Insufficienza Renale Acuta Terapia farmacologica e dialitica (CRRT)

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Insufficienza Renale AcutaTerapia farmacologica
e dialitica (CRRT)

• Marco POZZATO
• S.C. di Nefrologia e Dialisi
• (Direttore Dr F. Quarello)
• Ospedale San Giovanni Bosco

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Epidemiologia dellIRA

• 5-7 di tutti i pazienti ospedalizzati
• 40-50 necessitano di dialisi
• 40-90 di mortalità nei soggetti sottoposti a
  trattamento dialitico

Himmelfarb J. J Am Soc Nephrol 19989257-66
3
Eziologia IRA

• Ischemica 50
• Nefrotossica 35
• Tubulo-interstiziale acuta o nefritica acuta 15
• (nel 50 dei casi nosocomiali la causa è
  multifattoriale)
• Thadani R. N Engl J Med 19963341448-60

4
Trattato di NEFROLOGIA (1995). A. Vercellone, G.
Piccoli, GP. Segoloni, P. Stratta
Insufficienza Renale Acuta
PRE-RENALE
PARENCHIMALE
POST-RENALE
necrosi tubulare acuta
patologia vascolare
nefrite interstiziale acuta
GN acuta
The Lancet vol. 365, January 29, 2005, p. 417-430
5
RIFLE Criteria for Acute Renal Dysfunction
Urine Output Criteria
GFR Criteria
Increased Cr x 1.5 or GFR decrease gt 25
UO lt .5 ml/kg/h x 6 hr
High Sensitivity
Risk
Increased Cr x 2 or GFR decrease gt 50
UO lt .5 ml/kg/h x 12 hr
Injury
Increased Cr x 3 or GFR dec gt75 or Cr ?4
mg/dl (Acute rise of ?0.5 mg/dl)
UO lt .3 ml/kg/h x 24 hr or Anuria x 12 hrs
High Specificity
Failure
Persistent ARF complete loss of renal
function gt 4 weeks
Loss
End Stage Renal Disease (gt3 months)
ESRD
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IRA trattamento farmacologicoDopamina

• Incremento flusso renale per attivazione
  recettori dopami-nergici dei vasi renali
• Incremento del GFR
• Incremento dellescrezione di Na e H2O
• Inibizione riassorbimento Na tubulo prossimale,
  branca spessa ascendente ansa Henle, dotto
  collettore corticale con riduzione consumo di O2
• Incremento produzione renale di PgE2
  vasodilatatorie

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IRA trattamento farmacologicoDopamina
Low-dose Dopamine in patients with early renal
dysfunction a placebo controlled randomised
trial AUSTRALIAN AND NEW ZEALAND INTENSIVE CARE
SOCIETY (ANZICS) CLINICAL TRIALS GROUP Bellomo
R, Chapman M, Finfer S, Hickling K, Myburgh J.

• Multicentrico, randomizzato, doppio-cieco, con
  placebo- controllo
• Basse-dosi di dopamina (2 µg/kg/min e.v.) o
  placebo in CVC
• 328 pazienti di 23 ICU con almeno due criteri di
  SIRS con IRA (oliguria o incremento della
  creatinina)
• Endpoint primario picco sierico della Cr durante
  linfusione

Lancet. 2000 Dec 23-30356(9248)2139-43.
8
IRA trattamento farmacologicoDopamina
Low-dose Dopamine in patients with early renal
dysfunction a placebo controlled randomised
trial AUSTRALIAN AND NEW ZEALAND INTENSIVE CARE
SOCIETY (ANZICS) CLINICAL TRIALS GROUP Bellomo
R, Chapman M, Finfer S, Hickling K, Myburgh J.

• Gruppo dopamina (n161) e placebo (n163) simili
  per caratteristiche basali, funzione renale,
  durata dellinfusione
• Nessuna differenza tra i due gruppi
• creatinina durante il trattamento (245 SD 144
  vs 249 147 micromol/L p0.93)
• incremento Cr basale vs Cr picco (62 107 vs 66
  108 micromol/L p0.82)
• numero di pazienti con Cr gt300 micromol/L (56 vs
  56 p0.92)
• necessità di RRT (35 vs 40 p0.55).
• ricovero in ICU (13 14 vs 14 15 giorni
  p0.67)
• ricovero in ospedale (29 27 vs 33 39 giorni
  p0.29)
• decessi 69 nel gruppo dopamina, 66 nel gruppo
  placebo

Lancet. 2000 Dec 23-30356(9248)2139-43.
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IRA trattamento farmacologicoDopamina
Lack of Renoprotective Effects of Dopamine and
Furosemide during Cardiac Surgery ANDREA
LASSNIGG, EVA DONNER, GEORG GRUBHOFER, ELISABET
H PRESTERL, WILFRED DRUML, and MICHAEL
HIESMAYR Department of Cardiothoracic and
Vascular Anesthesia and Intensive Care,
Department of Internal Medicine I, and
Department of Internal Medicine III, Division of
Nephrology, University Clinic of Vienna, Austria.

• Studio prospettico randomizzato placebo-controllo
• 2 µg/kg/min di dopamina o 0.5 µg/kg/min di
  furosemide, in infusione da 1.5 a 3 ml/h, in
  rapporto al peso corporeo
• dopo lanestesia, infusione via CVC
• studio continuato fino alla dimissione dallICU o
  48 h dopo lintervento
• studio terminato al raggiungimento di output
  urinario gt2000 ml in 4 h

J Am Soc Nephrol 11 97104, 2000
10
IRA trattamento farmacologicoDopamina
Lack of Renoprotective Effects of Dopamine and
Furosemide during Cardiac Surgery ANDREA
LASSNIGG, EVA DONNER, GEORG GRUBHOFER, ELISABET
H PRESTERL, WILFRED DRUML, and MICHAEL
HIESMAYR Department of Cardiothoracic and
Vascular Anesthesia and Intensive Care,
Department of Internal Medicine I, and
Department of Internal Medicine III, Division of
Nephrology, University Clinic of Vienna, Austria.
furosemide
J Am Soc Nephrol 11 97104, 2000
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IRA trattamento farmacologicoDopamina
Lack of Renoprotective Effects of Dopamine and
Furosemide during Cardiac Surgery ANDREA
LASSNIGG, EVA DONNER, GEORG GRUBHOFER, ELISABET
H PRESTERL, WILFRED DRUML, and MICHAEL
HIESMAYR Department of Cardiothoracic and
Vascular Anesthesia and Intensive Care,
Department of Internal Medicine I, and
Department of Internal Medicine III, Division of
Nephrology, University Clinic of Vienna, Austria.
In conclusione, leffetto protettivo renale della
dopamina o della furosemide in pazienti
cardiochirurgici non è stato dimostrato per
nessuno dei due farmaci. E stato dimostrato un
incremento del rischio di peggioramento della
funzione renale nei pazienti del gruppo
furosemide. Nessuno di questi due farmaci
should be used in the prevention of development
of perioperative ARF in cardiac surgery
patients. Viene sottolineata limportanza di
mantenere una adeguata idratazione per la
prevenzione dell IRA.
J Am Soc Nephrol 11 97104, 2000
12
IRA trattamento farmacologicoDiuretici dellansa

• Inibizione riassorbimento attivo di Na nella
  branca spessa ascendente ansa Henle, tubulo
  distale
• riduzione consumo di O2 nellepitelio tubulare
• Incremento produzione renale di PgE2 e aumento
  del flusso ematico renale
• Riduzione di concentrazione intratubulare di
  tossine (mioglobina, emoglobina)

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IRA trattamento farmacologicoDiuretici dellansa
Loop diuretics in the management of acute renal
failure a prospective, double-blind,
placebo-controlled, randomized study I. R.
Shilliday1, K. J. Quinn2 and M. E. M.
Allison1,3 1The Renal Unit, Glasgow Royal
Infirmary, 2Boehringer Mannheim (UK)
Pharmaceuticals and 3The Department of Medicine,
The University of Glasgow, Scotland, UK
Studio prospettico, randomizzato,
placebo-controllo, in doppio-cieco per valutare
leffetto dei diuretici dellansa su renal
recovery, dialysis and death in patients with
ARF. 92 pazienti con IRA arruolati. Tutti in
terapia e.v. con dopamina, 2 µg/kg/min, 20
mannitolo 100 ml ogni 6 h per i primi tre giorni,
poi in doppio-cieco torasemide, furosemide (3
mg/kg e.v.), or placebo, ogni 6 h per 21 giorni o
fino al recupero della funzione renale o fino al
decesso.
Nephrol Dial Transplant (1997) 12 25922596
14
IRA trattamento farmacologicoDiuretici dellansa
Conclusione I. Lutilizzo di diuretici dellansa
in pazienti oligurici con IRA può migliorare la
diuresi ottimizzando il bilancio dei fluidi.
Nephrol Dial Transplant (1997) 12 25922596
15
IRA trattamento farmacologicoDiuretici dellansa
Conclusione II. Non cè evidenza che questi
farmaci possano migliorare loutcome dei pazienti.
Nephrol Dial Transplant (1997) 12 25922596
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IRA trattamento farmacologicoDiuretici dellansa
Diuretics, Mortality, and Nonrecovery of Renal
Function in Acute Renal Failure Ravindra L.
Mehta, MD Maria T. Pascual, RN, MPH Sharon
Soroko, MS Glenn M. Chertow, MD, MPH for the
PICARD Study Group
2002 2882547-2553
Studio osservazionale (10/1989-9/1995), su 552
pazienti con IRA in ICU. Al momento
dellosservazione, 326 pazienti (59) assumevano
diuretici.
17
IRA trattamento farmacologicoDiuretici dellansa
68
PICARD Study Group
18
IRA trattamento farmacologicoDiuretici dellansa

• In conclusione, lutilizzo di diuretici è
  associato ad outcome avversi in IRA.
• ... sebbene non si possa sicuramente dimostrare
  che i diuretici siano dannosi, è altrettanto
  certo che i diuretici non apportano nessun
  tangibile beneficio in pazienti con IRA.
• In assenza di dati contrari evidenziati in studi
  randomizzati, in doppio-cieco, viene scoraggiato
  luso di alte dosi di diuretici in pazienti
  critici con IRA.

JAMA 2002 2882547-2553
19
IRA trattamento farmacologicoDiuretici dellansa
Diuretics and mortality in acute renal
failure Shigehiko Uchino, MD Gordon S. Doig,
PhD Rinaldo Bellomo, MD Hiroshi Morimatsu, MD
Stanislao Morgera, MD Miet Schetz, MD Ian Tan,
MD Catherine Bouman, MD Ettiene Macedo, MD
Noel Gibney, MD Ashita Tolwani, MD Claudio
Ronco, MD John A. Kellum, MD for the Beginning
and Ending Supportive Therapy or the Kidney
(B.E.S.T. Kidney) Investigators
Studio epidemiologico prospettico, multicentrico,
multinazionale. ICU di 54 centri e 23
nazioni. 1.743 pazienti consecutivi trattati con
RRT e con IRA. Circa 70 dei pazienti era
trattato con diuretici al momento
dellinclusione. Età media 68 anni, SAPS II score
medio 47. IRA associata a sepsi severa/shock
settico (43.8), chirurgia maggiore (39.1),
insufficienza cardiaca (29.7), e ipovolemia
(28.2). Utilizzo di Furosemide nel 98.3.
Associazioni in 98 pazienti. In tutti e tre i
modelli lutilizzo di diuretici non è risultato
associato a incrementato rischio di mortalità.
Crit Care Med 2004 321669 1677
20
IRA trattamento farmacologicoDiuretici dellansa
Diuretics and mortality in acute renal
failure Shigehiko Uchino, MD Gordon S. Doig,
PhD Rinaldo Bellomo, MD Hiroshi Morimatsu,
MD Stanislao Morgera, MD Miet Schetz, MD Ian
Tan, MD Catherine Bouman, MD Ettiene Macedo,
MD Noel Gibney, MD Ashita Tolwani, MD Claudio
Ronco, MD John A. Kellum, MD for the Beginning
and Ending Supportive Therapy for the Kidney
(B.E.S.T. Kidney) Investigators
Conclusioni i diuretici sono comunemente
prescritti in pazienti critici con IRA, e il loro
uso non è associato a incremento di mortalità. E
auspicabile un trial randomizzato, controllato
sui diuretici utilizzati in pazienti con IRA
(Crit Care Med 2004 321669 1677)
21
IRA trattamento farmacologicoDiuretici dellansa
High-Dose Furosemide for Established ARF A
Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-
Controlled, Multicenter Trial Félix Cantarovich,
MD, Badrudin Rangoonwala, PhD, Horst Lorenz,
DiplMath, Matti Verho, MD, and Vincent L.M.
Esnault, MD, PhD, for the High-Dose Furosemide in
Acute Renal Failure Study Group
338 pazienti con IRA con necessità dialitica sono
stati randomizzati a ricevere furosemide (25
mg/kg/die e.v. or 35 mg/kg/die per os) o placebo,
con stratificazione in base alla severità del
quadro clinico. End point primario
sopravvivenza. End point secondario il numero di
sessioni dialitiche. End points terziari la
durata della necessità di dialisi, il tempo
impiegato per raggiungere un livello di Cr lt 2.26
mg/dL (lt200 mol/L), e il tempo per recuperare una
diuresi di 2-L/die.
AJKD vol. 44 n. 3, 2004 402409
22
IRA trattamento farmacologicoDiuretici dellansa
High-Dose Furosemide in Acute Renal Failure
Study Group
AJKD vol. 44 n. 3, 2004 402409
23
IRA trattamento farmacologicoDiuretici dellansa
High-Dose Furosemide in Acute Renal Failure
Study Group
AJKD vol. 44 n. 3, 2004 402409
24
IRA trattamento farmacologicoDiuretici dellansa
High-Dose Furosemide in Acute Renal Failure
Study Group
AJKD vol. 44 n. 3, 2004 402409
25
IRA trattamento farmacologicoDiuretici dellansa
High-Dose Furosemide for Established ARF A
Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-
Controlled, Multicenter Trial Félix Cantarovich,
MD, Badrudin Rangoonwala, PhD, Horst Lorenz,
DiplMath, Matti Verho, MD, and Vincent L.M.
Esnault, MD, PhD, for the High-Dose Furosemide in
Acute Renal Failure Study Group
Risultati nessuna differenza in termini di
sopravvivenza e recupero della funzione renale.
Giorni per recuperare una diuresi di 2-L/d con
furosemide (5.75.8) e con placebo (7.86.8 P
0.004). Inoltre 148 pazienti hanno recuperato
almeno 2 L/d durante il periodo di studio 94 su
166 pazienti (57) con furosemide versus 54 su
164 pazienti (33) con placebo (P lt 0.001).
Tuttavia, non cè stata alcuna differenza
significativa sul numero di dialisi e la durata
della terapia dialitica tra i due gruppi, nemmeno
nel sottogruppo che ha recuperato una diuresi di
2-L/die.
AJKD vol. 44 n. 3, 2004 402409
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IRA trattamento farmacologicoDiuretici dellansa
High-Dose Furosemide for Established ARF A
Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-
Controlled, Multicenter Trial Félix Cantarovich,
MD, Badrudin Rangoonwala, PhD, Horst Lorenz,
DiplMath, Matti Verho, MD, and Vincent L.M.
Esnault, MD, PhD, for the High-Dose Furosemide in
Acute Renal Failure Study Group
Conclusione alte dosi di furosemide aiutano a
mantenere un output urinario adeguato, ma non
hanno alcun impatto sulla sopravvivenza e sul
recupero della funzione renale in pazienti con
IRA.
AJKD vol. 44 n. 3, 2004 402409
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IRA trattamento farmacologicoDiuretici tiazidici

• Azione sul tubulo contorto distale
• Incremento della loro attività se arriva maggiore
  concentrazione di sodio al tubulo distale
• Fenomeno della magnificazione
• Metolazone utilizzato in IRA per modulare il
  volume dei fluidi

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IRA trattamento farmacologicoMannitolo

• Mantenimento del flusso ematico renale, del GFR e
  delloutput urinario
• Riduzione dellipossia cellulare
• Emodiluizione e protezione dallaggregazione
  eritrocitaria conseguente allinsulto ischemico
• Rimozione di radicali liberi generati dopo
  lischemia

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IRA trattamento farmacologicoPeptidi
natriuretici atriali

• Dilatazione arteriole afferenti e costrizione
  arteriole efferenti
• Incremento selettivo del GFR
• Potente effetto diuretico e natriuretico
• Effetto vasodilatatorio sistemico e renale

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IRA CRITERI RIFLE
VOLEMIA
FUROSEMIDE E.V. A BOLO x 2 - 4 (TORASEMIDE /
BUMETANIDE)
BICARBONATO e.v.
METOLAZONE 5-20 mg per os (? ANTIALDOSTERONICO)
FUROSEMIDE INFUSIONE CONTINUA
MANNITOLO DOPAMINA ANP (??)
TRATTAMENTO SOSTITUTIVO !!
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IRA CRITERI RIFLE
VOLEMIA
FUROSEMIDE E.V. A BOLO x 2 - 4 (TORASEMIDE /
BUMETANIDE)
BICARBONATO e.v.
METOLAZONE 5-20 mg per os (? ANTIALDOSTERONICO)
FUROSEMIDE INFUSIONE CONTINUA
MANNITOLO DOPAMINA ANP (??)
TRATTAMENTO SOSTITUTIVO !!
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CRITERI PER LAVVIO DI UNA TERAPIA RENALE
SOSTITUTIVA (CRRT)

• Oliguria (volume urinario lt200 ml/12 ore)
• Anuria (volume urinario 0-50 ml/12 ore)
• ?K? gt6,5 mEq/l o in rapido aumento
• ?BUN? gt100 mg/dl
• Acidosi metabolica non compensata (pH lt7,1)
• Edema dorgano (specialmente polmoni)
  clinicamente significativo
• Sospetto interessamento uremico di organo
  (pericardite, encefalopatia, miopatia/neuropatia)
• Severa progressiva disnatremia (gt160 o lt115
  mEq/l)
• Ipertermia gt39,5C
• Coagulopatie con indicazione alla
  somministrazione intensiva di emoderivati in
  pazienti con o a rischio di edema polmonare o ARDS

33
CRITERI PER LAVVIO DI UNA TERAPIA RENALE
SOSTITUTIVA (RRT)

• Un criterio è sufficiente ad iniziare la RRT nel
  paziente critico
• Due criteri la rendono urgente ed obbligatoria
• Alterazioni combinate ne suggeriscono linizio
  anche se i limiti menzionati non sono stati
  superati

Linee guida SIN 2004
34
Trattamenti sostitutivi in corso di insufficienza
renale acuta

• Intermittenti
• Emodialisi (HD)
• A passaggio singolo
• Con uso di adsorbenti
• Dialisi peritoneale (PD)
• Emofiltrazione (HF)
• Ultrafiltrazione (UF)

• Continui
• Peritoneale (CAPD, CCPD)
• Ultrafiltrazione (SCUF)
• Emofiltrazione (CAVH,CVVH)
• Emodialisi (CAVHD,CVVHD)
• Emodiafiltrazione (CAVHDF, CVVHDF)

35
Trattamenti sostitutivi in corso di
insufficienza renale acuta
36
Potenziali effetti dei trattamenti continui vs
intermittenti in pazienti con IRA

• Potenziali vantaggi
• migliore stabilità pressoria
• minori aritmie cardiache
• miglior supporto nutrizionale
• migliori scambi respiratori
• miglior controllo dei fluidi
• miglior controllo dei dati biochimici

• Potenziali svantaggi
• maggiori problemi di accesso vascolare
• aumentato rischio di sanguinamento
• maggiori problemi di tenuta del filtro

37
Trattamenti sostitutivi continui
38
MECCANISMI DI RIMOZIONE SOLUTI
DIFFUSIONE
CONVEZIONE
DRIVING FORCE GRADIENTE DI CONCENTRAZIONE
DRIVING FORCE PRESSIONE TRANSMEMBRANA
39
Aspetti fisiopatologici della reattività
cardiovascolare in HF
Temperatura inferiore alla corporea centrale
Membrana biocompatibile
Rimozione convettiva dei soluti
Na nel reinfusato
? Osmolalità plasmatica
? attivazione complementare
? rilascio di O2 ai tessuti
rimozione di sost. ad azione vasodilatatrice
Rimozione di inibitori del SNA
Bilancio Na meno neg
? shift fluidi
? tono venoso
Preservaz. Vol. ematico
? ritorno venoso
Migliore risposta simpatica Migliore funzione
barorecettoriale
? pressione di riempim cardiaco e output cardiaco
p CO2 stabile
? resistenze vascolari periferiche
Santoro NDT 2000
Stabilità PA
40
SLOW CONTINOUS ULTRAFILTRATION (SCUF)
Qb 150-180 ml/min
FF 20-22
A
Emofiltro
V
V
Ultrafiltrato 0-35 ml/min
41
CONTINOUS VENO-VENOUS HEMOFILTRATION (CVVH)
Reinfusione 35 ml/Kg/h
Qb 150-180 ml/min
FF 20-22
A
Emofiltro
V
V
Qf Reinfusato Ultrafiltrato 0-5 ml/min
42
CONTINOUS VENO-VENOUS HEMODIALYSIS (CVVHD)
CB 35 B.INT 32
Qb 150-180 ml/min
FF 20-22
A
Emofiltro
V
V
Dialisato 30-60 ml/min
43
CONTINOUS VENO-VENOUS HEMODIAFILTRATION (CVVHDF)
CB 35 B.INT 32
Reinfusione 35 ml/Kg/h
Qb 150-180 ml/min
FF 20-22
A
Emofiltro
V
V
Dialisato 30-60 ml/min Ultrafiltrato 0-5 ml/min
44
CVVH efficienza dialitica
Number Age Sepsis APACHE II UF (L/24h)
Group 1 146 61 14 22 32
Group 2 139 59 12 24 58
Group 3 140 63 11 22 72
(Ronco C. et al, Lancet 356, 2000)
45
CVVH e Sopravvivenza
Survival
(Ronco C. et al, Lancet 356, 2000)
46
IRA con Indicazioni Dialitiche Ospedale S.
Giovanni Bosco - Torino
47
Trattamenti sostitutivi e IRA 2006Sede
TrattamentiOspedale S. Giovanni Bosco - Torino
Età media 69.612.2
48
Trattamenti sostitutivi 2006Tipo
TrattamentiOspedale S. Giovanni Bosco - Torino
Età media 67.412.8
49
PLASMAFILTRAZIONE E ADSORBIMENTO ASSOCIATE (CPFA)
Qb 150-180 ml/min
FF 20-22

Plasmafiltro
Emofiltro
Plasmafilter
Dialisato 30-60 ml/min o Reinfusione 15-30
ml/min
Qp 30-40 ml/min
50
SORBENTI

• granuli, sfere o piccoli cilindri
• diametri variabili da pochi µm a circa 1 cm con
  superfici variabili da 300 a 1200 m2/g
• dimensioni dei pori come macropori (50 nm),
  mesopori (2-50 nm), micropori (lt2 nm)
• geometrie differenti al fine di rendere
  ladsorbimento da parzialmente a molto selettivo