Focus%20on%20GI%20Aes%20with%20NSAIDs

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Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi
di Verona
Corso di Farmacologia Lezione Reazioni
Avverse da Farmaci
Docenti Guido Fumagalli e Roberto Leone
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....la terra datrice di biade produce moltissimi
farmachi, molti buoni, e misti coi quali molti
mortali.... (Omero, Odissea, trad. R. Calzecchi
Onesti, Einaudi, Torino 1972, libro IV,
vv.219-232).
Lo stesso medicamento dovrebbe avere sempre la
stessa azione, ma così non è poiché essa varia
molto nei vari casi. I farmaci evacuanti ora
purgano molto, ora poco, ora giovano, ora
nuocciono, secondo i vari individui in cui sono
adoperati (Ippocrate, De locis in homine).
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Gravi reazioni avverse che, in epoca moderna,
hanno attirato lattenzione sui rischi da farmaci
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Per indicare le reazioni avverse da farmaci si
usa labbreviazioneADRacronimo dallinglese
Adverse Drug Reaction
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Reazioni avverse da farmaci (ADR) dimensione del
problema

• Secondo alcuni esperti (Moore e coll. BJCP 1998)
  il 5-10 dei pazienti trattati con farmaci ha una
  ADR
• Circa il 5 dei pazienti ricoverati in ospedale
  lo sono a causa di una ADR
• Circa il 10 dei pazienti ospedalizzati va
  incontro ad un reazione avversa da farmaci
• Negli USA, nel 1994, si sono avuti 106.000 morti
  provocati da ADR (Lazarou e coll. JAMA 1998).
  Questo dato classificherebbe le ADR come la
  quarta causa di morte negli USA. In UK le morti
  annuali da ADR sarebbero più di 10.000 allanno
  (Pirmohamed e coll. BMJ 2004)

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Dati di mortalità negli USA nel 1997 per
7patologie selezionate (NEJM 1999 3401888)
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REAZIONE AVVERSA DA FARMACI DEFINIZIONE DI GRAVITÀ
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Esempi di patologie con unalta frazione di casi
dovuti ai farmaci
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CLASSIFICAZIONE DELLE ADR IN BASE AL MECCANISMO

• Effetti collaterali
• Effetti tossici
• Reazioni immuno-mediate(ipersensibilità o
  allergie)
• Reazioni farmacogenetiche(idiosincrasia,
  iperattività)
• Farmacodipendenza
• Teratogenesi (embrio- fetotossicità)

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• Effetti che accompagnano lazione terapeutica del
  farmaco e che si verificano in organi o distretti
  diversi da quelli desiderati. Sono dovuti
  essenzialmente alla sua distribuzione in tutto
  lorganismo
• Cefalea da nitrati
• Nausea da digitale
• Ipokaliemia da diuretici

• Sono espressione della tossicità del farmaco e si
  possono verificare anche a dosi terapeutiche in
  particolari pazienti, o in determinate condizioni
  cliniche
• Alcalosi respiratoria da aspirina
• Danno epatico da paracetamolo
• Aritmie da digitale

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Reazioni immuno-mediate
Il meccanismo dellallergia dipende
dallinterazione fra un antigene esterno e
anticorpi prodotti dallorganismo o linfociti
sensibilizzati. I farmaci possono indurre
reazioni allergiche nei seguenti modi

1. Il farmaco può essere una proteinapotenzialmente
   immunogenica
2. Può diventare un antigene completo in seguitoal
   legame con proteine endogene
3. Può causare o potenziare una reazione fraun
   antigene self modificato e un anticorpo
4. Può causare la sintesi di autoanticorpi

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Quattro diversi meccanismi alla base delle
reazioni allergiche
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Esempi di reazioni avverse da farmacisu base
immunologica
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Esempi di farmaci che provocano reazioni
allergiche
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Tempo di comparsa delle reazioni allergiche
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Reazioni avverse su base genetica
Legate a variazioni su base genetica che possono
alterare la farmacocinetica (iper-reattività) o
la risposta tissutale (idiosincrasia) ai farmaci.
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Ulteriori reazioni avverse da farmaci
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FARMACODIPENDENZA

• La dipendenza da una sostanza (che viene da
  questo punto di vista definita come droga) si
  caratterizza come un desiderio compulsivo e
  irrefrenabile di assunzione della stessa
  (dipendenza psichica).
• La dipendenza fisica si manifesta attraverso la
  sindrome dastinenza che compare quando non si
  assume più la droga. La sindrome dastinenza si
  verifica dopo un certo periodo di tempo
  dallultima assunzione (variabile a seconda del
  tipo di droga) ed caratterizzata da una serie di
  eventi spiacevoli, anche gravi, tipici di
  ciascuna droga.

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FARMACODIPENDENZA

• La dipendenza fisica si instaura dopo un tempo
  variabile, anche in questo caso, a seconda del
  tipo di droga (ad esempio è più rapida con
  leroina) e della dose.
• La dipendenza fisica è sempre accompagnata dal
  fenomeno della tolleranza, cioè dalla necessità
  di aumentare la dose della droga per ottenere
  leffetto desiderato.
• Esempi di farmacodipendenza oppioidi,
  benzodiazepine, amfetamine, alcool, cannabinoidi,
  cocaina, purganti

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Malformazioni alla nascita causate da farmaci
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Assunzione di farmaci in gravidanza
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Farmaci e gravidanza

• Gli effetti dei farmaci sullembrione e sul feto
  sono difficilmente valutabili

• Sperimentazione sugli animali insufficientea
  definire il rischio per luomo

• Studi epidemiologici (retrospettici e
  prospettici) carenti e di difficile attuazione

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RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -1-
Relativi al farmaco

• Caratteristiche chimico-fisichee
  farmacocinetiche
• Dose
• Frequenza e via di somministrazione
• Durata della terapia
• Formulazione farmaceutica

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RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -2-
Relativi al paziente

• Età (neonati e ultranziani maggiormente a
  rischio)
• Sesso
• Gravidanza
• Gravità della patologia
• Patologie concomitanti-intercorrenti
• Allergie
• Predisposizioni genetiche

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Uso dei farmaci nellanziano dati della
letteratura internazionale

• 2/3 degli anziani assumono regolarmente farmaci
• 1/3 delle prescrizioni di farmaci sono per
  persone di età gt65 anni
• Quasi il 90 sono prescrizioni ripetute
• Circa 1/4 degli utilizzatori non vede un medico
  per un anno o più

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Reazioni avverse da farmaci negli anziani

• Su più di 300 ammissioni ospedaliere acute di
  pazienti anziani, 16.8 erano dovute ad una
  reazione avversa da farmaci. Questo ha comportato
  costi extra per 200,000. (Archives of Internal
  Medicine, 150, 841-846, 1990)
• La percentuale di ammissioni in reparti di
  geriatria è stata stimata intorno al 10.
  (Geriatric Nursing, 16178-207, 1995)
• 35 di pazienti anziani trattati ambulatoriamente
  con più farmaci presentava almeno una ADR.(Ann
  Pharmacother 200034360-5)

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Ricoveri ospedalieri per ADR una meta-analisi su
68 lavori (Beljer HJM e De Blaey CJ. Pharmacy
World Science 2002 24 46-54)
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Funzionalità degli organi alterata
Diminuita regolazione omeostatica
Alterata concentrazione farmaco
Alterata risposta organi
Reazione avversa
Alterata compliance
Terapie multiple
Multi-patologie
Averys Drug Treatment, 4th Edition, 1997
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Cambiamenti nella farmacocinetica dellanziano

• Alterazioni nellassorbimento gastrointestinale
• Alterazioni nella motilità/tempo svuotamento
  gastrico
• Alterazioni nella distribuzione
• Alterazioni nel metabolismo
• Alterazioni nelleliminazione

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Distribuzione dei farmaci nellanziano

• La proporzione di tessuto adiposo aumenta, dal
  18 della massa corporea nel maschio giovane al
  36 nellanziano, e dal 36 nella donna giovane
  al 48 nella donna anziana
• Tra letà di 20 e 80 anni, lacqua corporea
  totale (sia intra che extracellulare) diminuisce
  fino al 15
• Lanziano ha una massa corporea magra diminuita
• Le albumine plasmatiche possono diminuire dal 15
  al 25 per diminuita produzione epatica nei
  malati cronici, ospedalizzati, o anziani
  ospedalizzati

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Metabolismo dei farmaci nellanziano

• Il metabolismo di fase I, attuato dal sistema
  citocromiale epatico P450, produce metaboliti che
  possono essere farmacologicamente attivi.
  Nellanziano spesso si osserva una diminuzione
  nel metabolismo di fase I e molte reazioni
  enzimatiche del sistema del citocromo P450
  rallentano in maniera considerevole con letà.
• Il metabolismo di fase II (glucuroconiugazione,
  sulfoconiugazione, acetilazione) che normalmente
  porta a formazione di metaboliti inattivi non è
  generalmente influenzato dalletà.

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Eliminazione dei farmaci nellanziano

• Nellanziano sono ridotti la dimensione del rene,
  il numero e la funzionalità dei glomeruli, il
  livello di filtrazione glomerulare e il flusso
  plasmatico renale (fino al 40)
• Nellanziano la clearance della creatinina viene
  considerata una misura della funzionalità renale
  più attendibile rispetto alla creatinina serica.

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Esempi di ADR dovute a patologie concomitanti -1-
Patologia Farmaco ADR Meccanismo
Insuff. renale Aminoglicosidi Ototossicità Inib. eliminazione
Cirrosi Lidocaina Tossicità SNC Inib. metabolismo
Patologie emorragiche Aspirina ? rischio sanguinamento Farmacodinamico
Gastroenterite acuta CO Gravidanza indesiderata Inib. assorbimento
Schizofrenia Corticosteroidi Aggravamento schizofrenia Farmacodinamico
Asma ß-antagonisti Broncospasmo acuto Farmacodinamico
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Esempi di ADR dovute a patologie concomitanti -2-
Patologia Farmaco ADR Meccanismo
Insuff. renale Digossina Toss. digitalica Inib. eliminazione
Ulcera peptica FANS Emorraggia GI Farmacodinamico
Ipertiroidismo ACO ? risposta terap. Alteraz. sensibilità tissutale
Infezioni oculari Corticosteroidi topici Esacerbazione infezione Farmacodinamico
Iperuricemia Tiazidi Gotta Farmacodinamico
Glaucoma Corticosteroidi sistemici ? pressione endoculare Farmacodinamico
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RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -3-
Estrinseci addizionali

• Interazioni tra farmaci
• Autosomministrazione
• Interazioni con cibo/bevande
• Consumo di alcool
• Farmaci scaduti
• Conservazione del farmaco
• Inquinanti ambientali

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LAUTOPRESCRIZIONE ..

• In Italia nel 2004 sono state vendute 301 milioni
  di confezioni di farmaci senza prescrizione
  (SOPOTC)
• Tale numero rappresenta circa il 20 del totale
  delle confezioni vendute
• La spesa sostenuta per I farmaci da
  automedicazione è stata nel 2004 di 2.041 milioni
  di euro, pari al 10,6 della spesa farmaceutica
  totale

Ministero della Salute. Luso dei farmaci in
Italia.Rapporto nazionale 2004 (OsMed su dati
IMS Health)
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INCIDENZA DI ADR IN RELAZIONE AL NUMERO DI
FARMACI PRESCRITTI
May FE et al. Clin Pharmacol Ther 1977 22 322
0-5 6-10 11-15 16-20
Numero di farmaci prescritti
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La cascata prescrittiva da non riconoscimento
delle ADR
1997 Rochon, BMJ
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ADR a carico dellapparato muscolo-scheletrico
Circa il 5 delle ADR segnalate sono a carico
dellapparato muscolo scheletrico (banca dati ADR
del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza)
Le ADR più frequenti a carico di questo apparato
sono Mialgie 42 Artralgie 20 Tendiniti
11 Rabdomiolisi 8 Debolezza muscolare 6
40
ADR a carico dellapparato muscolo-scheletrico
I farmaci maggiormente responsabili di causare
ADR a carico dellapparato muscolo scheletrico
sono Statine Fluorochinoloni Vaccini Inibitori
pompa protonica Bifosfonati
41
Tendiniti da fluorochinoloni
42
Tendiniti da fluorochinoloni
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I RISCHI DA FITOTERAPICI

• Rischi indiretti
• Mancata diagnosi
• Ritardo nella diagnosi
• Ritardo nellinstaurare una terapia più efficace
• Aggravamento della patologia
• Interruzione di farmaci prescritti

• Rischi diretti
• Reazioni allergiche
• Reazioni tossiche
• Interazioni con farmaci concomitanti
• Mancanza controlli di qualità

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Reazioni avverse da fitoterapici alcuni esempi
(Ernst E. Meylers Side Effects of Drugs. 14th
Ed. 2000)
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Reazioni avverse da fitoterapici alcuni esempi
(Ernst E. Meylers Side Effects of Drugs. 14th
Ed. 2000)
46
I limiti delle sperimentazioni pre-marketing
MONDO REALE
MONDO IRREALE
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I limiti delle sperimentazioni cliniche
pre-marketing impongono la necessità della
FARMACOSORVEGLIANZA o fase IV che comprende
linsieme delle attività che sorvegliano
limpiego del farmaco dopo la sua introduzione
sul mercato con lobiettivo di colmare le
inevitabili lacune sia in termini di attività
terapeutica che di tollerabilità.
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Metodiche di Farmacosorveglianza

• Approccio descrittivo
• Segnalazione spontanea
• Case report
• Approccio analitico
• Studi clinici randomizzati
• Studi di coorte
• Studi caso-controllo
• Ulteriori metodologie
• Prescription Event Monitoring
• Record-Linkage
• Metanalisi

49
Metodiche in relazione alla frequenza di ADR
50
La segnalazione spontanea delle
ADR (FARMACOVIGILANZA)
51
La tragedia della talidomide pietra miliare
della Farmacovigilanza
52
Dopo la tragedia della talidomide la segnalazione
spontanea da
53
Obiettivi principali per un sistema di
farmacovigilanza
Individuare reazioni avverse da farmaci inattese
(non note) e gravi Individuare un aumento della
frequenza di ADR note e gravi
54
Schema organizzativo della segnalazione spontanea
in Italia come previsto dal Decreto Legislativo
95/2003