Syndromes toxiniques

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Syndromes toxiniques

• Yves Gillet
• service d Urgences et de Réanimation Pédiatrique
• Hôpital Edouard Herriot - Lyon

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Définitions

• Pathologies dues non pas à laction bactérienne
  directe mais à la sécrétion de toxines
• germes pathogènes par ailleurs (pyogènes)
• toxine produite par un nombre limité de souches
• action à distance du site dinfection
• provocant un syndrôme spécifique
• Germes S. aureus et S. pyogenes essentiellement

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Caractéristiques générales

• Fréquence
• pathologie rares / incidence exacte mal connue
• parfois épidémiques (diffusion dune souche)
• Rôle de lhôte
• age / immunité
• fonction rénale
• Activité de la toxine
• toxicité tissulaire directe
• activité super-antigénique

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Donnée épidémiologiques

• Donnée du CNR 1998-2001
• Rapport spontané
• Non exhaustif
• Résultats
• 360 cas (intox alimentaires exclues)
• 50 de cas pédiatrique
• 95 des sd dexfoliation
• 50 des scarlatines
• 20 des chocs toxiques

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les super-antigènes en bref...

• Définition
• antigènes susceptibles dactiver les lymphocytes
  de façon non spécifique et polyclonales
• structure schématique

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Action des super antigènes

• Activation polyclonale
• 5 à 30 des lymphocytes T vs 0,1 à 1 pour
  antigène classique
• Production massive de cytokine (Il1, TNF )
• Augmentation perméabilité capillaire
• Oedeme interstitiel
• Expression de molécules dadressage
• À la surface du lymphocyte
• Migration vers la peau
• lymphopénie

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Toxines staphylococciques

• Toxine du choc toxique
• TSST-1
• Entérotoxines
• SEA, SEB, SECpuis jusquà P (pour l instant !)
• Exfoliatines
• ETA, ETB, (ETD et ETE en cours)
• toxines synergohymenotropes
• Leucocidine de Panton et Valentine

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Toxines streptococciques

• Toxines pyrogéniques et érythrogènes
• SPE A, B, C puis F, G , H etc
• Toxines superantigénique
• SSA
• Toxine mitogènes
• SMEZ et SMEZ-2

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Choc toxique staphylococcique

• Historique
• 1ère description en 1978 (Todd. Lancet ii
  1116-8)
• relié à lutilisation de tampons vaginaux dans
  les années 80
• découverte de la TSST-1 en 1981
• évolution épidémiologique
• description de formes non menstruelles
• TSST-1 pas toujours impliquée
• Définition
• uniquement sur des critères cliniques

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Physiopathologie

• Toxines responsables
• TSST-1 dans 90 des TSS menstruels
• Seulement dans 50 des autres formes
• entérotoxines, notamment B et C1
• autres toxines superAg
• Autres facteurs
• conditions de croissance
• aérobiose / PH neutre
• taux de glucose bas
• absence danticorps anti TSST-1

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Critères de TSS (toxic shock syndrom)

• Critères majeurs 3 critères indispensables
• fièvre gt 388
• rash maculaire ou érythrodermie desquamation
• Hypotension (degré variable selon les auteurs)
• Critères mineurs (au moins 3)
• atteinte gastro intestinale (diarrhée,
  vomissements)
• myalgie ou élévation des CPK
• atteinte muqueuse (orale, conjonctivale,
  vaginale)
• Atteinte rénale (leucocyturie et/ou ? créat.)
• atteinte hépatique
• trombopénie
• troubles de conscience, désorientation

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Présentation clinique

• Age de survenue
• enfants et adultes jeunes
• Début
• diarrhée, nausée, vomissement
• pharyngite douloureuse, fébrile
• myalgies
• Foyer infectieux pas toujours évident

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• Phase détat
• Rash scarlatiniforme
• érythrodermie diffuse en général
• moins intense quune scarlatine streptococcique
• non douloureux, non prurigineux, non  granité 
• peu visible si choc intense
• Hypotension
• hypoTA orthostatique gt choc sévère
• choc hyperkinétique sauf si atteinte myocardique
• sd de fuite capillaire dèmes, SDRA
• Atteinte muqueuse (J3-J5)
• hyperhémie conjonctivale (non purulente)
• pharyngite langue framboisée

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• Biologie
• hyperleucocytose à polynucléaire en général
• thrombopénie fréquente
• CIVD biologique (sd hémorragique rare)
• atteinte hépatique mixte cytolyse cholestase
• élévation souvent majeure des CPK
• Atteinte rénale
• anomalie du sédiment urinaire leucocyturie
• insuffisance rénale fonctionelle
• nécrose tubulaire
• Hypocalcémie, hypophosphatémie

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Traitement

• Traitement symptomatique
• remplissage vasculaire, souvent massif
• Oedèmes fréquents par fuite capillaire
• Se baser sur la PVC
• hémofiltration continue
• inotropes
• Traitement anti-infectieux
• antibiothérapie générale (péni M /- clinda.)
• Effet anti toxine de la clindamycine
• Moins démontré que pour strepto
• tt de la porte dentrée

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• Corticothérapie (discutée)
• Uniquement si très précoce
• Peu utilisée en pratique
• immunoglobulines IV
• Fortes doses (2g/kg)
• A priori efficace
• Action anti TSST
• Activité non spécifique sur lactivation lympho.
• Favoriserait les récidives

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Evolution

• Décès
• entre 5 et 10 des cas
• F. plus élevée dans les formes non menstruelles
• Desquamation
• caractéristique, débute après 2 à 3 semaines
• succède parfois à un rash urticariforme
• surtout les extrémités, larges lambeaux
• Récidive
• surtout dans les formes menstruelles

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Choc toxique streptococcique

• Description plus récente (Willoughby. Ann Inter
  Med 1983)
• Du aux toxines SPEA SPEB
• Définition identique au TSS
• différences clinique (éruption / sévérité )
• point de départ cutané plus fréquent

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• Problème de définition
• documentation non nécessaire pour le TSS (?)
• interprétation du portage
• Problème thérapeutique
• antibiothérapie différente
• intérêt de la Clindamycine mieux démontré
• immunoglobulines ?

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Formes mineures

• Scarlatine streptococcique   classique  
• devenue rare (cause ?)
• formes incomplètes
• Scarlatine staphylococique
• considérée initialement comme forme mineure du
  SSSS
• Démonstration récente du rôle de la TSST-1 et des
  entérotoxines

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Maladies exfoliantes

• individualisées depuis le 19eme siecle
• Ritter von Rittershain (1878)
• Melish et Glasgow (1970)
• Dues à S aureus sécréteur dexfoliatines
• clivage des desmosomes (desmogléine 1)
• destruction du  ciment  intercellulaire
• clivage intraépidermique
• impétigo bulleux / exfoliation généralisée
• rôle de lâge
• rôle de limmunité anti toxine

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Impétigo bulleux

• Porte dentrée cutanée (plaie, varicelle)
• multiplication locale
• sécrétion locale de toxine
• formation de bulles à contenu trouble
• S aureus présent dans le liquide
• Traitement simple

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Syndrome dexfoliation généralisée

• Synonymes
• Staphylococcal Scaled Skin Syndrom / Lyell
  staphylococcique
• maladie de Ritter von Rittershain chez le
  nouveau-né
• Porte dentrée variable
• Cutanée voire simple portage
• suppuration profonde
• Diffusion de la toxine
• absence danticorps circulants

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Clinique

• Fièvre, malaise général
• Erythrodermie (péri orificielle)
• pas datteinte muqueuse
• Apparition rapide de bulles puis larges
  décollements
• Signe de Nikolski
• S aureus absent des bulles

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Exemples
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Exemple (2)
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Diagnostic différentiel

• Epidermolyse bulleuse congénitale
• nouveau-né
• pas de foyer infectieux initial
• Lyell médicamenteux
• clivage dermo épidermique
• Atteinte muqueuse
• Steven-johnson
• Dermatoses bulleuses
• plus tardives
• pas de signes infectieux

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Evolution

• risque de fuite hydro-électrolytique
• dépend de la surface décollée
• moins quune brûlure
• risque de surinfection
• guérison assez rapide (6 à 15 j)
• mortalité faible chez lenfant

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Forme mineure

• Erythrodermie simple
• atteinte péribuccale
• sd inflammatoire biologique
• desquamation fine, sans bulle
• /- Nikolski

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Traitement

• Traitement symptomatique
• correction déshydratation
• Attention à la surcharge
• Déperdition moins importante quune brulure
• éviter frottements (lits fluidisés)
• Antibiothérapie antistaphylococcique
• Traitement de la porte dentrée
• Soins locaux type brûlés
• excision du sommet des bulles
• pansements quotidiens
• Antiseptiques (Flamazine ???)

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Toxi infections alimentaires

• endotoxines de S aureus
• toxine présente dans laliment
• tableau stéréotypé 
• début brutal, précoce
• vomissements importants
• diarrhée aqueuse, malaise
• résolution spontanée
• pas dévolution vers le choc

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Fasciite Nécrosante

• Définition
• Dermo-hypodermite aiguë nécrosante
• Due à certains Streptococcus pyogenes
• Epidémiologie (USA)
• Résurgence des infections sévères à S. pyogenes
• Incidence en 1998 des maladies invasives
• 7.5/100 000 lt âge de 1 an
• 3.8/100 000 tous âges confondus
• dont 5 de fasciite nécrosante, 5 de choc
  toxique
• Au Canada, entre 1991 et 1995
• Augmentation de 7 à 14 des infections sévères
  à strepto A
• Bisno Al et Al NEJM 1996334240-245
  MMWR 1999,47N53
• Davies HD et Al NEJM 1996335547-54

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• Strepto A producteurs de SPEA (SPEB en Europe)
• Complication Varicelle
• Gravité
• action nécrosante locale
• choc toxinique (STSS)

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Clinique

• Signes cutanés et généraux
• Fièvre élevée
• Douleurs intenses spontanées
• Placard inflammatoire (pas toujours présent) /
  Nécrose
• lésions rapidement extensive
• souligner les lésions
• surveiller plusieurs fois/jour
• Signes d alerte
• Hypoesthésie cutanée
• Discordance entre signes généraux graves
  /pauvreté des signes locaux (parfois tardifs)
  

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Formes sévères

• Syndrome septique sévère
• choc toxique, CIVD
• Défaillance polyviscérale ,
• hyperthermie majeure
• Urgence médico-chirurgicale
• excision chirurgicale complète des tissus
  nécrosés
• ni trop tôt, ni trop tard (le délai conditionne
  la suivie)

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Traitement

• traitement du choc
• Antibiothérapie
• active sur streptococcus pyogenes
• activité  anti-toxinique 
• amoxicilline Clindamycine
• Chirurgie
• excision complète des zones nécrosées
• chirurgie répétée, délabrante.

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Toxines Synergohymenotropes

• description en 1932 / 2 des souches de S aureus
• Toxicité sur la membrane cellulaire des PNN et
  macrophages
• Action synergique de 2 composés (S et F)
• fixation successive sur la membrane
• formation de pores
• petites
• grandes  mort cellulaire

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Rôle pathogène

• infections cutanées primitives
• furoncle
• furonculose récidivante
• infections profondes sévères
• pneumopathies nécrosantes
• ostéites extensives
• autres ?

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Pneumonies LPV

• Étude 1999 - Méthode
• pneumonies staphylococciques communautaires
• données recueillies par médecin (ignore le statut
  LPV)
• mise en évidence du gène codant la LPV par PCR
• Patients
• Cas LPV-positifs Contrôles LPV-négatifs
• 8 cas entre 1986 et 1999 36 cas en 1999
• 8 cas en 1999

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Résultats (1)

• Répartition géographique
• 76 centres ont été contactés
• répartition a priori homogène
• Souches non clonales

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Signes cliniques associés à la production de LPV
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Radiologie et biologie

• Radiologie
• similaire à ladmission infiltrats alvéolaires
  diffus
• évolution SDRA chez 7 cas vs 3 contrôle (p
  0.02)
• apparition dun ep. pleural dans 4 cas vs 0 (p
  0.006)
• Données biologiques
• Leucopénie initiale pour 12 des 16 cas
• leucocytes minimum 1.85 G/l vs 7.4 G/l
  contrôles (p0.001)
• hypoxémie plus sévère
• médiane PaO2/FiO2 41 vs 150 (plt 0.001)
• pas de différence pour la production dautres
  toxines

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Survie des patients

• Différence de mortalité non significative (75 vs
  47, p 0.11)
• différence devient significative si absence de
  pathologie associée

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Anatomopathologie

• Larynx
• ulcérations
• cocci gram
• Trachée
• nécrose muqueuse
• Poumons
• hémorragie alvéolaire

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Cas similaires rapportés, mais pas de lien avec
la production de LPV

• 4 cas publiés aux USA
• souches adressées au laboratoire
• toutes produisent la LPV
• Plusieurs cas individuels rapportés
• Série de staphylococcies PP suraiguë du grand
  enfant
• (Lambertz et coll , Pédiatrie 1971 13-30)

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pathogénie hypothétique

• Rôle de la toxine
• effets leucotoxique de la LPV
• démontré in vitro (formation de pores)
• pourrait expliquer la leucopénie et labsence
  dinflammation
• propriétés nécrosantes
• extension à partir de la lésion initiale
• pas daction superantigénique
• la toxine nest pas à lorigine du choc
• rôle des autres toxines possible mais peu
  probable
• extension des lésions

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Et depuis ...

• La pneumonie LPV existe toujours
• 21 nouveau cas depuis 01/2000
• 15 cas depuis le début de l année
• cas familiaux
• âge médian tend à augmenter
• mortalité un peu moins élevée (environ 60 )
• Le traitement
• pas de modèle animal
• traitement essentiellement symptomatique
• antibiothérapie antistaphylococcique
• intérêt des immunoglobulines ???

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Questions sans réponse

• Interaction virus-bacterie
• lésions épithéliales induites par le virus
• adhesion de S. aureus aux cellules basales et au
  collagène 1
• virus permettrait ladhésion
• LPV induit par elle-même des lésions épithéliales
• extension des lésions de proche en proche
• Pourquoi certains font des pneumonies ?
• Rôle du terrain pas évident
• anticorps neutralisants ?
• Existence démontrée
• Expliquerait la survenue préférentielle chez
  lenfant

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Ostéomyélites sévères

• Plusieurs cas chez lenfant
• ostéomyélite banale au début
• absence de guérison sous traitement approprié
• lésions extensives, délabrantes  pandiaphysite
• autres localisations  épidurite

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Les clones MecA / PVL

• SARM  communautaires  habituels
• fréquence en augmentation
• habituellement, SARM d origine hospitalière
• épidémique mais relativement peu virulent
• Clones émergents
• pas de lien avec l hôpital
• clones différents d un pays à l autre
  France/US/NZ/AUS
• Tous porteurs de LPV facteur de virulence
• Staphylocoque  super adapté 

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Question subsidiaire CAT vis-à-vis des
furonculoses

• Définition
• récidives de furoncles (individu ou famille)
• Rappel souches LPV dans 95 des cas
• évaluation du risque ???
• Proposition thérapeutique
• prélèvement nasal /- périnée de confirmation
• Désinfection avec Mupirocine BACTROBAN 8 j
• Douche BETADINE pendant 8 à 10 j
• traiter toute la famille le cas échéant
• Problème TRAITEMENT NON VALIDE

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Conclusion

• Devant une infection staphylococcique ou
  streptococcique inhabituelle et/ou
  particulièrement sévère
• toujours évoquer un syndrome toxinique
• penser dabord souche particulière avant terrain
  particulier