GENETIKA OBEZITY A DIABETU

1
GENETIKA OBEZITY A DIABETU

• FTK UP
• rekreologie

2

• NIDDM a obezita jsou z podstatné cásti geneticky
  podmínená onemocnení.
• NIDDM a obezita jsou i výrazne modifikovaná
  vnejším prostredím.
• U obezity vlivy prostredí pravdepodobne mírne
  prevažují.
• Ten, kdo je vybaven geny pro NIDDM nebo obezitu
  muže svým životním stylem projevy i rizika obou
  onemocnení oddalovat, výrazne zmenšovat nebo
  dokonce eliminovat.

3
GENETIKA DIABETU

• 95 soucasný výskyt NIDDM u jednovajecných
  dvojcat.
• 55 soucasný výskyt IDDM u jednovajecných
  dvojcat.
• Pro vznik IDDM nutné další vyvolávající faktory.
• U extrémne diabetem zatížených populací (indiáni
  kmene Pima) je zátež NIDDM tím vetší, cím nižší
  je vek, kdy se projevil u rodicu diabetes.

4

• 95 výskyt NIDDM u potomku diabetického páru.
• Asi 50 výskyt NIDDM u potomku jednoho diabetika.
• Stále však není prokázán specifický gen ci defekt
  pro NIDDM!
• Byla popsána rada tzv. kandidátních genu vázaných
  na NIDDM.
• Mutace Trp6Arg beta 3 adrenergního receptoru

5
tepelná energie
Beta-3 adrenergní receptory
6
malá tepelná energie
Beta-3 adrenergní receptory
7

• Takrka 100 výskyt NIDDM u potomku diabetického
  páru.
• Asi 50 výskyt NIDDM u potomku jednoho diabetika.
• Stále však není prokázán specifický gen ci defekt
  pro NIDDM!
• Byla popsána rada tzv. kandidátních genu vázaných
  na NIDDM.
• Mutace Trp6Arg beta 3 adrenergního receptoru
• Mutace IRS proteinu (proteiny inzulínového
  receptorového substrátu)

8
Inzulínový receptor IGF-1
Pri stimulaci inzulínového receptoru se signál
prenáší autofosforylacemi
?
?
?
?
?
?
Bunecná membrána
9
Inzulínový receptor IGF-1
?
?
?
?
?
?
Inzulínové receptory mohou selektivne vázat
autofosforylacní místa s IRS proteiny
IRS
10
Inzulínový receptor IGF-1
?
?
?
?
?
?
IRS proteiny ukotvují radu enzymu umožnujících
prenos signálu
IRS
11
IRS proteiny

• Mají centrální úlohu v kaskáde deju za
  inzulínovým receptorem.
• IRS protein nemá enzymatickou aktivitu, ale
  funguje jako vazebný (ukotvující ) protein pro
  vazbu enzymu prevádejících signál za inzulínovým
  receptorem.
• Zmeny IRS proteinu a jejich blokování nacházíme u
  IR a DM.
• Úloha IRS proteinu se projevuje metabolickými
  efekty inzulínu.

12
GLUT4

• Pri neprítomnosti inzulínu je z 90 obsažen v
  cytoplazmatických vezikulech.
• Jejich transport k membráne je aktivován
  inzulínovým receptorem
• Další možností je aktivace a transport GLUT4
  cvicením!
• Cvicením se vezikuly ukotvují v membráne a po
  fúzi s membránou funguje GLUT4 jako prenašec
  glukózy.

13
Inzulínový receptor IGF-1
?
?
?
?
bunecná membrána
14
GLUT4
Vezikul obsahující GLUT4
15
bunecná membrána
ATP
IRS
cAMP
kinázy
Protein- kináza B
Transport glukózy do bunky
Atypická protein- kináza C
16
Fyzická zátež
ATP
cAMP
kináza
Transport glukózy do bunky pri fyzické záteži
Vezikul obsahující GLUT4 odpovídající na zátež
17
Fyzická zátež
Vezikul obsahující GLUT4 odpovídající na zátež
Vezikul obsahující GLUT4 odpovídající na inzulín
18
GLUT4

• !!!!!!! U NIDDM klesá množství GLUT4 v tukové
  tkáni !!!!!!

19
bunecná membrána
ATP
IRS
cAMP
kinázy
Protein- kináza B
Transport glukózy do bunky
Atypická protein- kináza C
20
Inhibice fosforylace inzulínových receptoru

• Inzulínové receptory mohou selektivne vázat
  autofosforylacní místa s IRS proteiny, které
  ukotvují radu enzymu umožnujících prenos signálu.
• Tato fosforylace se inhibuje proteintyrosinfosfatá
  zou-B (PTP-1B) (váže na sebe fosfor).
• Blokování aktivity PTP-1B - klícová otázka z
  hlediska terapie DM ??

21
bunecná membrána
INAKTIVACE KINÁZ
ATP
IRS
cAMP
kinázy
Protein- kináza B
Atypická protein- kináza C
PTP-1B
Transport glukózy do bunky
22
Objev PTP-1B

• významnejší objev než objev leptinu

???
23
Genetické faktory IR souvisí

• s geny IRS
• s geny pro glykogensyntetázu
• s geny pro beta-3 receptory
• s tzv. geny HNF1 alfa
• HNF - jaterní nukleární faktor, jehož defekt
  zpusobuje defekt inzulínové rezistence.

24
Genetická výbava navazuje na

• fétální ci detskou malnutrici
• obezitu
• fyzickou inaktivitu
• pocty tehotenství
• podávání léku (napr. steroidu)

Výsledkem interakce je IR na úrovni tukové,
svalové a jaterní tkáne.
25
Diabetes, typ MODY

• (maturity onset diabetes of young)
• (diabetes dospelého typu mladých)
• defekt inzulínové sekrece, podmínený
• defektem glukokinázy (výjimecne prítomen u NIDDM)
• defektem HNF1 alfa nebo HNF4 alfa

26
Genetika IDDM

• nesouvisí s obezitou a je vázaná na HLA antigeny.
• Porucha exprese genu D v oblasti HLA (6.
  chromozóm) - 50
• Tvorba protilátek proti inzulínu (11. chromozóm)
  - 10

27
Na vzniku IDDP se podílejí

• Sezónní vlivy (podzim a zima castejší vznik)
• Geografické vlivy (sever castejší vznik)
• Stresové vlivy
• Virové infekce
• Príjem kravského mléka
• Nedostatek zinku
• Casné expozice antigenum

28
Genetika obezity

• Obezita geneticky determinována asi ze 70
• Vliv velkých genu 35 - 46
• Vliv polygenních lokusu 9 - 42
• Vliv prostredí 25 - 48

29
Velmi složité, protože dedicností muže být
ovlivnena kterákoliv složka

• BMR
• Citlivost na inzulín
• Schopnost postprandiální termogeneze
• Schopnost beta-oxidace tuku a RQ
• Schopnost lipolýzy
• Metabolismus svalu
• Typ fyzické aktivity
• Chutové preference

30
Obezita je u cloveka heterogenní a nelze
jednoznacne identifikovat genové poruchy
zodpovedné za obezitu
31
Monozygotní dvojcata

• pribírají a hubnou za podobných podmínek stejne
  genetická determinovanost reakcí na prejídání a
  dietní omezení!

32
Monogenne geneticky podmínené syndromy s obezitou

• Postižení jednoho genu zpusobuje trs príznaku,
  spojených do jednoho syndromu
• Bardetuv-Biedluv - 1 v populaci a 3 mezi
  obézními (obezita hypogonadismus, svalová
  hypotonie, mentální a rustová retardace,
  nefropatie, polydaktilie a pigmentová retinitida).

33
Monogenne geneticky podmínené syndromy s obezitou

• Almströmuv (obezita hluchota, degenerace
  sítnice, katarakta, diabetes a kožní onemocnení)

34
Monogenne geneticky podmínené syndromy s obezitou

• Praderuv-Williho (obezita hypogonadismus,
  hypotonie, mentální a rustová retardace,
  akromikrie, strabismus, kyfóza, lymfadenopatie,
  diabetes).

35
Kandidátské geny

• Geny volne vázané na obezitu, napr

Název genu
Fenotyp
Beta 3 receptory
IR, viscerální tuk, obezita
Lipoproteinová lipáza
Obezita, hyper-TGC
LDL receptor
Obezita, hypertenze
UCP1
obezita
IRS1
IR, obezita
NPY receptor 5
Chut k jídlu, obezita
36
Leptin a jeho receptor

• Ovlivnuje príjem jídla prostrednictvím NPY
• Ovlivnuje energetický výdej a fyzickou aktivitu
• Na rozdíl od cloveka je u hlodavcu známa rada
  monogenních typu obezity
• Ob myši - defektní gen pro leptin a krome obezity
  mají i DM a další genové mutace
• Db myši - defekt receptoru pro leptin
• Obézní myši s fat mutací - genová porucha s
  vysokou hladinu proinzulínu

37
Leptin a jeho receptor

• U lidí byla popsána mutace leptinového receptoru
  u jediné ženy se zástavou puberty, hypogonadismem
  a obezitou.

38
Záver

• Klinická genetika obezity i NIDDM je naprosto
  presvedcivá.
• Dedicnost NIDDM je presvedcivejší než dedicnost
  IDDM.
• Cím dríve dostali DM rodice, tím dríve jej
  dostanou deti.
• Deti obézních rodicu budou pravdepodobne trpet
  obezitou a jejími komplikacemi.
• Vyšší inzulinémie, TGC a TK znací zdedení
  šetrného metabolismu vedoucího k DM a obezite.

39
Záver

• U osob s pozitivní rodinnou anamnézou je treba s
  obezitou bojovat co nejdríve!
• Identifikovat genetickou predispozici prímo z
  genu je zatím nemožné.
• Výsledek extrémne drahého molekulárního
  genetického výzkumu v roce 1999 -2001 brzy budou
  identifikovány léky proti obezite, DM a
  hypertenzi (nejrozšírenejší choroby lidstva) a
  jejich komplikacím.

40
Brzy budou identifikovány léky proti obezite, DM
a hypertenzi a jejich komplikacím.
Nebudou obézní, diabetici ani hypertonici
Molekulární genetika