Pr

1
Tuberculose, taux de déclaration en 2004
Taux pour 100 000
0 - 9
10 - 24
25 - 49
50 - 99
100 et plus
Pas de données
The boundaries and names shown and the
designations used on this map do not imply the
expression of any opinion whatsoever on the part
of the World Health Organization concerning the
legal status of any country, territory, city or
area or of its authorities, or concerning the
delimitation of its frontiers or boundaries.
Dotted lines on maps represent approximate border
lines for which there may not yet be full
agreement. Global Tuberculosis Control. WHO
Report 2002. WHO/CDS/TB/2002.295
Gilles Marchal (gmarchal_at_pasteur.fr) Laboratoire
dImmunothérapie, Institut Pasteur
2
Lung Infection A Public Health Priority
Joseph P. Mizgerd PLoS Medicine, Feb. 2006
3
2 983 DALYs/ 105
137 DALYs/ 105
4
Evolution du nombre de nouveaux cas de TB
Pulmonaire BK dans 4 pays, 1985 - 2000, base
100 en 1985
5
Evaluation du nombre des cas de tuberculose
6
Bactéries accidentelles dans les poumons
Legionella pneumophila bactéries de
lenvironnement, eau plutôt chaude (40 à
45C), survivent 2 heures dans un
aérosol. Bacillus sp. 24 espèces de bactéries
de lenvironnement Bacillus anthracis gros
bacille (5 à 6 X 1µm). Spores résistantes
présentes dans cadavres danimaux. Yersinia
pestis agent de la peste, maladie des rongeurs,
transmission par les puces, cité ici pour la
peste pulmonaire Mycobacterium sp.
Mycobactéries de lenvironnement
7
Bactéries pathogènes spécialisées transmises par
aérosol
Mycobacterium tuberculosis bactérie inféodée à
lhomme, survit bien dans lenvironnement, dans
un aérosol. Mycobacterium leprae bactérie
inféodée à lhomme, transmission lors de
contacts étroits, aérosol très vraisemblablement
. Mycobacterium bovis bactérie du bétail et des
blaireaux, des opossumstransmission par voie
digestive ou par aérosol.
8
Transmission de linfection par un seul bacille
Riley 1950
9
Phagocytosis of one bacteria by one alveolar
macrophage, lymph node infection after local
growth
Primary complex
10
Recruitment of specific T lymphocytes in the
draining lymph node
CD-4
CD-8
11
a) Ghon complex, b) Far advanced tuberculosis Two
cell-mediated immune responses
Primary complex
12
Sensitized lymphocytes return to local infection.
Ghon complex localization
Primary complex
Medlar E.M. Am. Rev. Tuberc. (1948) 58 583-611
13
Secondary tuberculosis, dissemination
14
Reactivation tuberculosis occurs most commonly
in the apex of the lungs
Sweany H.C. Am. Rev. Tuberc. (1931) 24 558-582
15
a) Ghon complex, b) Far advanced tuberculosis Two
cell-mediated immune responses
16
Reactivation tuberculosis occurs most commonly
in the apex of the lungs
17
1 cm
18
(No Transcript)
19
(No Transcript)
20
(No Transcript)
21
(No Transcript)
22
(No Transcript)
23
1 cm
24
(No Transcript)
25
(No Transcript)
26
(No Transcript)
27
1 cm
28
1 cm
M. tuberculosis in HIV infected subject
29
1 cm
M. tuberculosis in HIV infected subject
30
M. tuberculosis in HIV infected subject
31
M. tuberculosis in HIV infected subject
32
Prévalence HIV chez les tuberculeux
33
Tuberculose, incidence en 2003
34
Phagocytosis of one bacteria by one alveolar
macrophage, lymph node infection after local
growth
Primo-infection 10 à 100 000 BK
9 sur 10 infectés sans maladie
35
Secondary tuberculosis, dissemination
Tuberculose secondaire 10 à 1 000 000 BK
3 sur 4 malades guérissent
36
Reactivation tuberculosis occurs most commonly
in the apex of the lungs
Tuberculose 107 à 109 BK
1 sur 3 meurt en 3 ans 1 sur 3 meurt en 15 ans 1
sur 3 guérit après 5 à 10 ans
37
Infection initiale 1 bactérie
Primo-infection 10 à 100000 bactéries
Tuberculose secondaire 10 000 à 1 000 000
bactéries
Tuberculose 10 000 000 à 108 bactéries
38
Traitement dune primo-infection (3mois)
Isoniazide Rifampicine durant 3 mois
Traitement dune tuberculose (6mois)
Isoniazide Rifampicine Ethambutol Pyrazinamine
Durant 2 mois
Isoniazide Rifampicine
Durant 4 mois
39
Décroissance du nombre des bactéries sous
traitement
40
Principes des programmes nationaux de la lutte
contre la tuberculose

• Buts Couper la chaîne de transmission
• Coût dun traitement 12US pour les 6 mois du
  traitement
• Mise en place dun réseau de diagnostic par
  lexamen direct des crachats
• Mise en place de la distribution des médicaments,
  prise contrôlée des médicaments, DOT. Eviter
  lapparition, la sélection, de souches dites
  multirésistantes (MDR).

41
nouveaux cas TB MDR en 2000
42
 Réapparition  de la tuberculose à New-York (un
cas décole)
43
Tuberculose, New York 1970-2001
1992
44
New York, TPM et MDR
45
Efforts au niveau mondial

• TB redevenue priorité
• pour les politiques nationales, les coopérations
  multilatérales et bilatérales
• les ONG (lèpre )
• Nouveaux outils
• Global Drug Facility
• Fonds Mondial contre le SIDA, la TB et le
  paludisme
• Green Light Committee
• Alliance Mondiale pour le Développement des
  Anti-tuberculeux
• Limiter le développement des MDR est un souci
  constant dans les programmes

46
La vaccination par le BCG
47
BCG La tuberculose au début du siècle
La tuberculose est déjà moins fréquente au début
du 20ème siècle, mais elle est encore à lorigine
de plus de 10 des décès. Il est estimé
quenviron 10 des étudiants en médecine, des
infirmières, développent une tuberculose au cours
de leurs études, plus de la moitié en
meurt. Lespérance de vie est à moins de 50 ans.
La mortalité infantile est à 100 pour
mille. Dans les familles où le père ou la mère
est tuberculeux, la mortalité infantile est
comprise entre 250 et 300 / 1000, plus de
500/1000 dans les familles de lArsenal de
Brest. Calmette A Ann. Inst. Past.(1928) 42
1-34
48
Le BCG, origine et premiers essais
Mise en culture en 1908, dune souche de
Mycobacterium bovis, dite lait Nocard, afin de
définir un modèle dinfection des
bovins. Calmette (médecin) et Guérin
(vétérinaire) sont persuadés que la transmission
de la tuberculose seffectue par voie orale,
alimentaire. La culture est effectuée sur pomme
de terre/ Sauton, milieu de culture courant à
lépoque, en présence de bile de bœuf afin de
disperser les bacilles. Dès les premiers
repiquages (15ème), les bactéries sont moins
pathogènes pour les jeunes veaux et pour les
cobayes. Il est effectué de multiples essais afin
de définir que la virulence de la souche est
bien atténuée, fixée.
49
Le BCG, origine et premiers essais
Dans les conditions expérimentales
 naturelles , étable contenant des jeunes veaux
vaccinés ou non par le BCG et où stabulent des
vaches tuberculeuses, les animaux vaccinés sont
protégés. Calmette et Guérin Ann. Inst.Past
(1920) 34 553-560 Essais du BCG chez des
nourrissons vivants dans des familles
 tuberculeuses . Le BCG est administré par voie
orale. Les enfants prennent du poids. Les
méningites sont beaucoup plus rares. Il nest
alors pas fait dessais contrôlés. Les conditions
dinfection sont telles et leffet si probant
quil nest pas envisagé de faire de tels essais,
éthiquement discutables alors. Calmette A
Ann. Inst. Past.(1928) 42 1-34
50
(No Transcript)
51
Etude des Aronson 1935/38 à 1956
8420 indiens de 8 tribus différentes âgés de 1 à
60 ans 5 des moins de 5 ans sont PPD 90
des 20 à 24 ans sont PPD Inclusion dans létude
des moins de 20 ans PPD- puis répartition par
âge, sexe, district scolaire 1551 vaccinés par
le BCG 1457 non vaccinés (vaccination placebo
effectuée)
52
Etude des Aronson 1935/38 à 1956
Mesure de lefficacité de la vaccination évaluée
sur Signes cliniques de tuberculose,
bactériologie ou histologie positive Radiograph
ie pulmonaire (clichés grand format) tous les ans
jusquen 1944 (environ 13000 clichés/groupe) Résu
ltats en 1944 (8 premières années) 16,4 des
témoins ont développé une tuberculose dont 10
miliaires 4,1 des sujets vaccinés par le BCG ont
une tuberculose pas de miliaire
53
Etude des Aronson 1935/38 à 1956
Mesure de lefficacité de la vaccination évaluée
en 1956 sur les décès dus a la tuberculose Des
enquêtes minutieuses permettent de retrouver
lhistoire de 1448 des 1457 témoins et de 1547
des 1551 vaccinés. Résultats (sur les 20 ans
de létude) 68 décès dus à la tuberculose chez
les témoins 13 décès chez les sujets vaccinés
par le BCG
Aronson JD et al. AMA Arch. Intern. Med. (1958)
101 881-893
54
Etude des Aronson 1935/38 à 1956
55
Etude du Medical Research Council
Etude commencée en 1950/52 Recrutement de 58
314 enfants de 14 à 15 ans et demi 21 957 sont
PPD soit 38 12 867 ne sont pas vaccinés 13
598 sont vaccinés par le BCG 5 817 sont
vaccinés par Mycobacterium microti Suivis
durant 20 ans avec en moyenne un examen clinique
et radiographique tous les 14 mois durant 10 ans,
puis tous les 3 à 5 ans. Résultats à 10 ans
puis à 20 ans
56
Etude du Medical Research Council
Résultats à 10 ans 213 tuberculoses parmi
12699 non vaccinés 48 tuberculoses parmi 13598
vaccinés Soit une incidence annuelle de 1,91
pour 1000 chez les non vaccinés et de 0,40 pour
1000 chez les vaccinés Les formes de
tuberculose sont identiques à lexception de 5
miliaires (1 décès) dans le groupe des non
vaccinés et aucune dans le groupe des
vaccinés. La durée de la protection est
supérieure à 10 ans sans diminution nette de
celle-ci avec le temps durant les 10 ans.
57
Etude du Medical Research Council
58
Etude du Medical Research Council
59
Etude allemande comparaison entre RFA et RDA en
1977-1978

• Arrêt de la vaccination des nouveau-nés par le
  BCG le 1er juin 1975 en RFA alors que la
  vaccination est poursuivie en RDA.
• Les situations épidémiologiques sont identiques,
• risque annuel dinfection de 0,05 en RFA, de
  0,04 en RDA
• - mortalité infantile de 14,7 pour mille en RFA,
  de 13,1 en RDA
• Du 1er juin 1977 au 31 décembre 1978
• 57 cas de méningites en RFA, pour 2,1 million de
  nouveau-nés
• Aucun en RDA, pour 0,8 million de nouveau-nés
• Les 57 méningites conduisent à 13 décès, 23
  séquelles majeures, 9 encore sous traitement lors
  de létude, 12 guérisons
• Wasz-Hockert et al. Bull.UICTMR 1988
  63 52-54

60
Etude suédoise (rétrospective, 12 ans après
larrêt du BCG)
Diminution de la morbidité en Suède de 310 cas
pour 100 000 habitants au début du siècle à 6,5
en 1987. En 1940 début de la vaccination
systématique des nouveau-nés par le BCG, arrêt en
1975 du fait dune fréquence élevée de lésions
ostéo-articulaires dues au BCG entre 1972 et
1974. La comparaison porte sur lincidence des
cas de tuberculose dans les groupes des enfants
nés davril 1969 à décembre 1974 (95 de
vaccinés) ou nés davril 1975 à décembre 1980
(moins de 5 de vaccinés). Incidence de la
tuberculose chez les enfants nés avant 1975
1,3 pour 100 000 après 1975 10,1 pour 100 000
61
Etude suédoise (rétrospective, 12 ans après
larrêt du BCG)
62
BCG exemple suédois
V.Romanus, expertise INSERM 2004
63
Nutrition and the decline of mortality
The decline in mortality during the period from
1848 to 1971 was associated predominantly with
infectious diseases - 40 resulted from a
reduction in air-borne diseases - 21 from
reduction in water- and food-borne diseases -
13 from other types of infections. The
Cambridge World History of Food, edited by K.F.
Kiple and K.C. Ornelas 2000 One of possible
reasons could be an increased resistance to
infectious diseases because of improved
nutrition. What are the correlations? What are
the experimental results in animals, and in
humans?
64
Death rate per million
Tuberculosis was the major killer during the 19th
century
Medical Microbiology Mims, Playfair, Roitt et
al. Mosby 1993
65
Tuberculosis, mortality rate in England and Wales
BK identified
Tuberculosis which was the major killer during
the 19th century, declines  spontaneously 
Chemotherapy
Tuberculin
Tuberculosis, mortality rate in England and Wales
EA Kass J.I.D. 1971, 123, 100-114
66
Tuberculosis, mortality rate in France
 14-18
 39-45
Antibiotics
Tuberculosis which was the major killer during
the 19th century, declines  spontaneously .
What about nutrition?
67
Daily nutriment intake
It exists a correlation between tuberculosis
decline and protein intake. What about
experimental results?
Drawn from The Cambridge Social History of
Britain 1750-1950 volume 2 page 274
68
Protein deficient diet induces loss of
BCG-induced protection in guinea pigs
Hartley guinea-pigs were vaccinated or not with
BCG and given isocaloric diets identical in every
nutrient except protein (control 30, low
protein 10). 5 weeks later they were
challenged with H37Rv. On the same day, half of
the protein deficient guinea-pigs were
transferred to the control diet, while the
remainder were maintained on the low protein
diet. Animals from each diet were DTH tested and
sacrificed 1, 2, 3 and 4 weeks post-challenge. Pro
tein-deficient guinea pigs exhibited diminished
DTH, and loss of BCG induced protection Renourishe
d animals expressed normal DTH and BCG induced
protection. David N. McMurray et al Tubercle
67 (1986) 31-39
69
Protein deficient diet induces loss of
BCG-induced protection in guinea pigs
Week
Non vaccinated, normal diet
BCG vaccinated
Protein deprivation
Renourished
Normal diet
David N. McMurray et al Tubercle 67 (1986) 31-39
70
Short-term protein deprivation in humans
To ascertain the effects of protein deprivation
on hemopoietic parameters in otherwise healthy
subjects, three volunteers (the authors) were
placed on diets containing 0.15 g protein / kg
body weight for 8 days followed in 2 mo by
another 8 day period during which they ingested
their usual diets containing more than 0.9 g
protein / kg body weight. Leukocyte chemotaxis,
measured both in vitro and in vivo, was markedly
reduced while subjects were on protein-depleted
diets. This short (8 days) period of moderately
severe protein deprivation significantly impairs
leukocyte function in healthy individuals. Catcha
tourian R., Eckerling G. and Fried W. 1980 Blood
55 625-628
The cellular immune responses including
inflammatory cells play a key role in resistance
to tuberculosis.
71
Short-term protein deprivation in humans
Normal
Protein deprivation
Number of cells in a skin window, i.e.
recruitment of inflammatory cells.
Catchatourian R., Eckerling G. and Fried W. 1980
Blood 55 625-628
72
Short-term protein deprivation in humans
Normal
Protein deprivation
Effect of protein deprivation on in vitro
leukocyte chemotaxis.
Catchatourian R., Eckerling G. and Fried W. 1980
Blood 55 625-628
73

Tuberculosis, risk of infection in Netherlands
Tuberculosis increased dramatically during famine.