LES ANTIFONGIQUES

1
LES ANTIFONGIQUES

• Emmanuel FORESTIER
• Service de Maladies infectieuses

2
LES CIBLES

•  
• LEVURES (Candida, Cryptococcose, Blastomycoses)
• DERMATOPHYTES (microsporon, teignes,
  onychomycoses)
• MOISISSURES ou champignons filamenteux
  (Aspergillus, Fusarium, Mucor)

3
LES CLASSES DANTIFONGIQUES

• Action sur lergostérol ou sa synthèse
• POLYENES
• Amphotéricine B
• IMIDAZOLES
• Fluconazole, Itraconazole, voriconazole,
  posaconazole
• FLUCYTOSINE
• Autres
• Griseofulvine, terbinafine (lamisil)
• Action sur la paroi
• ECHINOCANDINES
• Caspofongine

4
INFECTIONS ET INDICATIONS

• Mycoses superficielles Antifongiques topiques
• Amphotéricine B
• Imidazolés
• Griséofulvine
• Terbinafine
• .
• Mycoses invasives Antifungiques systémiques
• Aspergilloses
• Candidoses
• Mycoses exotiques

5
LES POLYENES
6
AMPHOTERICINE B
FUNGIZONE
CHEF DE FILE
7
AMPHOTERICINE B

• Mode daction
• Action directe sur lergostérol Passage à
  travers la membrane cellulaire ? Agrégation
  des molécules entre elles pour former un pore ?
  fuite des éléments cellulaires
• Dommage oxydatif
• Inhibition d'enzymes membranaires

8
AMPHOTERICINE B

• Mécanismes de résistance
• Nexiste pas
• Principales propriétés pharmacologiques
• pas dabsorption muqueuse ou cutanée
• adsorption minime par voie digestive
• demi-vie plasmatique  24h
• excrétion rénale 

9
AMPHOTERICINE B

• Toxicité et effets indésirables
• insuffisance rénale
• hypokaliémie
• toxicité veineuse
• allergie
• anémie, thrombopénie
• fièvre, frissons, céphalées
• troubles digestifs
• Associations à éviter
• médicaments hypokalièmiants , digitaliques,
  aminosides, érythomycine IV (torsades de pointe)

10
AMPHOTERICINE B

• Présentation
• Amphotéricine B standard
• Amphotéricine B liposomale (AMBISOME?, ABELCET?)
  amphotéricine B complexée à des phospholipides
  ou sous forme liposomale moindre toxicité rénale
• Indications
• Candidose oro-pharyngée
• Fungizone PO
• Mycose invasive (candidose, aspergillose)
• Ampho B standard IV si pas d insuffisance rénale
• Ampho B liposomale IV dans les autres cas

11
IMIDAZOLES

• Fluconazole
• Itraconazole
• voriconazole
• posaconazole

12
FLUCONAZOLE
TRIFLUCAN
13
FLUCONAZOLE

• Mécanisme daction
• Inhibe la biosynthèse de lergostérol
• Le fluconazole est plus spécifique de la synthèse
  des stérols des champignons que de celles des
  mammifères
• Mécanisme de résistance
• Résistance naturelle de C. krusei et Aspergillus
• Sensibilité de C. glabrata est dose-dépendante
• Indications
• Candidose oro-pharyngée
• Candidose invasive

14
FLUCONAZOLE

• Principales propriétés pharmacologiques
• adsorption importante per os non modifiée par
  alimentation
• Diffusion dans le LCR 60 à 80
• biodisponibilité de 90
• liaison protéique faible 12
• demi-vie d'élimination 30h
• élimination 80 urines
• métabolisation faible
• Administration PO ou IV

15
FLUCONAZOLE

• Toxicité et effets indésirables
• Si insuffisance rénale (adaptation des doses)
• troubles gastro-intestinaux
• hématologiques
• atteintes cutanées bulleuses (cancer et SIDA)
• atteintes hépatiques (cholestase, cytolyse)
• interactions médicamenteuses AVK, rifampicine,
  cisapride, sulfamides hypoglycémiants,
  théophylline,ciclosporine
• Contre-indiqué chez la femme enceinte

16
ITRACONAZOLE
SPORANOX
17
ITRACONAZOLE

• Mécanisme d'action
• Inhibitionde la synthèse de lergostérol
• Indications
• Candidose oro-pharyngée (itra PO)
• Aspergillose invasive (itra IV)
• Principales propriétés pharmacologiques
• Biodisponibilité 55 (après le repas) à jeun
  baisse de labsorption
• Demi-vie d'élimination 20h
• Elimination 35 urines, 50 feces

18
ITRACONAZOLE

• Toxicité et effets indésirables
• nausées, douleurs abdominales
• céphalées
• rash cutanés, prurit
• hypertension pour les doses importantes
• hypocalcémie, hypokaliémie
• élévation transaminases
• attention chez le cirrhotique
• associations à surveiller inducteurs
  enzymatiques, ciclosporine, digoxine(?), AVK(?)

19
VORICONAZOLE
VFEND
20
VORICONAZOLE

• Mécanisme daction
• Inhibe la synthèse de lergostérol
• Mécanismes de résistance
• Peu connu in vivo actuellement, nagit pas sur
  mucor
• Spectre très large in vitro, même sur les
  champignons rares type fusarium
• Indications
• Candidose oro-pharyngée résistante au TFC
• Mycose invasive (candidose, aspergillose )
• Autre mycoses rares

21
VORICONAZOLE

• Principales propriétés pharmacologiques
• adsorption importante 90 à 95 (attention repas
  riche en graisse ?)
• Diffusion dans le LCR oui mais ?
• Biodisponibilité de 96
• liaison protéique faible 58
• demi-vie d'élimination 6h
• élimination 98 par métabolisation hépatique
• Administration PO ou IV

22
VORICONAZOLE

• Toxicité et effets secondaires
• Réactions cutanées dont hypersensibilité
• Troubles digestifs
• Toxicité hépatique (cytolyse, cholestase)
• Troubles de la vision
• Dépression, hallucinations, confusion
• Céphalées, fièvre, œdèmes
• Thrombophlébites
• Thrombocytopénies, anémie

23
POSACONAZOLE
NOXAFIL

• Mécanisme daction
• Inhibe la synthèse de lergostérol
• Spectre le plus large in vitro (Fusarium, Mucor,
  Rhizopus, Scedosporium)
• Mécanismes de résistance
• Peu connu in vivo actuellement
• Mutation de la protéine cible
• Indications
• Candidose oro-pharyngée résistante au TFC
• Aspergillose invasive
• Autre mycoses rares (fusariose,)

24
POSACONAZOLE

• Principales propriétés pharmacologiques
• adsorption importante (attention repas riche en
  graisse ?)
• demi-vie d'élimination 35h
• élimination 77 par métabolisation hépatique
• Administration PO uniquement

25
POSACONAZOLE

• Toxicité et effets secondaires
• Toxicité hématologique neutropénie
• Troubles digestifs
• Troubles neurologiques vertiges, céphalées,
  somnolence
• Allongement du QT
• Toxicité hépatique (cytolyse, cholestase)

26
FLUCYTOSINE
5-fluoro cytosine gt 5 fluoro uracile
Ancotil,
27
FLUCYTOSINE

• Mode daction
• Blocage de la synthèse protéique
• La spécificité d'action sur les cellules
  fongiques est due à la spécificité de la cytosine
  perméase qui n'existe pas chez les mammifères
• Action synergique avec l'amphotéricine B (lyse
  membranaire qui augmente la pénétration
  cellulaire de la flucytosine d'où réduction des
  résistances)
• Indications
• Toujours en association
• Mycoses neurologiques (cryptococcose)

28
FLUCYTOSINE

• Principales propriétés pharmacologiques
• voie orale résorption à 90 ,
• faible fixation aux protéines sériques 10
• large diffusion y compris dans le LCR
• demi-vie plasmatique 4 à 6 heures
• élimination rénale rapide

29
FLUCYTOSINE

• Toxicité et effets indésirables
• nausées, diarrhée
• altération de la formule sanguine
  (thrombocytopénie, leucocytopénie)
• élévation du taux des transaminases
• contrôler hémogramme et fonction rénale
• CI insuffisance rénale et hépatique sévère

30
ECHINOCANDINES

• caspofungine

31
CASPOFUNGINE
CANCIDAS
32
CASPOFUNGINE

• Mécanisme daction
• Inhibition de la synthèse du ?(1,3)-D-glucane
  constituant essentiel de la paroi cellulaire des
  champignons.
• Le ?(1,3)-D-glucane nest pas présent dans la
  cellule des mammifères
• Indications
• Mycose invasive (candidose , aspergillose)

33
ACTION DE LA CASPOFUNGINE
34
CASPOFUNGINE

• Principales propriétés pharmacologiques
• Absorption digestive peu importante
• Diffusion dans le LCR ?
• liaison protéique à lalbumine 97
• demi-vie d'élimination 11 à 45 h
• élimination 50 par métabolisation hépatique et
  50 par élimination urinaire
• Administration IV uniquement

35
CASPOFUNGINE

• Toxicité et effets secondaires
• Attention avec la ciclosporine
• Troubles digestifs
• Fièvre, céphalées
• Élévation des enzymes hépatiques
• Anémie
• Veinite, rash cutané
• oedeme

36
CONCLUSION

• Révolution depuis - de 10 ans dans le domaine de
  linfectiologie et de lhématologie
• Transformation du pronostic de certaines
  infections gravissimes
• Quid des associations?
• Problème du coût des traitements