Presentazione di PowerPoint

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AVVERTENZA
Il presente materiale didattico viene fornito
allo scopo di facilitare la comprensione degli
argomenti trattati e costituire il raccordo tra
lezioni e studio individuale NON E PERTANO DA
INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI
TESTO Inoltre, nonostante la massima
scrupolosità nella preparazione, è pur sempre
possibile che siano presenti inaccuratezze e
imprecisioni. E quindi necessario il costante
controllo con i testi di riferimento Si invita a
non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale
materiale per scopi diversi dalla preparazione
individuale dellesame
Dr Monica MONTAGNANI CdL Medicina e Chirurgia

Esame Farmacologia V Anno/II
Semestre - Canale LZ
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VIRUS Parassiti intracellulari obbligati   La
loro replicazione dipende primariamente dai
processi di sintesi della cellula ospite. I
farmaci antivirali dovrebbero bloccare sia
lingresso che luscita dalla cellula o essere
attivi allinterno della cellula ospite.
3
VIRUS TAPPE DELLA REPLICAZIONE
 Adsorbimento alla cellula ospite e penetrazione
4
1
  Uncoating dellacido nucleico virale.
2
Assemblaggio delle particelle virali.
3
5
Release dalla cellula.
6
3-4 Sintesi delle proteine regolatorie precoci
Sintesi del RNA o DNA. Sintesi delle proteine
strutturali tardive.
4
Farmaci antivirali

• Un farmaco antivirale deve essere altamente
  specifico ed efficace.
• Deve essere in grado di interferire con una
  infezione in atto
• Deve infine interferire con la replicazione del
  virus senza provocare danni alla cellula ospite

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PRINCIPALI SITI DAZIONE DEI FARMACI ANTIVIRALI
6
(No Transcript)
7
MIXOVIRUS INFLUENZA VIRUS
NA
Il virione dellinfluenza contiene   8 segmenti
RNA che codificano per 10 proteine   I segmenti
RNA complessati con Nucleoproteine (NP) e con
una RNA-polimerasi RNA-dipendente trimerica
costituiscono la ribonucleoproteina core,
circondata da uno strato di proteina matrice (M1)
HA
Viral RNA
M1
M2
NP
Emoagglutinina (HA) Neuraminidasi (NA) M2
(solo influenza tipo A) Sono tre proteine
integrali  immerse nel guscio involucro
(envelope) virale derivato dalla membrana
plasmatica delle cellule infette.
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ANTI INFLUENZA-VIRUS
? INIBITORI DELLA PROTEINA M2 Amantadina Rimantadi
na  

• INIBITORI DELLENZIMA NEURAMINIDASI
• Zanamivir
• Oseltamivir
•  

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PROTEINA M2 La proteina M2 (presente solo nel
virus A) è coinvolta nella mediazione
delluncoating virale, attraverso la sua
capacità a formare tetrameri capaci di agire come
canali protonici.
M2
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ADAMANTAMINE
AMANTADINA e RIMANTADINA MECCANISMO DAZIONE

• Agiscono bloccando un canale ionico formato
  dalla proteina M2 che attraversa la membrana
  virale.
•  
• Durante lo stadio iniziale della replicazione
  virale il virus è captato in vescicole
  endocitotiche, in cui il pH si abbassa per
  lingresso di idrogenioni.

• Gli ioni idrogeno passano attraverso il canale
  M2 nellinterstizio della particella virale e
  promuovono la dissociazione della proteina M1 dai
  complessi ribonucleoproteine in modo che le
  ribonucleoproteine possono entrare nel nucleo
  cellulare e iniziare la replicazione.
• Sia la AMANTADINA che la RIMANTADINA entrano nel
  canale ionico e bloccano la penetrazione degli
  ioni idrogeno che sono necessari per la
  dissociazione di M1 e ribonucleoproteine.

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AMANTADINA (Mantadan?)

• Attraverso linibizione dei canali ionici M2
  inibisce la spoliazione del virus dellInfluenza
  A

• Somministrazione
• entro 24-48 ore dallinfezione
• per 10 giorni ad alte dosi

Problemi terapeutici 1) Lamantadina non ha
effetto contro i virus dellinfluenza B (i virus
dellInfluenza B presentano canali ionici con
proprietà molto differenti) 2) emersione di
mutanti virali 3) tossicità per il sistema
nervoso centrale
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AMANTADINA (Mantadan?)
SPETTRO ANTIVIRALE  Influenza A virus
Parainfluenza virus Rosolia virus
MECCANISMO DAZIONE   Riduzione della
permeabilità della membrana cellulare e impedita
penetrazione del virus nella cellula   ?
Inibizione dell uncoating (svestimento
virale) ? (legame con la proteina
M2) INDICAZIONI   Profilassi e Terapia
dellinfluenza tipo A   TOSSICITA   Insonnia,
difficoltà di concentrazione  Neurotossicità (in
insufficienza renale) Nervosismo, Confusione,
Allucinazioni, Convulsioni, Coma
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RIMANTADINA (Flumadine?) Ha lo stesso spettro
antivirale dellamantadina. E 4-19 volte più
attiva dellamantadina. FARMACOCINETICA   Sommini
strazione Orale 100 mg x2   Assorbimento Biodispo
nibilità 96   Distribuzione Legame proteico
40 Volume distribuzione 720 986
L Emivita plasmatica 30 ore
(24-36)   Metabolismo Epatico
ampio   Eliminazione Renale metaboliti
immodificata (lt 15) TOSSICITA Disturbi
gastrointestinali 
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(No Transcript)
15
NEURAMINIDASI
La Neuraminidasi catalizza il clivaggio virale
dellacido sialico terminale (acido
N-acetilneuraminico) da vari glicoconiugati della
superficie cellulare, facilitando la diffusione
del virus influenzale nel tratto respiratorio e
aumentando la virulenza di alcuni ceppi
attraverso numerosi meccanismi

•  
• ? Promuove il release del virione dalla cellula
  ospite infetta
• ? Previene la formazione di aggregati virali
  dopo il release
• ? Previene linattivazione virale da parte del
  muco respiratorio
• ? Promuove la penetrazione nelle cellule
  epiteliali respiratorie.
• ? Altera la parte carboidratica dell
  Emoagglutinina.
•  
• Promuove la produzione di IL-1 e TNF-alfa
• Attiva il TGF-? e induce apoptosi cellulare.

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INIBITORI DELLA NEURAMINIDASI ZANAMIVIR
(Relenza?) Analogo dellacido sialico   OSELTAMIV
IR (Tamiflu?) (GS4104) Profarmaco del GS4071
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• analoghi di acido sialico, con sostituzione al
  4 OH con un gruppo aminico o guanidinico

meccanismo dazione Legandosi al sito attivo
della proteina Neuraminidasi (NA) virale -
regione molto conservata - inibiscono il rilascio
dei virus dellinfluenza A e B
Somministrazione Devono essere assunti molto
precocemente
Problemi terapeutici emersione di mutanti virali
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OSELTAMIVIR (Tamiflu?) SPETTRO
ANTIVIRALE Influenza virus A e B   MECCANISMO Inib
itore della neuraminidasi   RESISTENZA Mutazione
della neuraminidasi   FARMACOCINETICA   Somministr
azione Orale 75 mg x 2 /die per 5
giorni Assorbimento Biodisponibilità orale 75
  Distribuzione Legame proteico 42
Oseltamivir carbossilato 3 Emivita plasm
1-3 h Oseltamivir carbossilato) 6-10
h Metabolismo Epatico idrolisi da
esterasi Oseltamivir carbossilato Eliminazione
Renale 90 (Oseltamivir carbossilato)
FGST   INDICAZIONI Trattamento e prevenzione
dellinfluenza A e B TOSSICITA Nausea e Vomito
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ZANAMIVIR (Relenza?) Analogo dellacido
sialico SPETTRO ANTIVIRALE Influenza virus A e
B   MECCANISMO Inibitore della neuraminidasi   RES
ISTENZA Mutazione della neuraminidasi   FARMACOCIN
ETICA   Somministrazione Inalazione 10 mg x 2
/die per 5 giorni Assorbimento Biodisponibilità
orale 2   Biodisponibilità inalatoria
10-20 Distribuzione Volume distribuzione 16
L Emivita plasmatica 2 h (ev) 3-5 h
(inalazione) Eliminazione Renale
immodificata 90 Respiratoria
4   INDICAZIONI Trattamento e prevenzione
dellinfluenza A e B TOSSICITA Ben tollerato
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Farmaci WIN

• inibiscono la penetrazione dei picornavirus

meccanismo dazione interagiscono con il sito di
riconoscimento della VAP al recettore cellulare
Efficaci in vitro, ma non in vivo (non sono
utilizzati nella terapia umana)
From Flint el at Principles of Virology ASM Press