TERAPIA FARMACOLOGICA DEL DIABETE DI TIPO 2 Enrica

1
TERAPIA FARMACOLOGICA DEL DIABETE DI TIPO 2
Enrica Manicardi. Reggio Emilia,
Oratorio Don Bosco, 16 settembre 2005
2
DM2

• E UNA MALATTIA COMUNE, COMPLESSA CHE, TRATTATA
  COME SI USA ATTUALMENTE COMPORTA LINSORGENZA DI
  COMPLICANZE A LUNGO TERMINE

Enrica Manicardi. Reggio Emilia, Oratorio
Don Bosco, 16 settembre 2005
3
Incidenza di Diabete nella popolazione adulta
(Età gt20 anni) per anno e aree
Dati Epidemiologici
9
8
7
6
5
Percentuale
4
3
2
1
0
Paesi industrializzati
Paesi in via di sviluppo
Mondo
King H et al. Diabetes Care 1998211414-1431.
4
Le complicanze croniche del diabete
Mod. da National Diabetes Information
Clearinghouse. Diabetes StatisticsComplications
of Diabetes. (website) http//www.niddk.nih.gov/h
ealth/diabetes/pubs/dmstats/dmstats.htmcomp.
5
Tipo 1 EURODIAB Tipo 2 NIDDK
Mod. da Koivisto VA, et al. Diabetes Care 1996
19 689-697. Stephenson JM, et al. Diabetologia
1995 38 599-603. Sjolie AK, et al.
Ophthalmology 1997 104 252-260. Tesfaye S, et
al. Diabetologia 1996 39 1377-1384.
Mod. da National Diabetes Information
Clearinghouse. Diabetes StatisticsComplications
of Diabetes. (website) http//www.niddk.nih.gov/he
alth/diabetes/pubs/dmstats/dmstats.htmcomp.
6
Mortalità nel paziente diabeticoCause di morte
di morti
Cardiopatia ischemica
Altra cardiopatia
Diabete
Cancro
Ictus
Infezione
Altro
Geiss LS et al. In Diabetes in America. 2nd ed.
1995 chap 11.
7
(No Transcript)
8
Glicemia post-carico e danno coronarico in
pazienti non diabetici
Sasso FC et al, JAMA 2004 291 1857-1863
9
(No Transcript)
10
HbA1c e danno coronarico in pazienti non
diabetici
Sasso FC et al, JAMA 2004 291 1857-1863
11
UKPDS end-point correlati al diabete tipo 2 ed
HbA1c
80
Infarto del miocardio
End-point microvascolari
60
Incidenza (per 1000 persone/anno)
40
20
0
5 6 7 8 9 10
11
HbA1c ()
Mod. da Stratton IM, et al. for the UKPDS Study
Group. BMJ 2000 321 405-412.
12
Dal registro del diabete di 47 distretti in UK
110.637diabetici tipo 2
40

35
30
25
20
15
10
5
0
16
13
10
8
-20
0
10
anni
inizio del rischio (anni prima della diagnosi)
Mod. da Roxburgh MA, et al. Diabetologia 2000.
13
ESISTONO DIMOSTRAZIONI CHE LA CORREZIONE
DELLIPERGLICEMIA E EFFICACE NEL PREVENIRE LE
COMPLICANZE?
Enrica Manicardi. Reggio Emilia,
Oratorio Don Bosco, 16 settembre 2005
14
Effetti del miglioramento del controllo glicemico
nel diabete tipo 2
Retinopatia Nefropatia Neuropatia CVD Kumamoto -
28 -50 VDCN -25 UKPDS -19 -26 -18 -14
ns
Diminuzione del rischio per riduzioni dell1
della HbA1c
VDCN velocità di conduzione nervosa
Mod. da Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract
1995 28 103-117 UK Prospective Diabetes Study
Group. Lancet 1998 352 837-853.
15
La lezione dello UKPDScontrollo migliore, meno
complicanze
RIDUZIONE DEL RISCHIO
Morte per diabete
Attacchi cardiaci
Complicanze microvascolari
Malattia vascolare periferica
1
p lt0.0001
UKPDS 35. BMJ 2000 321 405-412.
16
Obiettivi del controllo glicemico (American
Diabetes Association)
Intervento Normale Obiettivo suggerito Gluc
osio plasmatico pre-prandiale
(mg/dl) lt110 90-130 lt90/gt150 bedtime
(mg/dl) lt120 110-150 lt110/gt180 Glucosio sangue
venoso pre-prandiale (mg/dl) lt100 80-120 lt80/gt14
0 bedtime (mg/dl) lt110 100-140 lt100/gt160 Emoglo
bina glicata A1c () lt6 lt7 gt8
Mod. da American Diabetes Association. Standard
for Medical Care for Patients with Diabetes
Mellitus. Diabetes Care 2002 25 (suppl. 1)
S33-S49.
17
Obiettivi del controllo glicemico (European
Diabetes Policy Group)
Rischio
basso macrovascolare microvascolare HbA1c
() 6.5 gt6.5 gt7.5 Glicemia (mg/dl) a
digiuno/pre-prandiale 110 gt110 125 SMBG
(mg/dl) a digiuno/pre-prandiale 100 100 gt11
0 post-prandiale (picco) lt135 135 gt160
plasma venoso SMBG Self-Monitored
Blood Glucose
Mod. da European Diabetes Policy Group. A desktop
guide to type 2 diabetes. Diabet Med 1999 16
716-730.
18
Controllo della glicemia (raccomandazioni)
La riduzione dellHbA1c è associata ad una
riduzione delle complicanze microvascolari e
della neuropatia. Evidenza di livello Obiettivo
è raggiungere una glicemia normale o
quasi-normale con una HbA1c 7. Lautomonitorag
gio della glicemia è parte integrante della
terapia. Evidenza di livello
A
B
Da American Diabetes Association. Standard for
Medical Care for Patients with Diabetes
Mellitus. Diabetes Care 2002 25 (suppl. 1)
S33-S49.
19
MA LUKPDS CI DICE MOLTO DI PIU
Enrica Manicardi. Reggio Emilia,
Oratorio Don Bosco, 16 settembre 2005
20
UKPDS dissociazione tra glicemia a digiuno e
HbA1c
Trattamento convenzionale
Trattamento intensivo
9
11
10
8
9
Glicemia a digiuno (mmol/L, mediana)
HbA1c (, mediana)
8
7
7
6
6
0
3
6
9
0
3
6
9
Anni dalla randomizzazione
Anni dalla randomizzazione
Mod. da UKPDS Study Group. Lancet 1998 352
837-853.
21
UKPDS dissociazione tra glicemia a digiuno e
HbA1c
PPG
HbA1c
FPG
Mod. da UKPDS Study Group. Lancet 1998 352
837-853.
22
Patogenesi delle complicanze del diabete
FASE POST-PRANDIALE
Iperglicemia
23
post-prandial hyperglycemia we are almost
always post-prandial
ceriello diabetologia 46 (suppl 1) M9-M16, 2003
24
treatment may need to change over years
HbA1c lt7 at 6 years.
UKPDS 57, diabetes care 25330, 2002
25
Dunque il diabete è una malattia progressiva ed è
indispensabile tenerlo presente nellimpostare la
terapia
Enrica Manicardi. Reggio Emilia, Oratorio
Don Bosco, 16 settembre 2005
26
Jaydah SH Jama 2004 291335Brown JB Diabetes
Care 200427 1535
Enrica Manicardi. Reggio Emilia, Oratorio
Don Bosco, 16 settembre 2005
27
La qualità del controllo glicemico non è
migliorata significativamente dopo lUKPDS,
nonostante si siano resi disponibili nuovi
farmaci
Enrica Manicardi. Reggio Emilia, Oratorio
Don Bosco, 16 settembre 2005
28
Il primo OHA viene iniziato con HbA1c di 8,7,il
secondo con 8,8 9,1, linsulina con 9,6 ed un
ritardo di 9 23 mesi. Brown JB Diabetes
Care 200427 1535
Enrica Manicardi. Reggio Emilia, Oratorio
Don Bosco, 16 settembre 2005
29
Quindi il trattamento farmacologico è condotto
con ritardo non giustificato e aggressività
inferiore al necessario Brown JB Diabetes
Care 200427 1535
Enrica Manicardi. Reggio Emilia, Oratorio
Don Bosco, 16 settembre 2005
30
PERCHE? RILUTTANZA MEDICO-PAZIENTEMANCANZA
DIUNA STRATEGIA TERPEUTICAEBM
Enrica Manicardi. Reggio Emilia, Oratorio
Don Bosco, 16 settembre 2005
31
DALTRA PARTE I trial di valutazione dei
farmaci spesso selezione pazienti con HbA1c molto
elevata, rendendo impossibile per le monoterapie
raggiungere target terapeutici
Enrica Manicardi. Reggio Emilia, Oratorio
Don Bosco, 16 settembre 2005
32
Obiettivi del controllo glicemico
1 Diabetes Care 1999 22 (suppl. 1)
S1-S114. 2 Diabetic Medicine 1999 16
716-730. 3 Endocrine Pract 2002 8 (suppl. 1)
5-11.
33
La fisiopatologia del diabete di Tipo 2
,
MUSCOLO SCHELETRICO insulino-resistenza calo
utilizzazione di glucosio
34
Azione ipoglicemizzante degli antidiabetici orali
35
Gli obiettivi fisiopatologici della terapia del
diabete di Tipo 2
Ridurre linsulino-resistenza (fegato/rene,
muscolo scheletrico, tessuto adiposo) Ristabilire
un appropriato profilo insulinemico (sufficiente
secrezione basale e appropriata secrezione
post-prandiale, specialmente nelle fasi più
precoci susseguenti un pasto) Contrastare la
lipotossicità Ridurre la glucotossicità
36
Gli antidiabetici orali
Sulfoniluree
Glinidi
Metformina
Glitazoni
Inibitori della-Glucosidasi intestinale
37
Baseline A1c Rangers
-0.9
-1.0
-1.5
-1.5
-2.0
-2.3
-2.4
-3.1
Garber AJ. J Clin Endocrinol Metab 2003 88 3598
38
Posologia degli antidiabetici orali
Dose (mg/die)
Antidiabetico orale
125-500 in dose singola
Clorpropamide
2.5-5 x 2- 3
Glibenclamide
2.5-5 x 3
Glipizide
40-80 x 2-3
Gliclazide
1 -6 in dose singola o, se indicato, in 2
somministrazioni
Glimepiride
Repaglinide
0.5-2 x 3
60-120 x 3
Nateglinide
500-1000 x 3
Metformina
2-4 mg in dose singola o, se indicato, in 2
somministrazioni
Rosiglitazone
15-30 mg in dose singola o, se indicato, in 2
somministrazioni
Pioglitazone
Acarbosio
25-100 x 3
Approvate solo in associazione con altri
antidiabetici orali
39
LA METFORMINA
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40
Biguanidicaratteristiche di base della
metformina
Riduzione della produzione epatica di glucosio
Aumento dellutilizzazione di glucosio
(?) Presenza di insulina (potenziamento
dellazione) Riduzione dellHbA1c dell1-2 1-3
volte al giorno Diarrea, nausea Acidosi lattica
Meccanismo dazione
Dipendente da
Potenza
Posologia
Effetti collaterali
Rischi principali
Bell PM, Hadden DR. Endocrinol Metab Clin North
Am 1997 26 523-537 De Fronzo, et al. N Engl J
Med 1995 333541-549 Baley CT, Turner RC. N
Engl J Med 1996 334 574-579 Medical
Management of Type 2 Diabetes. 4th ed.
Alexandria, Va American Diabetes Association
19981-139.
41
Metforminameccanismi dazione
42
Metformina effetti su glucosio ed insulina
Mod. da Jackson, et al. Diabetes 1987 36
632-640.
43
Metformina effetto sulla HbA1c
Dieta placebo
Dieta metformina
1
0.4
0
Variazione media di HbA1c ()
-1

-1.4





-2
0
9
13
17
21
25
29
p lt0.001
Settimane di trattamento
Mod. da De Fronzo RA, et al. N Engl J Med 1995
333 541-549.
44
Metformina
45
UKPDS - Relazione tra HbA1c e frequenza delle
complicanze del diabete Tipo 2
Microangiopatia
IMA
Mortalità
Ogni evento
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
()
46
Metformina e fattori di rischio CVD
UKPDS!
UKPDS!
UKPDS!
47
I SECRETAGOGHI
Enrica Manicardi. Reggio Emilia,
Oratorio Don Bosco, 16 settembre 2005
48
I secretagoghi dellinsulinacaratteristiche
generali
Aumento basale e post-prandiale della secrezione
di insulina Funzione residua della
?-cellula Riduzione della HbA1c
dell1-2 Sulfoniluree una o due volte al
giorno Glinidi tre volte al giorno, prima dei
pasti principali Aumento di peso, allergia
(rara) Ipoglicemia
Meccanismo dazione
Dipendente da
Potenza
Posologia
Effetti collaterali
Rischio maggiore
Da Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed.
Alexandria, Va American Diabetes Association
19981-139.
49
Beta Cell Stimulating Agents
Traditional SUs
New Insulin Secretagogues

• Continuous stimulation of insulin secretion?
  excessive insulin secretion
• Drug accumulation
• Risk of hypoglycemia
• Adverse CVS effects
• Loss of beta-cell mass

• Extra insulin secretion when needed (at
  mealtimes) ? less insulin secretion
• Rapid drug elimination
• Reduced hypoglycemic risk
• Beta-cell selectivity
• Preservation of beta-cell mass

50
Sulfonilureeeffetti su glucosio e insulina
Basale
Trattamento (2 mesi)
Glucosio
Insulina
360
270
mg/dL
180
85.1
mU/mL
90
42.6
Pasto
Pasto
Pasto
Pasto
Pasto
Pasto
0
0
06.00
12.00
18.00
06.00
24.00
06.00
12.00
18.00
24.00
06.00
Ora della giornata
Ora della giornata
Shapiro ET, et al. J Clin Endocrinol Metab 1989
69 571-576.
51
Dose-risposta alla glimepiride effetti sulla
glicemia basale
Placebo
1 mg
4 mg
8 mg
18
0
-18
Variazioni medie della glicemia basale (mg/dL)
-36
-54
-72
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Settimane di trattamento
Mod. da Goldberg RB, et al. Diabetes Care
199619 849-856.
52
Effetto della glimepiride sulla glicemia
basaleuna- vs due volte al giorno
4 mg bid
Placebo
8 mg qd
16 mg qd
8 mg bid
18
0
-18
-36
Variazioni medie della glicemia basale (mg/dL)
-54
-72
-90
0
2
1
4
6
8
10
12
14
Settimane di trattamento
Mod. da Rosenstock J, et al. Diabetes Care 1996
19 1194-1199.
53
Risposta agli antidiabetici orali effetti su
HbA1c
Glimepiride
Acarbose
HbA1c ()
-0.44
-0.77
-0.74
HbA1c ()
-1.2
-1.8
-1.9
8 mg
4 mg
1 mg
300 mg
150 mg
75 mg
Metformina
Troglitazone
-0.4
HbA1c ()
HbA1c ()
-0.7
-0.9
-1.1
-1.2
-1.6
-1.7
-2.0
2500 mg
2000 mg
1500 mg
1000 mg
500 mg
600 mg
400 mg
200 mg
Dose giornaliera
Dose giornaliera
Da Garber AJ, et al. Am J Med 1997103 491-497
Goldberg RB, et al. Diabetes Care 1996 19
849-856 Precose (acarbose tablets). Bayer
Corporation 1996 Fonseca VA, et al. J Clin
Endocrinol Metab 1998 83 3169-3176.
54
Sulfonilureeincidenza dei sintomi da ipoglicemia
Glibenclamide
Glimepiride
20
10
di soggetti
0
2
0
4
6
8
10
12
Mesi di trattamento
Dills DG, et al. Horm Metab Res 1996 28
426-429 Draeger KE, et al. Horm Metab Res 1996
28 419-425.
55
Le glinidi si legano in modo rapido ai recettori
della b-cellula attivazione rapida
Ca
Canali voltaggio-dipendenti del calcio
b-cellula
K ATP
recettore
Rilascio di insulina
Glucosio
Hu S, et al. J Pharmacol Exp Ther 2000 293
444452.
56
Insulina variazioni rispetto al basale
pre-trattamento
Placebo (n50)
Nateglinide 120 mg (n50)
Glibenclamide 10 mg (n50)
300 250 200 150 100 50 0 50
Variazioni rispetto al basale della AUC (012 h)
dellinsulina p lt0.05 glibenclamide e nateglinide
vs placebo p lt0.05 glibenclamide vs nateglinide
D- insulina (pmol/l)
0 1 2 3 4 5 6 7 8
9 10 11 12
Tempo (ore)
Hollander PA, et al. Diabetes Care 2001 24
983-988.
57
Repaglinide effetto su HbA1c
Placebo (n28)
Repaglinide (n61)
Ottimizzazione dose
Mantenimento
9.5
9.0
8.5
Variazioni medie di HbA1c ()
8.0
7.5
7.0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
Settimane di trattamento
Goldberg RB, et al. Diabetes Care 1998 21
1897-1903.
58
Glinidi
Durata studio (settimane)
Pazienti (n)
Calo HbA1c ()
Terapia
Autori
Goldberg et al., 1998
99
Repa vs Plc
18
1.7
Hanefeld et al., 2000
Nate vs Plc
289
12
0.6
Horton et al., 2000
Nate vs Plc
701
24
1.0
Jovanovic et al., 2000
Repa vs Plc
93
24
1.9
59
Effetti sulla Insulinemia Post-prandiale in
Diabetici Tipo 2
140 120 100 80 60 40 20 0 20 40
? Insulina (pmol/l)
2 mesi di terapia
0 60 120 180 240
Tempo (min dal pasto)
Hollander PA et al. Diabetes 200049 (Suppl
1)449P (Study B355)
60
Nateglinide Effetti sulla Secrezione Precoce di
Insulina in Diabetici Tipo 2
90 80 70 60 50 40 30 20 10
Insulina (µU/ml)
300
0
60
120
180
240
Tempo dopo bolo di glucosio ev (min)
Kahn S et al. Diabetes 200049(Suppl 1)457P
61
Effetti di Nateglinide sulla Secrezione
Insulinica in Pazienti con Diabete Tipo 2 in
Assenza del Pasto
140 120 100 80 60 40 20 0
AUC(04h) per insulina plasmatica (µUh/mL)
Keilson L et al, J Clin Endocrinol Metab, 2000
62
Gli inibitori della a-Glucosidasicaratteristiche
generali
Ritarda lassorbimento intestinale di
carboidrati Iperglicemia post-prandiale Riduzio
ne dellHbA1c dello 0.5-1.0 Tre volte al
giorno, prima di ciascun pasto Flatulenza,
tensione addominale Aumento delle transaminasi
(raro)
Meccanismo dazione
Dipendente da
Potenza
Posologia
Effetti collaterali
Rischio maggiore
Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed.
Alexandria, Va American Diabetes Association
1998 1-139.
63
Gli inibitori della a-Glucosidasieffetti sulla
glicemia post-prandiale
Normale assorbimento dei carboidrati
Acarbose blocca lassorbimento prossimale
Digiuno
Ileo
Duodeno
Dimitriadis G, et al. Metabolism 1982 31
841-843.
64
Acarbose effetti sulla HbA1c
Placebo
Acarbose
1.5
1.0
0.5
Variazione media della HbA1c ()
0.0
p lt0.01
-0.5
-1.0
-1.5
0
3
6
9
12
Mesi di trattamento
Chiasson, et al. Am J Med 1994 121 928-935.
65
INIBITORI DELLALFAGLUCOSIDASI
Enrica Manicardi. Reggio Emilia,
Oratorio Don Bosco, 16 settembre 2005
66
Inibitori a-Glucosidasi
Pazienti (n)
Durata studio (settimane)
Calo HbA1c ()
Terapia
Autori
94
Acarbosio vs Plc
Hanefeld et al., 1991
24
0.6
Santeusanio et al.,1993
62
16
0.6
Acarbosio vs Plc
Hotta et al., 1993
40
24
1.0
Acarbosio vs Plc
Chiasson et al., 1994
354
52
0.9
Acarbosio vs Plc
Coniff et al., 1995
212
24
0.6
Acarbosio vs Plc
Coniff et al., 1995
290
16
0.8
Acarbosio vs Plc
Braun et al., 1996
86
24
0.9
Acarbosio vs Plc
Hoffmann Spengler, 1997
96
24
1.3
Acarbosio vs Plc
Johnstonm et al., 1998
345
52
0.7
Miglitolo vs Plc
Fischer et al., 1998
495
24
1.0
Acarbosio vs Plc
Scott et al., 1999
105
16
0.4
Acarbosio vs Plc
Hasche et al., 1999
74
104
0.9
Acarbosio vs Plc
67
TIAZOLIDINEDIONI
Enrica Manicardi. Reggio Emilia,
Oratorio Don Bosco, 16 settembre 2005
68
Tiazolidinedioni (o glitazoni)
Aumento della risposta allinsulina del tessuto
adiposo e muscolare Presenza di insulina
(potenziamento dellazione) Riduzione della
HbA1c dello 0.5-1.3 Una volta al
giorno Aumento di peso, edema, anemia Edema a
rapida insorgenza in alcuni soggetti
Meccanismo dazione
Dipendente da
Potenza
Posologia
Effetti collaterali
Rischio maggiore
69
glucosio
resistina
GLTZ
Recettore dellacido 9cis retinoico
RXR
70
12 settimane di trattamento con pioglitazone (45
mg/die) migliorano la sensibilità allinsulina in
pazienti obesi (BMI29 kg/m2) con diabete Tipo 2


p lt0.05 vs prima
Velocità infusione insulina
Miyazaki Y, et al. JCEM 2002 87 2784.
71
La monoterapia con rosiglitazone riduce lHbA1c
e la glicemia basale
Placebo (n158)
RSG 4 mg/die (n166)
RSG 8 mg/die (n169)
40
1.0
20
0.5
Variazione media di HbA1c ()
-1.5
0.0
0
Variazione media della glicemia basale (mg/dl)
-75.6
-20
-0.5

-40
-1.0


-60

-80
Glicemia basale alla 26 settimana
HbA1c alla 26 settimana
-100
Glicemia pre-trattamento placebo 228.8 mg/dl
RSG 4 mg/die 226.9 mg/dl RSG 8 mg/die 219.7
mg/dl HbA1c pre-trattamento placebo 9.04 RSG
4 mg/die 9.0 RSG 8 mg/die 8.8
p 0.0001 vs. placebo
Lebovitz H, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001
86 280288.
72
Glitazoni
Soggetti (n)
Durata studio (settimane)
Calo HbA1c ()
Terapia
Autori
Fonseca et al., 1998
402
Tro vs Plc
24
1.1
Aronoff et al., 2000
Pio vs Plc
408
26
1.6
Phillips et al., 2001
Rosi vs Plc
959
26
1.5
Lebovitz et al., 2001
Rosi vs Plc
493
26
1.5
73
I glitazoni hanno unampia gamma di effetti
? Iperglicemia
? FFA
? Pressione arteriosa
? HDL
? LDL piccole e dense
? PAI-1
? Stress ossidativo
? Migrazione dei monociti
? Migrazione e proliferazione delle VSMC
74
LA TERAPIA INSULINICA
Enrica Manicardi. Reggio Emilia,
Oratorio Don Bosco, 16 settembre 2005
75
The need for rapid-acting insulin analogues

• Variability of soluble human insulin
• Self-association of HI leads to variable
  absorption into the sub-cutis
• Injection interval
• Variable absorption restricts patients by
  imposing a 30 minute injection interval before
  meals
• Postprandial glucose
• Due to variable absorption soluble human insulin
  does not limit postprandial glucose excursions
  effectively, which could be an important
  clinical failing

76
Structure of insulin aspart
77
Approaching a physiological insulin profile
70
Soluble human insulin NPH
60
50
40
Insulin (mU/l)
30
20
10
0
Time of day
Dinner
NPH
Breakfast
Lunch
78
Plasma profiles of insulin aspart vs insulin
lispro
10 units injected sc
Insulin aspart Insulin lispro
Free insulin pmol/l
5
4
2
3
0
1
Hours
Hedman et al. Diabetes Care 2001241120-1121
79
Postprandial glucose control Type 1 diabetes

• Two long-term, multicentre trials compared the
  efficacy and safety of insulin aspart with human
  insulin.
• DesignOpen-labelled, parallel group comparison
  between insulin aspart and soluble human insulin,
  6 months basal-bolus treatment (with a 6 month
  extension period).
• Type 1 diabetes
• (IAsp SHI 21)
• European trial 1070 subjects Home et al. 2000
• North American trial 884 subjects Raskin et al.
  2000

Home et al. Diabetic Med 200017762-70 Raskin et
al. Diabetes Care 200023583-8
035, 036
80
Self-monitored blood glucose profilesEuropean
trial
Patients, n 1070
Home et al. Diabetic Med 200017762-70
035
81
Self-monitored blood glucose profilesNorth
American trial
Patients, n 884
Raskin et al. Diabetes Care 200023583-8
036
82
Incidence of hypoglycaemia
180
160
IASP
SHI
140
BHI
120
Total number
100
Patients, n 222
80
60
40
20
0
Patients with hypoglycaemia
Hypoglycaemic episodes
Bretzel et al. Diabetologia 200144(Suppl. 1)A209
1197
83
Insulin Glargine Structure
A chain
Substitution
B chain
Extension

• Asparagine at position A21 replaced by glycine
• Provides stability
• Addition of 2 arginines at the C-terminus of the
  B chain
• Soluble at slightly acidic pH

1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of
Product Characteristics. 2002. 2. McKeage K et
al. Drugs. 2001611599-1624.
84
Insulin Glargine Mechanism of Action
Injection of an acidic solution(pH 4.0)3
? Microprecipitation of insulin glargine in
subcutaneous tissue (pH 7.4)3 ? Slow
dissolution of free insulin glargine hexamers
from microprecipitates (stabilised aggregates)3
? Protracted action3
The mechanics of sustained release1,2
1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of
Product Characteristics. 2002. 2. McKeage K et
al. Drugs. 2001611599-1624. 3. Kramer W. Exp
Clin Endocrinol Diabetes. 1999107(suppl
2)S52-S61.
85
Insulin Glargine The Only Basal Insulin
toProvide 24-Hour Peakless Profile
Insulin Glargine (n20)
6
NPH Insulin (n20)
5
4
3
Glucose Utilisation Rate
(mg/kg/min)
2
1
0
30
10
20
0
Time After SC Injection (hours)
End of observation period
SC, subcutaneous. Adapted from Lantus? (insulin
glargine) EMEA Summary of Product
Characteristics. 2002.
86
Insulin GlargineThe Only 24-Hour Basal Insulin
Analogue

• 24-hour duration1,2
• Peakless profile1,3
• Predictable3
• Mimicks the profile of physiologic basal
  insulin1,3
• Ease of administration2,3
• Once-daily injection
• Clear solution
• Accurate doses

1. Pieber TR. Diabetes Care. 200023157-162. 2.
Owens DR et al. Lancet. 2001358739-746. 3.
Bolli GB et al. Lancet. 2000356443-445.
87
Insulin GlargineThe Only 24-Hour Basal Insulin
Analogue

• Efficacy in lowering A1C levels greater than or
  comparable to NPH insulin in children,
  adolescents, adults, and the elderly1,2
• Less variability in fasting blood glucose levels
  than with NPH insulin3
• Less symptomatic hypoglycaemia than with NPH
  insulin4,5
• Less symptomatic nocturnal hypoglycaemia
  thanwith NPH insulin1-6
• Minimal or no effect on weight2,6
• Well tolerated2,6

1. Pieber TR et al. Diabetes Care.
200023157-162. 2. Schober E et al. J Pediatr
Endocrinol Metab. 200215369-376. 3. Raskin P et
al. Diabetes Care. 2000231666-1671. 4. Ratner
RE et al. Diabetes Care. 200023639-643. 5.
Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care.
2000231130-1136. 6. Rosenstock J et al.
Diabetes Care. 2000231137-1142.
88
Insulin Glargine

• Insulin glargine as the basal insulin combined
  with rapid-acting insulin analogues (insulin
  lispro, insulin aspart) is probably the most
  physiological insulin substitution therapy
  available by subcutaneous injection

Professor David R. Owens, The Lancet, 2001.
89
Nateglinide Razionale dellaAssociazione con
Metformina
Nateglinide
Metformina

• Insulino-Resistenza
• Produzione Epatica di Glucosio
• Captazione di Glucosio

Ripristino Fase Precoce Secrezione Insulinica
90
The Ideal Hypoglycemic Drug for Type 2 Diabetes
1. Should restore physiological insulin
secretion ? early postprandial insulin
concentration ? late postprandial
hyperinsulinaemia 2. Should prevent long-term
b-cell failure 3. Should improve or reverse
insulin resistance ? peripheral glucose
utilization ? hepatic glucose production ?
lipolysis and lipid oxidation
91
Come impostare e come modificare la terapia
ipoglicemizzante orale?
Enrica Manicardi. Reggio Emilia, Oratorio
Don Bosco, 16 settembre 2005
92
Cambio di terapia OHA e HbA1c
Baseline A1c 8.7
0.2
-0.4
-1.7
De Fronzo Ra. N Engl J Med 1995 333 541
93
Trattamento sequenziale del diabete 2
gt10 A1c and/or symptomatic
Diagnosis of DM
Basal Insulin
Diet and Exercise if not optimized previously
Anti GAD-
TZD or AGI
Anti GAD
High creat or GI sx
SU or Metformin
SU TZD or AGI
Allergy or hypogly
Met TZD or AGI
SU Metformin
Mainly postprandial hypergly
Inability to inject
SU Met TZD or SU AGI TZD
SU Metformin Basal Insulin
Metformin AGI, repaglinide, or prandial insulin
Endogenous Insulin deficiency
Basal prandial insulin or premixed oral agents
Riddle MC Endo Metab Clin North Am 200534 (1)77