Inibidores Diretos da Renina

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Inibidores Diretos da Renina

• Por que precisamos de outro inibidor do sistema
  renina-angiotensina?

2
Sistema Renina Angiotensina
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Ativação do AT1R - HAS e progressão da doença
cardiovascular modelos animais
Shafiq et al, AJM 2008
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Bloqueio do SRA
5
Ensaios clínicos proteção cardiovascular

• Disfunção sistólica do VE IECA e BRA ? sobrevida
  (CONSENSUS, N Engl J Med 1987 CHARM, Lancet
  2003 ELITE, Lancet 1997)
• IECA ? IAM (Verdecchia et al, Hypertension 2005)
  
• BRA (VALUE, Lancet 2004) - paradoxo do IAM?
  (Strauss et al, Circulation 2006)
• IECA BRA resultados contraditórios (CHARM
  Added, Lancet 2003, VALIANT, N Engl J Med 2003,
  ONTARGET, N Engl J Med 2008)

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Ensaios clínicos proteção renal

• IECA ? progressão nefropatia não diabética e
  diabética (DM 1) (Agodoa et al, JAMA 2001,
  Chiurchiu et al, J Am Soc Nephrol 2005, Lewis et
  al, N Engl J Med 1993)
• BRA ? progressão nefropatia diabética (DM tipo
  2) (Brenner et al, N Engl J Med 2001, Lewis et
  al, N Engl J Med 2001, Parving et al, N Engl J
  Med 2001)
• Não impedem a DRC estágio final, mas retardam
  início em 6 a 8 meses
• BRA IECA ? progressão GN proteinúrica
  (COOPERATE, Lancet 2003) ? progressão em idosos
  com vasculopatia (ONTARGET, Lancet 2008

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RetractionCombination treatment of
angiotensin-IIreceptor blocker and
angiotensin-converting-enzymeinhibitor in
non-diabetic renal disease (COOPERATE)a
randomised controlled trial

• ...The committee concluded that it was unable to
  prove the authenticity of the data. The
  conclusions of this thorough investigation mean
• that the paper must be retracted from the
  published record...

Lancet Vol 374 October 10, 2009
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Ensaios clínicos Prevenção do diabete

• IECA e BRA ? novos casos DM2 (meta-análise
  retrospectiva) (Abuissa et al, J Am Coll Cardiol
  2005)
• IECA sem efeito surgimento de DM2 (único
  prospectivo) (DREAM, N Engl J Med 2006)

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O que falta, então?
10
O que se espera do IDR?

• Bloqueio mais completo do SRA ? melhor prevenção
  (independente da pressão arterial) das
  complicações cardiovasculares, renais e
  metabólicas da hipertensão arterial em relação a
  IECA e BRA.

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Trinta anos em busca de um IDR

• CGP 38560 ?
• Remiquireno ?
• Zanquireno ?
• Enalquireno ?
• ALISQUIRENO Aprovação da FDA para tto da HAS em
  março de 2007

12
O que se obteve com alisquireno até o presente
momento pressão arterial
13
Ensaio clínico randomizado, multicêntrico e
duplo-cego N837 diabéticos hipertensos, 8
semanas
Uresin et al, JRAAS 2007
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Ensaio clínico randomizado, multicêntrico e
duplo-cego N 837 diabéticos hipertensos, 8
semanas
Uresin et al, JRAAS 2007
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Estudo randomizado, duplo-cego. N1797 Alisquireno
300mg Valsartan 320mg
Oparil et al, Lancet 2007
16
Andersen et al, J Hypertens 2008
17
Andersen et al, J Hypertens 2008
18
Andersen et al, J Hypertens 2008
19
O que se obteve com alisquireno até o momento
proteção renal
20
AVOID aliskiren in patients with hypertension,
type 2 diabetes and proteinuria
AVOID, N Engl J Med 2008
21
Ensaio clínico randomizado, multicêntrico e duplo
cego N 599, DM tipo 2 HAS, 6 meses
AVOID, N Engl J Med 2008
22
Ensaio clínico randomizado, multicêntrico e duplo
cego N 599, DM tipo 2 HAS, 6 meses
AVOID, N Engl J Med 2008
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AVOID - Análise Post hoc
Estágio 3 K gt 5,5mEq/L em 22,5 alisquireno e
13,6 placebo (p0,07) Delta TFGe foi -5.6 (-11.8
to 0.66) ml/min no alisquireno e 9.5 (-16.5 to
-2.5) ml/min no placebo (NS)
DIABETES CARE, NOVEMBER 2010
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Desfecho substituto

• Um desfecho substituto (surrogate endpoint) ou
  marcadoré definido como uma variável
  laboratorial ou de exame físico que seja usada em
  ensaios clínicos como um substituto para
  desfechos clinicamente significativos, como
  sobrevida ou qualidade de vida, e que se espera
  possa predizer o efeito da terapia.

FDA, Federal Register 1992.
25
Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using
Cardio-Renal Endpoints(ALTITUDE) rationale and
study design
Nephrol Dial Transplant (2009) 24
16631671 Advance Access publication 14 January
2009 Trial Design Ensaio clínico multicêntrico,
randomizado, duplo-cego, controlado por
placebo. Grupos incluídos Diabéticos tipo 2 com
idade 35 a e a) relação alb/creat 200 ou b)
microalbuminúria e TFGe 30 lt 60mL/min ou c)
história de DCV e TFGe 30 lt 60mL/min. Intervenç
ões tto convencional (IECA ou BRA) alisquireno
300mg/dia x tto convencional placebo. Amostra
8600 pacientes Tempo de seguimento 4 anos
Desfecho primário tempo para evento
(morte por DCV, IM, AVE,







h
hospitalização por ICC, DRCT,
duplicação da creat plasmática)
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O que se obteve com alisquireno até o momento
proteção cardiocirculatória
27
N 465
ALLAY trial, Circulation 2009
28
ALLAY trial, Circulation 2009
29
Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment
(ALOFT) trial

• Ensaio clínico randomizado, duplo-cego,
  multicêntrico, com seguimento de 12 semanas,
  patrocinado pela Novartis.
• 302 pacientes com IC NYHA classes II e III em uso
  de IECA ou BRA ? bloq. randomizados para
  placebo ou alisquireno 150mg/dia.
• Grupo alisquireno ? N-terminal pro-BNP
  (NT-proBNP), BNP e aldosterona urinária.

ALOFT Trial, Circ Heart Fail 2008
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ASPIRE trial

• Amostra 820 pacientes pos IAM
• Intervenção Tto convencional alisquireno ou
  tto convencional placebo
• Seguimento 36 meses
• Desfechos Volume sistólico final medico por
  ecocardiografia
• Resultados Redução de 4,4mL no grupo alisquireno
  e 3,5mL no grupo placebo (NS)

Presented at American College of Cardiology 59th
Annual Scientific Sessions, Atlanta, GA Mar
1316, 2010.
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Vantagens do alisquireno

• Efeito aditivo no controle da pressão arterial
  quando combinado com BRA.
• Bem tolerado (150 e 300mg), perfil de
  para-efeitos similar ao BRA. Não causa tosse.
• Elevada concentração renal meia-vida gt 24h e
  lenta recuperação da PA após interrupção da droga.

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Potenciais Limitações do Alisquireno

• Em monoterapia não é mais efetivo que IECA ou BRA
  (PA ?10/7mmHg)
• Dose máxima 300mg diarréia (98 da droga não é
  absorvida no intestino). Alimentos gordurosos ?
  absorção intestinal
• Reduz em 50 concentração plasmática de
  furosemida
• ? K plasmático
• Gestação é contra-indicação absoluta
• Reduz APR, Ag I, Ag II efeito final desconhecido
• Custo (Rasilez 150mg c/ 14 comprimidos R48,02 x
  enalapril 10/20mg c/ 30 comprimidos na Farmácia
  popular R 2,00)
• Aumento da secreção de renina e pró-renina

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Potenciais efeitos do alisquireno na ativação do
receptor de pró-renina
Shafiq et al, AJM 2008
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Conclusões

• Alisquireno bloqueia o SRA em seu ponto de
  ativação.
• Alisquireno representa uma nova opção atrativa
  para acrescentar ao esquema terapêutico
  anti-hipertensivo.
• Até que se tornem disponíveis resultados de novos
  EC, não existem evidências que justifiquem
  substituir IECA ou BRA por alisquireno para
  aumentar a proteção de órgãos-alvo em pacientes
  com IC, DRC ou diabete.

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• XIV Jornada Gaúcha de Nefrologia
• 16 a 18 de junho de 2011
• Pelotas