Cheratocono: eziopatogenesi

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2

• DISTROFIA ECTASICA DELLA CORNEA DI NATURA
  GENETICA ASSAI COMPLESSA IN CUI GIOCANO UN RUOLO
  ATTIVO FATTORI ESTRINSECI
• INCIDENZA STIMATA DI UN CASO SU 2000 ABITANTI
  (50-230 SU 100000 ABITANTI)

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• NEL CHERATOCONO SI OSSERVA TIPICAMENTE UNA
  CURVATURA CONICA DELLA CORNEA.
• TALE CURVATURA E RESPONSABILE DI UN ASTIGMATISMO
  IRREGOLARE TENDELZIALMENTE MIOPICO PROGRESSIVO

4

• PROGRESSIVA ALTERAZIONE DELLA NORMALE
  CONFORMAZIONE DELLA CORNEA CHE APPARE DEFORMATA
  IN MANIERA ASIMMETRICA E DI ENTITA MAGGIORE IN
  RELAZIONE AL GRADO EVOLUTIVO DEL CHERATOCONO

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• MAPPA TOPOGRAFICA

6

• L ORIGINE DEL CHERATOCONO RIMANE A TUTT OGGI
  SCONOSCIUTA !!!!!!

FATTORI GENETICI ?
UVA ?
ATOPIA ?
EYE RUBBING?
7
EZIOPATOGENESI
fattori genetici
Ruolo di
dimostrato da

• Associazione con malattie genetiche2
• es. sdr Down (incid. 0,5-15),
• amaurosi congen.di Leber (incid.?30),
• ecc.
• Familiarità (incid.4-23,53)
• ipotizzata trasmissione AD con penetranza
  incompleta
• o trasmissione AR
• Concordanza in gemelli monozigoti elevata (71)
• e gt vs gemelli dizigoti4

NB Incidenza cheratocono in popolaz
gener. 1/2000(1)
1. Rabinowitz 1998, Grunauer Kloevekorn 2006 2.
Rabinowitz 1998, Cullen 1963, Shapiro 1985, Elder
1994 3. Ihalainen 1986, Rabinowitz 1998, Zadnik
1998 4. Bechara 1996 Owens 1996 Parker 1996 De
Sanctis 1996
8
Rabinowitz, impiegando dei markers per il
cromosoma 21, ha studiato unampia famiglia
originaria dello Utah affetta da Cheratocono a
trasmissione dominante. In questo studio è stato
dimostrato un linkage con una piccola sezione
(6.8-centiMorgan) vicino al centromero del
cromosoma 21 ma, in accordo con le osservazioni
di Tyynismaa e Fullerton, non erano stati
identificati geni causali per il Cheratocono su
questo cromosoma
Rabinowitz et al.Keratoconus, non-parametric
linkage analysis suggest a gene near the
centromere of chromosome 21.Invest Ophthalmol.Vis
Sci.199940(suppl.)2975. Rabinowitz et al.
Molecular genetic analysis in autosomal dominant
keratoconus. Cornea 199211(4)302-308.
9
EZIOPATOGENESI
fattori ambientali
Ruolo di
dimostrato da

• Concordanza in gemelli monozigoti lt 1001
• Possibile monolateralità2

1 McMahon 1999 2 Phillips 2003
10
EZIOPATOGENESI
Si ipotizza che la malattia sia il risultato
dellalterazione di diversi possibili geni sui
quali intervengono diversi possibili fattori
ambientali.
11
EZIOPATOGENESI
.possibili geni

• VSX1 (OMIM 605020)
• localizzato in 20p11-q11,
• appartenente alla famiglia dei fattori di
  trascrizione,
• potrebbe essere responsabile del 4,7 dei casi
  di cheratocono
• (Heon 2002, Biscelia 2005)
• Altri loci -non i geni- per cheratocono sono
  stati mappati su
• 16q22.3-q23.1 (KTCN2 OMIM 608932) (Tyynismaa
  2002)
• 3p14-q13 (KTCN3 OMIM 608586) (Brancati 2004)
• 2p24 (KTCN4 OMIM 609271) (Hutchings 2005)

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Attraverso studi molecolari per identificare i
geni causali del Cheratocono è stata dimostrata
limportanza del gene VSX1, questo gene fa parte 
della famiglia dei fattori di trascrizione ed è
localizzato nella regione 20p11 - q11. Nelluomo,
lespressione di questo gene è stata identificata
a livello dello strato nucleare interno della
retina, nella cornea e nel tessuto craniofacciale
dellembrione. Sono state trovate almeno 4
differenti mutazioni del gene VSX1 in grado di
causare il Cheratocono, resta però ancora da
chiarire la cascata di eventi conseguente alla
mutazione di tale gene che porta allo sviluppo
del Cheratocono e se leventuale anomalia
genetica determini unalterazione funzionale dei
cheratociti o modificazioni a carico
dellepitelio che secondariamente si manifestano
a livello stromale.
13
Lo studio di Tyynismaa, che comprendeva 20
famiglie della Finlandia suggeriva che il gene
coinvolto potesse  essere localizzato tra le
regioni 16q22.3 e q23. Allinterno o in
prossimità di questa regione sono localizzati
alcuni geni coinvolti in altre patologie
corneali il gene della lecitin-colesterol
acitiltransferasi (LCAT) responsabile della
malattia dellocchio di pesce con lesioni
corneali, il gene della tiroxina aminotransferasi
(TAT) che provoca la tirosinemia ed ulcere
corneali erpetiformi, il gene della carboidrato
sulfotransferasi 6 (CHST6) che determina la
distrofia maculare tipo 1 e 2 .
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EZIOPATOGENESI

• LAC semirigide 1
• eye rubbing 2 (stropicciamento oculare)
• anche in assenza di cheratocongiuntiviti
  allergiche
• i pz con cheratocono tendono a stropicciarsi gli
  occhi nell80-84 vs 52-58 dei controlli

1 Koreman 1986, Macsai 1990 2 Coyle 1984,
Bawazeer 2000, Jafri 2004, Lindsay 2000, Tretter
1995
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Teoria di Wilson
1. trauma epiteliale meccanico (LAC, eye
rubbing, ecc.) ossidativo, ecc. ?
rilascio di IL1 da epitelio
epitelio
epitelio
M.Bowman
M.Bowman
cheratociti
cheratociti
Wilson et al. Epithelial injury induces
keratocyte apoptosis hypothesized role for the
interleukin 1 system in the modulation of corneal
tissue organization and wound healing. Exp Eye
Res 1996
16
Teoria di Wilson
2. ipersensibilità cheratocitaria a IL1 per
una sovraespressione cheratocitaria di recettori
per IL1 (Fabre 1991, Bureau 1993) ? abnorme
rilascio di enzimi proteolitici e apoptosi
epitelio
epitelio
M.Bowman
M.Bowman
cheratociti
cheratociti
apoptosi
Wilson et al. Epithelial injury induces
keratocyte apoptosis hypothesized role for the
interleukin 1 system in the modulation of corneal
tissue organization and wound healing. Exp Eye
Res 1996
17
Teoria di Wilson
a sostegno del ruolo svolto dal trauma epiteliale
nellinnescare lapoptosi cheratocitaria, è
stato osservato che le cell. in apoptosi sono
particolarm. numerose in prossimità di aree di
rottura della membrana di Bowman.
epitelio
epitelio
M.Bowman
M.Bowman
cheratociti
cheratociti
apoptosi
Wilson et al. Epithelial injury induces
keratocyte apoptosis hypothesized role for the
interleukin 1 system in the modulation of corneal
tissue organization and wound healing. Exp Eye
Res 1996
18
EZIOPATOGENESI
Secondo la teoria precedente il cheratocono
appare lesito di una reazione abnorme a stimoli
ambientali comuni. Latopia è la patologia più
frequentemente associata al cheratocono (Rahi
1977, Harrison 1989, Bawazeer 2000). Latopia ha
evidenti basi genetiche. ? Il cheratocono
potrebbe essere associato alle altre patologie
allergiche da una comune base genetica, e
rappresentare una diversa manifestazione
fenotipica di ipersensibilità geneticamente
determinata a stimoli ambientali comuni
19
M. DI BOWMAN Rotture, attraverso cui
avviene interazione diretta cell.epit -
cheratociti

• EPITELIO
• assottigliato
• apoptosi anche
• nello strato basale
• depositi Fe in str.bas.

• FIBRE NERVOSE
• ispessite
• in associazione
• con anomalie di MB
• e con cheratociti

• M. BASALE
• morfol. irregolare
• rotture localizzate

ISTOPATOLOGIA

• STROMA
• ? n lamelle collag.
• alteraz dellorientam.
• di fibrille collagene
• nelle lamelle

• M.DI DESCEMET
• rotture
• pieghe

• ENDOTELIO
• pleomorfismo
• apoptosi

• CHERATOCITI
• ? attività
• ? n
• apoptosi

20
Le anomalie istologiche sopraddette non sono
osservate in tutti i casi di cheratocono. Anche
lapoptosi dei cheratociti, proposta come
momento fondamentale della patogenesi del
cheratocono, si riscontra nel 60-68 dei casi di
cheratocono, ma non nel 100 Kim 1999,
Kaldawy 2002
21

• Le differenze istopatologiche tra i diversi casi
  di cheratocono
• potrebbero riflettere differenze di
• fasi temporali attive o di remissione
• localizzazioni spaziali relative allapice del
  cono
• meccanismi fisiopatologici

Potrebbero esistere varie malattie con
differenti meccanismi fisiopatologici che
producono lo stesso cambiamento
fenotipico/clinico correntemente
definito cheratocono
22

• STUDI SPERIMENTALI SU CORNEE CON CHERATOCONO
  HANNO DIMOSTRATO LA PRESENZA DI UN AUMENTO DI
  PROTEASI E DI ALTRI ENZIMI CATABOLICI E UNA
  RIDUZIONE DEGLI INIBITORI DELLE PROTEASI
• DISQUILIBRIO ENZIMATICO

23

• TALE DISQUILIBRIO ENZIMATICO SAREBBE A SUA VOLTA
  RESPONSABILE DI UN ALTERAZIONE DELLA PRODUZIONE
  DELLA MATRICE EXTRACELLULARE DELLO STROMA E DI UN
  SUO AUMENTATO RIASSORBIMENTO CON CONSEGUENTE
  RIDUZIONE DELLO SPESSORE CORNEALE ED ECTASIA

24

• LA DEGRADAZIONE ENZIMATICA FAVORISCE LO
  SLAMINAMENTO DELLE FIBRE COLLAGENE SI HA COME
  RISULTATO UNA ALTERATA ORGANIZZAZIONE DELLE FIBRE
  COLLAGENE E ANOMALIE A CARICO DELLA MATRICE

25

• ROTTURA DELLA MEMBRANA DI BOWMAN
• RIDUZIONE DELLA CONCENTRAZIONE DI FIBRONECTINA,
  LAMILLINA,ENTACINA, COLLAGENE DI TIPO IV E ,
  AUMENTO DEL COLLAGENE DI TIPO II, TENASCINA C E
  FIBRILLINA
• APOPTOSI DEI CHERATOCITI E PRESENZA DI RECETTORI
  ANOMALI SULLA LORO SUPERFICIE

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• NELLA PATOGENESI DEL CHERATOCONO E COINVOLTO UN
  AUMENTO , RISPETTO ALLE CORNEE NORMALI, DEI
  RECETTORI PER L IL-1, CON CONSEGUENTI
  ALTERAZIONI DELLO STRATO EPITELIALE E DELLO
  STROMA.

27

• E INOLTRE POSSIBILE CHE, IN INDIVIDUI
  GENETICAMENTE PREDISPOSTI , FATTORI ESTRINSECI
  QUALI MICROTRAUMI DA SFREGAMENTO O DA LENTI A
  CONTATTO, RAGGI UV, ALLERGIE O ALTRE CONDIZIONI
  POSSANO INNESCARE DEI MECCANISMI CHE ROMPONO L
  EQUILIBRIO DI SINTESI E DI MANIPOLAZIONE DEL
  COLLAGENE , CON CONSEGUENTE RIDUZIONE DI SPESSORE
  DELLA CORNEA E COMPARSA DELL ECTASIA
  CARATTERISTICA

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• Classificazione di Amsler
•  La classificazione proposta da Amsler suddivide
  la patologia in quattro stadi evolutivi
• 1 grado presenza di un astigmatismo obliquo,
  con lieve asimmetria delle mire, curvatura
  corneale compresa tra 45 e 48 diottrie e
  inclinazione degli assi delle mire
  delloftalmometro ( angolo di Amsler ) compreso
  tra 1 e 3 gradi
• 2 grado oltre allastigmatismo è presente una
  miopia, lasimmetria delle mire è maggiore, la
  curvatura corneale è compresa tra 48 e 53
  diottrie e langolo di Amsler è compreso tra 4 e
  8 gradi
• 3 grado la deformazione è tale che non è
  possibile quantificare lastigmatismo mediante
  loftalmometro, la curvatura corneale supera le
  53 diottrie e allesame biomicroscopico è
  possibile evidenziare una o più delle alterazioni
  precedentemente descritte
• 4 grado lectasia è visibile anche a occhio nudo
  ed è associata ad un marcato assottigliamento
  stromale

29

• Classificazione di Rama 
• La classificazione di Rama si basa invece sulla
  possibilità di correggere lametropia secondaria
  al Cheratocono, utile per valutare lindicazione
  allintervento chirurgico
• 1.Cheratocono in fase rifrattiva nelle prime
  fasi è presente un astigmatismo sufficientemente
  regolare, eventualmente associato a una miopia
  lieve, e lametropia può essere corretta con
  occhiali se lastigmatismo diventa più
  irregolare e lametropia aumenta, la correzione
  con occhiali non è più possibile e sarà
  necessario ricorrere alluso delle lenti a
  contatto
• 2.Cheratocono in fase evolutiva non è più
  possibile ottenere un visus soddisfacente né con
  occhiali né con lenti a contatto oppure le lenti
  a contatto non sono più tollerate, per cui si
  dovrà programmare lintervento chirurgico. 

30

• STADIO 3
• Miopia e/o astigmatismo indotto gt 8 D lt 10
  D
• K reading max gt 53 D
• No cicatrici corneali
• Pachimetria 200-400 micron
• STADIO 4
• Refrazione non misurabile
• K reading max gt 55 D
• Cicatrici centrali
• Spessore corneale inferiore a 200 micron

• STADIO 1
• Miopia e/o astigmatismo lt 5 D
• K reading max lt48 D
• Pachimetria gt 500 micron
•  
• STADIO 2
• Miopia e/o astigmatismo gt5 D
•                                   lt8 D
• K reading max lt 53 D
• No cicatrici corneali
• Pachimetria gt 400 micron
•  

31

• I SEGNI CLINICI DEL CHERATOCONO VARIANO IN BASE
  AL GRADO DI EVOLUZIONE DELLA MALATTIA.
• ALLO STADIO INIZIALE E POSSIBILE LA FORMAZIONE
  DI UNA PICCOLA QUANTITA ANULARE DENOMINATA
  ANELLO DI FLEISCHER CHE POTRA ESSERE OSSERVATA
  SOLO DALL OFTALMOLOGO AL BIOMICROSCOPIO A CUI SI
  POSSONO ASSOCIARE LE STRIE DI VOGT

32

• STRIE DI VOGT

33

• NEGLI STADI EVOLUTI POSSONO ESSERE PRESENTI
  RIDUZIONE DELLO SPESSORE CORNEALE, OPACITA
  SUPERFICIALI E STROMALI, EDEMA A INSORGENZA ACUTA
• IL SOSPETTO DIAGNOSTICO INSORGE NEL MOMENTO IN
  CUI IL SOGGETTO NON RIESCE A RAGGIUNGERE I 10/10
  CON LA CORREZIONE O CON L AUMENTARE DI
  ASTIGMATISMO
• IN CHERATOCONI AVANZATI SI POTRA NOTARE IL SEGNO
  DI MUNSON DOVE RIVOLGENDO LO SGUARDO VERSO IL
  BASSO, LA CORNEA ECTASICA DEFORMERA A SUA VOLTA
  IL BORDO PALPEBRALE ( ASSUME ANDAMENTO A PUNTA ).

34

• OPACITA CORNEALI

35
FIG.1
36
FIG.2
37
FIG.3
38
FIG.4
39

• Caratteristiche sono le alterazioni che si
  riscontrano in biomicroscopia
• 1) assottigliamento stromale la riduzione dello
  spessore aumenta gradualmente dalla base del cono
  verso lapice e può arrivare fino a un
  assottigliamento dell80 dello spessore normale
  nelle forme più avanzate è associato a una
  protrusione in avanti dellapice del cono
• 2) opacità sottoepiteliali localizzate nelle
  porzioni paracentrali e centrali del cono, di
  colore bianco-grigiastro, sono costituite da
  cicatrici fibrose superficiali secondarie a
  rottura della membrana di Bowman
• 3) fibrille superficiali evidenti nello stroma
  anteriore, si ritiene siano arborizzazioni dei
  nervi sotto epiteliali ma ancora non si ha la
  certezza né della loro natura né dei fattori che
  ne determinano la formazione
• 4) strie di Vogt linee biancastre verticali
  localizzate negli strati profondi dello stroma
  si tratta di strie di tensione secondarie alla
  deformazione corneale. Nei casi più avanzati
  possono essere associate a irregolarità o pieghe
  della membrana di Descemet
• 5) anello di Fleischer linea giallo-marrone a
  volte verdastra meglio evidenziata
  allosservazione a basso ingrandimento e con
  illuminazione diffusa con filtro blu cobalto. La
  linea forma un anello, spesso incompleto, che
  corrisponde alla base del cono. Presente nel 50
  dei Cheratoconi, ne è un segno patognomonico
  lanello, infatti, sembrerebbe dovuto ad
  unanomala stratificazione del film lacrimale
  alla base del cono che facilita la deposizione di
  ferritina

40

• LA DIAGNOSI PRECOCE ORA E POSSIBILE
• LA CORRETTA INFORMAZIONE DEL PAZIENTE SULLA
  PATOLOGIA E SUL SUO DECORSO HANNO MIGLIORATO LA
  QUALITA DI VITA
• ULTERIORI STUDI GENETICI DOVRANNO ESSERE CONDOTTI
  PER COMPRENDE MEGLIO L EZIOLOGIA DEL CHERATOCONO