T

1
Tümör Belirleyiciler

• Doç. Dr. Tamer Akça

2
tanim

• kanserle birlikte artan tanimlayici moleküller
• edinilmis mutasyonlar
• fiziksel veya kimyasal karsinojenlerin kanseröz
  mutasyonlari
• normal hücrelerin virüsler nedeniyle degisime
  ugramasi
• dogumsal mutasyonlar
• protein, enzim, karbohidrat, DNA, RNA,
  gangliozid, immünglobülin, glikoprotein
• geçmis histolojik ve sitolojik inceleme
• gelecek moleküler biyoloji vb

3
iyi bir tümör belirleyicisi

• kolay ve ucuz ölçüm
• yalniz tümör hücresi tarafindan
• saglikli kisilerde ve benign hastaliklarda
  negatif
• o hastaliga tutulmus tüm kisilerde pozitif
• ölçülebilen düzeyleri tümör kitlesi ile orantili
• diger yöntemlerle saptanamayan gizli hastalik
  durumlarinda pozitif

4
Tümör Belirleyicilerin Moleküler Temelleri
5

• Tümör belirleyicileri tümörün baslamasi ve
  gelismesine bagli genetik degisikliklere paralel
  olarak yükselir
• Genetik degisiklikler bazi moleküllerin
  ekspresyonunu degistirerek onlari faydali birer
  potansiyel tümör belirleyicisine çevirir

6
viral genler ve kromozomal translokasyon

• virütik genler
• EBV (Burkitt lenfomasi), HPV (serviks kanseri),
  HBV (hepatosellüler karsinom) ve HTLV-1 (T
  hücreli lösemi) gibi virüslerle gelisen
  tümörlerde normal hücrelerde olmayan virütik
  genler saptanabilir
• virüs DNAsi konakçinin genomunda veya
  sitoplazmasinda yerlesir
• hücre mekanizmalarinin virüse hizmet etmesini
  saglar

7
viral genler ve kromozomal translokasyon

• kromozomal translokasyon
• siklikla görülür
• farkli noktalardaki kirilmalarla hibrid
  proteinler ideal birer tümör belirleyici
  olabilirler
• philadelphia kromozomu (KML, 90 olguda)
• epidermoid büyüme faktör reseptörü (EGF-R
  glioblastomada)

8
gen transkripsiyonunu ve translasyonunu etkileyen
genetik degisiklikler

• daha önce sessiz olan bir genin transkripsiyonu
• normalin üzeri seviyesi transkripsiyon
• gen ürününün overekspresyonu
• transkripsiyonun azaltilmasi
• transkripsiyonun durdurulmasi
• mutasyonlar
• mutatik ras, p53 vb
• hücrenin malignitesine isaret ederler
• kesin tani koydurucu degeri var

9
Tümör Belirleyicilerin Siniflandirmasi
10
tümöre özgü belirleyiciler

• normal hücrelerde bulunmayip da özellikle bir
  veya daha fazla histolojik tipe ait tümör
  hücrelerinde gösterilebilen

11
tümöre özgü belirleyiciler

• immünolojik yöntemlerle (tümör antijenleri) veya
  moleküler genetik yöntemlerle
• edinsel belirleyiciler
• kimyasal veya fiziksel karsinojenler gen
  mutasyonuna neden olarak özel genlerin ortaya
  çikmasina neden olur
• DNA ve RNA virüslerinin kodlamalari
• EBV, HBV, HPV, HTLV-1 ve digerleri konakçi
  hücreyi enfekte ederek etki eder

12
tümöre özgü belirleyiciler

• dogumsal gen mutasyonlari ile gelisen tümöre özgü
  belirleyiciler
• nokta mutasyon, insersiyon, inversiyon ve
  delesyon
• tümör süpresör geni içeren mutasyonel genler
  (BRCA-1, BRCA-2, APC, p53, nm23)
• onkogenler (ret, ß-katenin, ras, blc)
• hücre büyüme genleri (cdk4)
• internal delesyonlar (EGF-R malign glioma 40)
• zincir proteinler olusturan kromozomal
  translokasyonlar (Philadelphia kromozomu KML,
  90 olguda ve kismen ALL)
• neoantijen yaratan alternatif açik kaymalar
  sonucu olusmus birlesik proteinler

13
tümöre yandas belirleyiciler

• birçok farkli tümör çesidinde gösterilebilen ve
  bazi seçilmis normal dokularda da gösterilebilen
• normal hücresel gen ürünleri
• tümör hücresi üzerinde etkileri yok
• tani koydurucu veya tedavi yönlendirici

14
tümöre yandas belirleyiciler

• diferansiasyon antijenleri
• en büyük grup
• soya özel
• tümörün kaynaklandigi dokuyu eksprese eder
• onkofetal veya karsinoembriyonik antijenler
• embriyonik veya fetal dönemde normal hücreleri
  eksprese ederler
• eriskinlerin normal hücrelerinde bulunmaz veya
  çok düsük miktarlarda bulunurlar
• klonal antijenler
• tümörün kaynaklandigi yerdeki normal hücrelerde
  bulunur
• B hücreli maligniteleri isaret eder

15

• tümör hücreleri bir kisim molekülleri veya
  molekül parçalarini salgilar veya döker
• bu moleküllerin serumdaki seviyelerinin ölçümü
  faydali tümör belirleyiciler olarak kullanilmakta
• PSA (prostat spesifik antijen)
• prostattan glandüler lümenlere salgilanan
  proteolitik bir enzim
• PSAP (prostat serum asit fosfataz)
• daha ileri prostat karsinomlarinda kana geçer

16

• MUC-1
• meme kanseri
• CA 125
• over kanseri
• CEA
• pankreas, kolon ve meme kanseri
• birçok kanser olmayan hastalikta da
• tümörün tedavi sirasindaki ve sonrasindaki
  gerileme ve büyümesini takip etmede faydali

• HCG (human chorionic gonadotropin hormon
  trofoblastik ve testiküler tümörler)
• kalsitonin (medüller tiroid kanseri)
• büyüme faktörü (growth factor glioblastomalarda
  30-50 oraninda artis)

17
Paul CezanneEtude Paysage a
Auvers (Study Landscape at Auvers) c. 1873 (170
Kb) Oil on canvas, 46.3 x 55.2 cm (18 1/4 x 21
3/4") Philadelphia Museum of Art
18
Tarama Yöntemleri
19
immünohistoloji ve sitoloji

• ilk kullanilan yöntem
• dokularin veya hücrelerin mikroskobik
  degerlendirilmesi
• monoklonal antikor teknolojisinin gelisimi ve
  antikor üreten hibridomalar patologa bu anlamda
  çok ileri tani destegi saglamakta
• Ki-67 gibi hücre döngüsüne bagimli nükleer
  proliferasyon belirleyicileri de ikinci nesil
  antikor olarak üretilmislerdir

20
immünolojik tarama yöntemleri

• tümör hücrelerinde bulunan spesifik tümör
  belirleyicileri kesfetmekte
• yeni belirleyicileri kesfetmekte
• en sik ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)
  ve RIA (radioimmunoassay)
• CA 125 over ca.

21
sitogenetik

• hematopoetik kanserlerin tanisini desteklemekte
• kromozom çiftinin mitoz sirasindaki hatali
  ayrilmasi ile degisiklikler olusur
• mekanizmasi tam anlasilamamis
• bu yöntemle yapilan gen haritalamasi, meme
  kanserinde yer alan BRCA-1 ve BRCA-2 genlerinin
  tanimlanmasinda belirgin fayda saglamistir.

22
sitogenetik

• anormallikler etki zamanlarina göre ikiye ayrilir
• tümörün baslangicindan sorumlu olanlar (primer)
• Philadelphia kromozomunda (ilk bulunan) oldugu
  gibi özel bir tümöre özgü
• tanisal degere sahiptir
• lösemiler
• non-Hodgkin lenfomalar
• mezensimal solid tümörler
• tümörün gelisme safhalarinda etkili olanlar
  (sekonder)
• daha geç görülür
• özgüllükleri daha düsük

23
genetik analiz

• mutasyon süphesi tasiyan moleküllerin,
  mutasyonlarini saptamaya yönelik gen analizi
  temeline dayanmakta
• 1985de bulunan polimeraz zincir reaksiyon
  yöntemi (PCR) DNAnin daha iyi görüntülenmesini
  saglamakta
• onkogen (ras) ve tümör süpresör gen (p53)
  mutasyonlari
• SEREX (serolojik tarama esasina dayanmakta)

24
Uygulama Alanlari
25
tani

• tümörün tanisi patolog tarafindan
• histopatolojik siniflandirma temel alinir
• özel bir histolojik tip içinde bile, tümörün
  evresine ve derecesine göre farkli tedavi
  seçenekleri mevcut
• siniflandirmanin sorunlu oldugu tümörlerde
  antikorlari kullanan immünohistoloji çok büyük
  fayda saglamakta

26
prognoz

• prognoz tedavi ile iliskili
• morfolojik kriterler ve metastatik hastaligin
  uzandigi yerler önemli prognostik degerlerdir
• büyüme faktör reseptörlerini isaret eden
  faktörler
• tümör büyüme hizi gibi tümör büyümesini gösteren
  etkenler
• Ki-67
• hücre döngüsüne bagimli nükleer proliferasyon
  belirleyicisi
• tümör büyümesini isaret eden belirleyicilerden
• Ki-67 pozitif hücrelerin çoklugu ile yasam
  süreleri ters orantili
• meme kanseri hücrelerinde
• Her2/neu ve EGF reseptör varligi

27
tedavi seçimi

• tümör belirleyicilerinin immünohistolojik olarak
  taninmasi çok degerli bilgiler verir
• meme kanserindeki hormon reseptörleri
• postmenapozal kadinlardaki östrojen
  reseptörlerinin varligi tamoksifen tedavisine
  yanit sansi saglar
• premenapozal kadinlarda bu reseptörlerin yoklugu
  durumunda kemoterapi kullanilmali

28
korunma

• tümör gelisiminin erken dönemlerinde mutasyona
  ugrar
• BRCA-1
• BRCA-2
• ret
• APC
• erken dönemde (kanser gelisiminden önce)
  taranmasi ile profilaktik cerrahi
• gen tedavisi ile de önleyici girisimlerde
  bulunmak mümkün

29
sonuç

• elimizde bazi tümör belirleyiciler var
• birçogu tani koydurucu özellige sahip
• özellikle tedavi seçimini yönlendirecek
• bireylerde olasi kanser gelisimini önceden isaret
  edebilecek tümör belirleyicilere ihtiyaç var
• ilerlemeler bazi tedavi yöntemlerinin daha da
  gelismesine (gen tedavisi, asi ve digerleri)
  olanak saglayacak
• profilaktik cerrahi gibi eski yöntemlere yeni
  endikasyonlar getirecek

30
Van Gogh Landscape at Saint-Rémy 1889 Ny
Carlsberg Glypotek, Copenhagen