dans tous les tissus
explique la variabilité d'expression de l'allèle
muté qui peut entraîner des anomalies biologiques
(voire cliniques) chez les conductrices.
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HÉRÉDITÉ DOMINANTE LIÉE AU CHROMOSOME X
Dans la transmission DLX, l'allèle morbide se
comporte comme un caractère dominant et se
manifeste aussi bien chez les garçons hémizygotes
que chez les filles hétérozygotes (souvent à un
degré de gravité moindre).
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HÉRÉDITÉ DOMINANTE LIÉE AU CHROMOSOME X
Caractéristique hérédité DLX v Les deux sexes
peuvent être touchés par la maladie v En
général, les filles hétérozygotes sont moins
sévèrement malades que les garçons v Les
femmes atteintes peuvent transmettre leur maladie
aux enfants des deux sexes avec un risque de 1/2
v Dans la descendance d'un homme atteint toutes
les filles reçoivent le gène muté en revanche,
il n'y a jamais de garçon atteint (pas de
transmission père-fils)
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HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE
v Les maladies mitochondriales résultent de
défauts au niveau des mitochondries (présentes
dans toutes les cellules du corps à lexception
des globules rouges). v Les cellules les plus
affectées sont celles du cerveau, du cœur, du
foie, des muscles, du rein et du système
respiratoire (les tissus ayant le plus grand
besoin énergétique). v En fonction des
cellules qui sont affectées, les symptômes
peuvent être très différents.
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HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE
v Les mitochondries sont exclusivement dorigine
maternelle. Si lensemble des mitochdondries
dune cellule sont anormales, on parle
dhomoplasmie. Si seules quelques mitochondries
sont anormales dans une cellule, on parlera
dhétéroplasmie. v Lâge de déclenchement de la
pathologie, sa sévérité et les symptômes observés
dépendent du pourcentage de mitochondries
anormales dans un tissu donné.
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A
B
C
F
D
G
E
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AD
AR
RLX
Mito
DLX
Mito
LY
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ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS
Les éléments du génome peuvent être classés
suivant leur répétitivité 1 .Les séquences
uniques gènes uniques et petites familles de
gènes (1-10 copies). 2. Les séquences
répétées en tandem. Selon la taille moyenne du
bloc répété, on définit trois sous-groupes
satellite, minisatellite et microsatellite.
3. Les séquences répétées dispersées (L1,
Alu)
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ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS
Alu 280 pb copies tronquées 700.000 à 1.000.000
de copies L1 6,1 kb copies tronquées 60.000 à
100.000 copies MER quelques centaines de
pb 100.000 à 200.000 copies THE-1 environ 2,3
kb environ 10.000 HERV 6 à 10
kilobases quelques milliers ADN satellite
(blocs de 100 kb à plusieurs Mb) Satellite 2 et
3 5 pb Tous les chromosomes Satellite 1 25-48
pb Hétérochromatine centromérique Alpha 171
pb Hétérochromatine centromérique Bêta 68
pb Hétérochromatine centromérique ADN
minisatellite (blocs de 0,1 à 20
kb) Télomères 6 pb Tous les télomères Microsate
llite 1-4 pb Tous les chromosomes
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ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS
Les séquences L1 v Il existe un nombre limité
de familles LINES dans chaque espèce animale et
il existe une homologie entre les espèces. v
La famille humaine L1 a plus de 103 copies
complètes d'une taille de 6.1 kb, et cinq fois
plus de copies tronquées. v L1 constitue
environ 4 du génome humain. L1 s'est d'abord
appelé Kpn car il contient 4 sites de restriction
Kpn qui génèrent 3 fragments de 1.2, 1.5 et 1.8
kb. v L1 est transcrit par l'ARN polymérase
2, responsable de la transcription des ARNm. On
retrouve l'ARNm de L1 dans les lignées
cellulaires embryonnaires. L1 est un élément
mobile du génome, un rétrotransposon.
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ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS
LADN satellite v Au moins 10 de l'ADN du
génome humain consiste en longues portions de
séquences répétées, arrangées en tandem tête à
queue, appelées satellites. v Les séquences
monomériques sont souvent divergentes (parfois 50
), mais elles sont arrangées en unités
répétitives de second ordre plus conservées (de
0.1 à 2.5 de variabilité). On les appelle
satellites car ils sont séparés du reste de l'ADN
génomique par des gradients de densité. v On
classifie les satellites en micro-satellites,
mini-satellites et satellites proprement dits.
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ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS
Les microsatellites et les minisatellites v Les
micro- et minisatellites ont une localisation
chromosomique ubiquitaire. Ils sont aussi souvent
baptisés Variable Number of Tandemly Repeated
sequences (VNTR). v Dans ce type de satellite,
le nombre de répétitions varie d'un individu à un
autre et les éléments sont hérités de manière
codominante. v A cause de leur grand nombre et
de leur grande variabilité, on s'en sert pour
effectuer les analyses de liaison génétique.
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ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS
Centromères v Les satellites alpha se
retrouvent dans les centromères des chromosomes.
Ce sont des séquences très conservées entre les
espèces. Ils sont caractérisés par la présence
d'une séquence particulière (GGAAT)n. v La
structure des duplex et des simples brins des
répétitions TGGAA est tout à fait particulière.
Il a été montré par NMR que les bases nucléiques
s'empilent l'une sur l'autre en resserrant
l'hélice et en exposant leurs groupes
hydrophiles. Cette structure particulière
permettrait de lier des protéines spécifiques du
centromère.
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ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS
Télomères v Les bouts des chromosomes humains
sont faits d'éléments répétés contenant le motif
(TTAGGG)n. v Des répétitions télomériques sont
perdues au cours de chaque cycle cellulaire, qui
sont compensées par l'activité de la télomérase.
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ANOMALIES CHROMOSOMIQUES
v Les anomalies constitutionnelles sont
présentes dès la conception ou se forment lors
des premières divisions du zygote. v On
distingue classiquement les anomalies de nombre
qui résultent dune anomalie de la fécondation ou
dune mauvaise répartition des chromosomes lors
dune division cellulaire, et les anomalies de
structure qui impliquent une ou plusieurs
cassures chromosomiques suivies dun recollement
anormal.
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ANOMALIES CHROMOSOMIQUES
v Lexistence dune très forte sélection de la
conception à la naissance est évidente. Cette
sélection porte essentiellement sur les anomalies
des autosomes, à lexception de la monosomie
X. v Dans les avortements du 1er trimestre, qui
représentent 15 des grossesses reconnues, la
proportion danomalies chromosomiques est de
60. v Elle nest plus que de 5 dans les
avortements tardifs et chez les enfants mort-nés.
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ANOMALIES CHROMOSOMIQUES
v A la naissance 0,6 à 0,9 des enfants vivants
sont porteurs dune anomalie chromosomique. v
Les anomalies de nombre les plus fréquentes à la
naissance sont les caryotypes 47,XXX, 47,XXY et
47,XYY (environ 1p.1000 naissances du sexe
concerné) pour les gonosomes et les trisomies,
surtout du 21 (1,4p.1000 dont 1,2 de tri 21) pour
les autosomes.
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ANOMALIES DE NOMBRE
v Elles peuvent être homogènes, présentes dans
toutes les cellules de lorganisme, ou en
mosaïque. Lorsquelles sont homogènes elles
résultent le plus souvent d'une non-disjonction
méiotique et peuvent se traduire par une trisomie
(présence dun chromosome normal surnuméraire) ou
une monosomie (perte dun chromosome). On parle
alors daneuploïdie.
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ANOMALIES DE NOMBRE
v Une non-disjonction est définie par le fait
que deux chromosomes migrent vers le même pôle
lors de lanaphase et passent ensemble dans la
même cellule fille, au lieu de migrer chacun dans
une cellule fille. Cette non-disjonction peut se
produire lors dune division méiotique maternelle
ou paternelle.
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ANOMALIES DE STRUCTURE
v Les anomalies de structure sont la conséquence
de cassures chromosomiques suivies par un ou
plusieurs recollements anormaux. Par définition
les trisomies et les monosomies partielles
résultent de remaniements de structure. v Les
anomalies de structure peuvent affecter un
chromosome ou deux chromosomes, homologues ou non
homologues, parfois davantage.
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ANOMALIES DE STRUCTURE
v Elles peuvent être équilibrées ou non
équilibrées. Les anomalies équilibrées
nentraînent pas de déséquilibre du matériel
chromosomique et nont habituellement pas deffet
phénotypique. Une situation très particulière est
celle où la cassure en interrompant un gène
entraîne une maladie génétique correspondante.
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ANOMALIES D'UN CHROMOSOME
Délétions (del) Elles résultent dune cassure
chromosomique avec perte du segment distal
(délétion terminale), ou de deux cassures sur un
même bras chromosomique avec perte du segment
intercalaire (délétion intercalaire). Les
délétions terminales supposent un mécanisme de
restitution dun télomère pour assurer la
stabilisation du chromosome. Chromosomes en
anneau (r) Ils résultent dune cassure à chaque
extrémité dun chromosome suivie par un
recollement avec perte des segments distaux. Les
structures en anneau sont assimilables à une
double délétion.
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ANOMALIES D'UN CHROMOSOME
Inversions (inv) Elles sont dues à deux
cassures sur le même chromosome, suivies de
recollement après inversion du segment
intermédiaire. Elles sont dites péricentriques si
le centromère est compris dans le segment
intermédiaire. Elles sont dites paracentriques si
les deux cassures se sont produites sur le même
bras chromosomique. Isochromosomes (i) Un
isochromosome est un chromosome anormal formé de
deux bras longs ou de deux bras courts d'un même
chromosome avec perte de lautre bras. Un
isochromosome peut remplacer un chromosome
normal, ou coexister avec les deux chromosomes
normaux de la même paire réalisant alors une
tétrasomie pour le bras dupliqué.
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55
ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES
Translocations Une translocation est caractérisée
par deux cassures sur deux chromosomes
différents, le plus souvent non-homologues, et
recollement après échange des segments
distaux. On distingue deux formes majeures de
translocations les translocations
robertsoniennes et les translocations
réciproques. Ces translocations peuvent être
équilibrées ou non équilibrées. Elles peuvent
survenir de novo ou être transmises.
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ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES
Translocations robertsoniennes (rob) Elles se
produisent entre chromosomes acrocentriques (13,
14, 15, 21 et 22) par fusion centrique ou, le
plus souvent, par cassures dans les régions
juxtacentromériques. Les translocations
robertsoniennes entraînent la perte apparente
dun centromère et donc un caryotype à 45
chromosomes dans leur forme équilibrée.
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ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES
Translocations réciproques (t) Ces
translocations sont dues à des échanges de
segments chromosomiques entre deux chromosomes,
les points de cassure s'étant produits ailleurs
que dans les régions juxta-centromériques des
acrocentriques. Les porteurs d'une translocation
réciproque équilibrée peuvent former des gamètes
normaux ou équilibrés par ségrégation méiotique
de type alterne qui est la plus fréquente.
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ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES
Les insertions (ins) Elles se traduisent par le
transfert d'un segment intercalaire à l'intérieur
d'un autre bras chromosomique. Elles résultent
d'un mécanisme à trois cassures, deux sur le
chromosome donneur et une sur le chromosome
receveur. Les chromosomes donneur et receveur
peuvent être un seul et même chromosome
(insertion intrachromosomique). Le segment inséré
peut conserver son orientation par rapport au
centromère ou prendre une orientation inverse.
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SITES FRAGILES
v On observe chez certains individus une zone de
fragilité constitutionnelle localisée sur un
autosome donné. Ces zones de fragilité se
transmettent comme un caractère dominant et n'ont
pas d'effet phénotypique connu. v Les
autosomes et les sites les plus souvent observés
sont 2q11, 10q23, 10q25, 11q13, 16p12, 16q22,
17p12, 20p11. v Le cas du chromosome X avec
le site en Xq27.3 est très particulier du fait de
son effet phénotypique. Il est une des causes
majeures de retard mental chez le garçon. v
L'expression de ces sites fragiles varie avec les
conditions de culture.