Pr

1
Neuroplasticité et pharmacologie de la dépression
Avec la collaboration des Dr R. De Beaurepaire,
P. Nuss, P. Vandel, J.A Meynard, F. Thibault,
G. Shadili, F. Kochman et R. Schwan
2
Pharmacologie et dépression Introduction

• Les modèles animaux de dépression sont des
  modèles de stress chronique
• - Perturbations des conditions de vie
• - Stress de relation dominant/dominé (Tupaya)
• Au niveau cellulaire et topographique
• - Mécanisme physiopathologique de la dépression
• - Identification des cibles pharmacologiques
  antidépressives

Czéh et al. , 2007
3
Neuroplasticité effets neurotoxiques des
stress chroniques
Modifications aboutissant à une réduction du
volume de lhippocampe
Czéh et al. , 2007
B Czéh, PJ Lucassen - European Archives of
Psychiatry and Clinical Neuroscience, 2007
4
Mécanismes impliqués
Stress, dépression
Facteurs trophiques Support énergétique
CRF, Cortisol
Glutamate
AMPA
GR
Cellules gliales
Transporteurs du glucose
BDNF
Oxygène
Capacité énergétique
Support trophique
radicaux libres
Atrophie et mort neuronale
Inhibition de la neurogenèse hippocampique
De Duman, McEwen Sapolsky
5
Le lithium rétablit le volume de la substance
grise

Volume de substance grise (normalisé)
Volume de substance grise en cm3
Volume Initial
Lithium
Moore GJ et al. Lancet. 2000 Oct
7356(9237)1241-2
6
Le lithium prévient latrophie dendritique
induite par le stress
Lithium sans stress
Pas de stress
Stress et lithium
Stress
Stress lithium
Témoin
Lithium
Stress
Stress lithium
Témoin
Lithium
Stress
Wood GE et al. Proc Natl Acad Sci USA.
2004101(11)3973-3978
7
Effets neurotrophiques du valproate

• Pousse dendritique ?
• Survie cellulaire ?

Yuan PX et al. J Biol Chem. 2001 Aug
24276(34)31674-83
8
Modification de la neuroplasticité en réponse au
traitement antidépresseur
Inhibition de la recapture de la dégradation de
la Na ou de 5-HT
Adénylyl Cyclase
bAR 5-HT4,7
Gs
?AR 5-HT1A
Gi/o
PDE Inhibiteur
Ca2-dépendant ou MAP cascade kinase
cAMP
Neuroplasticité -Synaptogenèse, -Dentrogenèse,
-Neurogenèse
PKA
CREB
noyaux
BDNF/trkB
9
Neuroplasticité des voies dabord différentes ?

• BDNF ?
• Glutamate ?
• Stress et glucocorticoïdes ?
• Autres voies ?

10
Le BDNF produit un effet antidépresseur dans le
modèle Learned Helplessness
BDNF
BDNF
Veh
Sal 0,05 0,25 1,00 0,25
0,25
Veh
IES
IESIMI
BDNF (µg) NT-3 NGF (µg)
Plt.0,05 vs témoin.
Daprès R. DUMAN. CINP 2008
11

Traitement Antidépresseur et BDNF
Le traitement antidépresseur et le BDNF dans
lhippocampe en administration chronique, mais
non en aigu
200



150


BDNF RNAm ( of Veh)
100
50
0
Veh
STL
DSP
TCP
FLX
ECS
MOR
COC
HAL
COC cocaine DSP désipramine ECS choc
électroconvulsif FLX fluoxétineHAL
halopéridol MOR morphine STL sertraline
TCP tranylcypromine Veh vehicule.
Daprès R. DUMAN. CINP 2008
12
Action des antidépresseurs et neurogenèse

• Mécanismes  neurogenèse-dépendants 
• Influent sur les fonctions du gyrus denté
• Encodage
• Excitabilité du gyrus denté

?
Antidépresseurs
Effets sur le comportement

• Mécanismes  neurogenèse indépendants 
• Hippocampe
• Cortex préfrontal
• Amygdale
• Noyaux accumbens
• Axe HHS

Antidépresseurs
Sahay A, Hen R. Adult hippocampal neurogenesis in
depression. Nat Neurosci. 2007 Sep10(9)1110-5.
13
Le traitement antidépresseur augmente la
neurogenèse dans lhippocampe adulte
8 000




6 000
BrdU marqué Cells/DG
4 000
2 000
0
Témoin
ECS
TCP
FLU
REB
2 hr
24 hr
14 jours
antidepressant or sham
BrdU
analyse
Antidépresseur ou placebo
Plt0,05 vs témoin. DG gyrus denté. REB
reboxétine.
Daprès Duman
14
Effets des antidépresseurs sur la neuroplasticité
?
? Tous les antidépresseurs induisent une
neurogenèse via la stimulation de la sécrétion du
BDNF
(A) Placebo (B) IMAO (C) ECT (D) IRS
Malberg JE et al. J Neurosci. 2000 Dec
1520(24)9104-10
15
Transmission glutamatergique dans la dépression

• Affinité des récepteurs NMDA réduite dans le
  cortex frontal de victimes de suicide
• Réduction GLU-GLN dans le CSF et le cortex
  cingulaire
• Réduction de la synthèse de GLN, fonction de la
  cellule gliale
• Ladministration chronique dantidépresseurs
  diminue la sensibilité du récepteur NMDA
• TCA, ISRS, IRSNa, ECT répétés
• Les antagonistes glutamatergiques ont des effets
  antidépresseurs
• Eg, lamotrigine, riluzole, kétamine, scopolamine

Nowak G, et al. Brain Res 1995 675 157-164 -
Drevets et al. In Neurobiological Foundation of
Mental Illness Oxford Press, 2004 - Sibson et
al. 1998. PNAS, 95 316-21 - Paul IA, et al. J
Pharmacol Exp Ther 1994 269(1) 95-102 - Sporn
Sachs, J Clin Psychopharmacol 1997 17(3)
185-189 Furey Drevets, Arch Gen Psych, In
press - Senacora et al 2005
16
Augmentation de la neurogenèse par blocage
(MK-801) des récepteurs NMDA
15
Okuyama et al. (2004) J of NeuroChem, 88 717-725.
17
Effets opposés dune exposition brève/longue au
glutamate sur les épines dendritiques de neurones
hippocampiques en culture
Exposition brève
Exposition longue -
Segal et al. (2000) TINS 2353-57
Segal et al. (2000) TINS 2353-57
18
Le glutamate, une voie vers une meilleure prise
en charge de la dépression ?Action plus rapide
?Protection à long terme ?Prévention des
récidives ?
19
Effets différentiels du stress, de la fluoxétine
et de la tianeptine sur la libération de
glutamate dans lamygdale chez le rat
Reznikov et al. , 2007
20
Le système glutamatergique, un rôle clé dans la
neuroplasticité
La tianeptine et les thymorégulateurs protègent
des effets neurotoxiques du glutamate
McEwen BS et al. Eur Psychiatry. 2002 Jul17
Suppl 3318-30.