PKAN o Enfermedad neurodegenerativa por almacenamiento de hierro.

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PKAN o Enfermedad neurodegenerativa por
almacenamiento de hierro.

• Dr. Alex Espinoza Giacomozzi.
• Neurología DIPRECA.
• Dr Pedro Chana.

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Introducción.

• Julius Hallervorden y Hugo Spatz ya desde 1920
  demostraron que la neudegeneración con depósitos
  de hierro en los ganglios de la base está
  asociado con mov anormales desde la niñez.
• Llamándose Sd de Hallenvorden Spatz.
• Debido a su envolucramiento en eutanasia en
  Alemania se cambió de nombre.
• Se descubrió recientemente mutación en la
  Pantotenato Kinasa 2 (PANK 2).

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• Se asoció este gen con las anormalidades del
  metabolismo del hierro.
• Otro paso en la asociación de alteración del
  hierro y neurodegeneración, es la mutación del
  gen de la cadena liviana de hierro, transmitida
  en forma autosómica dominante, llamada
  neuroferritinopatías.
• Puede haber acumulación en ganglios de la base de
  hierro sin alteración de su metabolismo, como Enf
  de Parkinson, Alzheimer, ataxia de Friedreich s
  y Huntington.

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• Es un síndrome autosómico recesivo caracterizado
  por distonía, parkinsonismo y acumulación de
  hierro en cerebro.
• Clásico ataque precoz con rápida progresión
  (100 PANK).
• Atípico ataque tardío con lenta progresión (33
  PANK).

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Hierro y cerebro.

• Es importante para la función neuronal.
• Funciones
• Es un componente esencial del citocromo a, b y c
  oxidasa.
• Componente del complejo hierro sulfuro de la
  cadena oxidativa.
• Es un cofactor para la tirosina, triptófano
  hidroxilasa, ribonucleótido reductasa, succinato
  deshidrogenasa y aconitasa.
• Es esencial para la síntesis de lípidos,
  colesterol y un rol en el sistema GABA.

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• Existen altas concentraciones en globo pálido,
  sust nigra, nucleo dentado y corteza motora.
• Las neuronas lo almacenan como ferritina de
  cadena liviana o pesadas.
• La alteración de ferritina (por inserción de
  adenosina) produce la neuroferritinopatía.
• Existen múltiples vías de regulación para el
  metabolismo del hierro

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Desórdenes genéticos de las vías de regulación
del hierro.

• Incluyen
• Neurodegeneración asociada a Pantotenato Kinasa
  (PKAN).
• Hipoprebetalipoproteinemia.
• Acantocitosis.
• Retinitis pigmentaria asociada a degeneración
  palidal (HARP).
• Neuroferritinopatía.
• Aceruloplasminemia.
• Hemocromatosis.

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PKAN.

• Neurodegeneración asociado a mutación de
  Pantotenato kinasa, gen ubicado en cromosoma 20 p
  13.
• Presentación clínica
• Distonía.
• Parkinsonismo.
• Corea.
• Otros movimientos anormales.
• Retinitis pigmentaria.
• Retraso mental.
• Síndrome piramidal.
• Evidencia de depósitos de hierro en ganglios de
  la base (RNM).

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Fisiopatología.

• Mutaciones
• En la forma clásica, se debe a mutación del gen
  PKAN (missense Gly 411 --- Arg y Thr 418 ---
  Met).
• Forma atípica, mutaciones por cambios
  aminoacídicos.

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PANK 2 mutaciones identificadas en pctes con PKAN

• Dos genes se encontraron alterados en más de un
  tercio de los pctes.
• Missense mutación
• G411R (27 fam).
• T418M (6 fam).

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Los estudios han demostrado que la mutación de
PANK 2 produce depleción de coenzima A.Esto
produciría acumulación de cisteína (cofactor de
hierro). Los aumentos de cisteína producen
quelación local con acumulación en globos
pálidos.
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• La forma clásica se manifiesta
• Distonía, disartria y rigidez progresiva con
  muerte precoz.
• Comienza a los 10 años, quedando con gran
  invalidez a los 20 años.
• La forma atípica
• Compromiso extrapiramidal es tardío, lento y
  variable, es heterogénea, se puede ver en varias
  enf neurodegenerativas.
• En 123 pctes de 98 familias 66 clásicos y 57
  atípicos.
• La gravedad de la enfermedad se correlaciona con
  los niveles pantotenato kinasa 2.

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Genetic, clinic and radiographic delineation of
Hallenvorden -Spatz sd. Hayflick, Susan J.
Westaway, Shawn K. Levinson N Engi J Mcd, Volume
348(1).January 2, 2003.33-40

• PKAN
• Se inició antes de los 6 años (88).
• Síntoma más común, alteración postural y de la
  marcha (78).
• Síntomas predominantes, distonía, rigidez,
  coreoatetosis y disartria (98).
• Distonía craneal y extremidades. En la tardía
  axial.

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• Sd piramidal 25.
• Retraso mental 29.
• Retinopatía pigmentaria 68.
• Atrofia óptica 3.
• Acantocitosis 8.
• El cuadro clásico progresó en forma no lineal,
  con períodos de acentuación de los déficit que
  duraron entre 1 a 2 meses y períodos
  intercríticos amplios de estabilidad clínica.
• El 85 quedó limitado de su deambulación a los 15
  años de evolución.

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• Atípicos
• Edad de inicio 13 años (1 28 años).
• Alteraciones extrapiramidales (73) distonía y
  rigidez menos severo y de progresión más lenta.
• El 64 mantuvo su deambulación en la adultez.
• 18 sd piramidal.
• Retinopatía pigmentaria y atrofia óptica 20.
• Los atípicos con mutación de PAKN (39)
  dificultades en el lenguaje (palilalia. Disatria)
  y síntomas psiquiátricos (alt personalidad,
  impulsividad, depresión y psicosis) con
  declinación cognitiva (33).

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Hallazgos radiológicos.

• Clásicos signo de ojos de tigre en GPi.
• Atípicos hipodensidad GPi. Atrofia cerebelosa, y
  depósitos de hierro en núcleo rojo y dentado.
• A la RNM
• Áreas hipointensas en globos pálidos internos con
  un centro hiperintenso en el T2. signo de ojos
  de tigre (tb se ha descrito en PSP y DCB).
• Esto descrito
  para los pctes con mutación PANK 2 (clásica o
  atípica).
• 
  Hayflick, Susan J et al
  N Engl J Med 2003 34833 40.

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• Hipointensidad Acumulación
• 
  de fierro.
• Hiperintensidad Gliosis.

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Hipointensidad globo pálido interno con centro
hiperintenso
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Tratamiento.

• Quelantes de hierro tienen una limitada acción,
  debido a la complejidad del sistema de transporte
  de hierro
• Desferroxamina.
• Vitamina B6 es una opción terapéutica
  (especulación de autores). Debe ser evaluado.

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Bibliografía.

• Neurodegenerative disease and iron storage in the
  brain. Madhavi Thomasa and Joseph Jankovicb. Mov
  disorder.
• Shevell M. Hallervorden and history. N Engl J Med
  2003 34834.
• Ke Y, Ming Qian Z. Iron misregulation in the
  brain a primary cause of neurodegenerative
  disorders. Lancet Neurol 2003 2246253.
• Genetic, clinic and radiographic delineation of
  Hallenvorden -Spatz sd. Hayflick, Susan J.
  Westaway, Shawn K. LevinsonN Engi J Mcd, Volume
  348(1).January 2, 2003.33-40