Hemofilia Profilaxia com Agente Bypass

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HemofiliaProfilaxia com Agente Bypass

• Margareth Castro Ozelo
• IHTC Cláudio Luiz Pizzigatti Correa
• Hemocentro UNICAMP

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Hemofilia

• Tratamento de reposição da hemofilia
• fatores derivados de plasma (pdFVIII, pdFIX)
• recombinantes (rFVIII, rFIX)
• 30 dos pacientes hemofílicos A grave
  desenvolvem inibidores
• 3-5 entre os hemofílicos B graves

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Inibidores Classificação

• Título
• Baixo 5 UB/mL
• Alto gt 5 UB/mL
• Resposta
• Baixo respondedor 5 UB/mL independente da
  re-exposição
• Alto respondedor gt 5 UB/mL
• Transitórios

1 unidade Bethesda UB/mL quantidade Ac
neutraliza 50 do FVIII ou FIX em 1mL plasma
normal
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InibidoresTratamento das hemorragias

• Agentes de bypass
• Indicação inibidores alto título ou baixo título
  sem resposta às altas doses de fator
• Eficácia independe do título do inibidor
• Concentrado de complexo protombínico ativado
  (CPPa) FEIBA
• Fator VIIa recombinante (rFVIIa) NovoSeven

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Agentes de bypass

• Similaridade
• Induzem e facilitam a geração de trombina
• Diferenças
• CPPa ação via intrínseca e extrínseca
• rFVIIa inicialmente estimula ativação FX através
  via extrínseca

Berntorp Haemophilia. 2009 153-10
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CPPaConcentrado de complexo protombínico ativado

• FEIBA factor eight inhibitor bypassing
  activity (Baxter)
• Produto derivado do plasma humano
• Fracionamento das proteínas após a separação do
  crioprecipitado
• Contém quantidades variáveis de fatores
  dependentes da vitamina K (II, VII, IX, X),
  manipulado para possuir ativação parcial dos
  fatores VII, IX e X.

Turecek et al. Haemophilia 2004 10 (suppl. 2)
3-9. Berntorp. Haemophilia 2009 15, 3-10.
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CPPaConcentrado de
complexo protombínico ativado

• Mecanismo de ação
• CPPa age simultaneamente em várias etapas do
  sistema de coagulação.
• Os fatores Xa and II (protrombina) são essenciais
  para a atividade bypass do CPPa nos pacientes
  com inibidores.
• Posologia
• 75 a 100 UI/kg cada 12-24 hs, dependendo clínica
• Dose máxima 100 UI/kg/dose e 200 IU/kg/dia

Turecek et al. Haemophilia 2004 10 (suppl. 2)
3-9.
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rFVIIaFator VII ativado recombinante

• NovoSeven (Novo Nordisk)
• Produto recombinante
• Agente ativo definido
• Não há resposta anamnésica ao FVIII ou FIX
• Pode ser usado para inibidores ao FIX
• Eficácia
• independente do título
• antes e após cirurgias

Berntorp. Haemophilia 2009 15, 3-10.
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rFVIIaFator VII ativado recombinante

• Posologia recomendada
• Hemofilia com inibidores
• 90 µg/kg (90-120 µg/kg) cada 2-3 hs
• Hemofilia adquirida
• 90 µg/kg cada 2-3 hs
• Def. FVII
• 15-30 µg/kg cada 4-6 hs
• Trombastenia de Glanzmann
• 90 µg/kg (80-120 µg/kg) cada 2-3 hs

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Terapia de ReposiçãoSob demanda X Profilaxia
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Terapia de ReposiçãoPacientes sem inibidor

• Cessar sangramento
• Sob demanda
• Prevenir sangramento
• Profilaxia Primária (evitar dano articular)
• Secundária
  (retarda dano articular)

Berntorp E, et al. Haemophilia 20039
(Suppl.1)1-4. Carlsson K, et al. Haemophilia
2003955566 Manco-Johnson MJ, et al. NEJM 2007
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Terapia de ReposiçãoPacientes com inibidor

• Cessar sangramento
• Em demanda com agentes de bypass
• Produtos diferentes rFVIIa e pdCCPa
• Prevenir sangramento
• Profilaxia Secundária
• Controversa
• Cura erradicação
• Imunotolerância (ITI)

Lessinger CA. Haemophilia 200612(Suppl.6)67-73.
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(No Transcript)
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Publicações Profilaxia com CPPa

• Hilgartner 2003
• Siegmund 2005
• DiMichele 2006
• Ohga 2007

• Lessinger 2007
• Valentino 2009
• Jimenez-Yuste 2009

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Publicações Profilaxia com rFVIIa

• Brackmann 2000
• Cooper 2001
• Saxon 2001
• Young 2005

• Morfini 2007
• Konkle 2007
• Jimenez-Yuste 2008
• Jimenez-Yuste 2009

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Pro-FEIBA StudyEstudo do uso profilático de
FEIBA em pacientes com hemofilia A com
inibidores

• Desenho do estudo
• Estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico,
  cross-over em pacientes com HA patients gt 2
  anos com inibidores de alto título.
• Exclusão pacientes em ITI ou com outra doença
  hemorrágica.
• Período profilático 6 meses de profilaxia FEIBA
  85 UI/Kg 15 3 x/semana
• vs.
• Período sob demanda 6 meses do uso de FEIBA
  dose 85 IU/Kg 15 sob demanda
• 3 meses de washout entre os dois períodos

Leissinger CA et al., ASH 2010
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Pro-FEIBA Study

• Resultados preliminares
• 34 pacientes randomizados e 26 completaram os
  dois períodos
• Idade média 28.7 (intervalo 2.8 - 67.9)
• 62 redução do total de sangramentos (61 redução
  hemartroses)

Pré-inclusão N25 Sob demanda (OD) N26 Profilaxia (Prophy) N26 P OD vs. Prophy
Total sangramentos por 6 meses Total sangramentos por 6 meses Total sangramentos por 6 meses Total sangramentos por 6 meses Total sangramentos por 6 meses
Média Mediana (range) 14.1 10 (3-52) 13.1 12 (1-29) 5.0 4.5 (0-22) lt0.0001
Hemartroses por 6 meses Hemartroses por 6 meses Hemartroses por 6 meses Hemartroses por 6 meses Hemartroses por 6 meses
Média Mediana (range) 12.6 10 (0-52) 10.8 11 (0-29) 4.2 3 (0-18) lt0.0001
Leissinger CA et al., ASH 2010
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Meta-análise Estudos de profilaxia com FEIBA

Referência Dados pacientes Uso FEIBA Resultado da Hemostasia
Valentino 34 sHA (3-39 anos) Pico inibidor 8-8000 BU Dose média 78.5 U/Kg (range 50-100) 1x/dia ou 1x/semana Período médio 2.3 anos (0.1-6 anos) 57 redução freq de sangramentos 76 redução de hemartroses Nenhum evento trombótico
DiMichele Négrier 14 sHA (3-61 anos) Pico inibidor 26-709 BU Dose média 69 U/Kg (range 15-100) 1x/dia ou 1x/semana ou dias alternados Período médio 19.5 meses (0.25-26 m) 53 redução média dos sangramentos (range 10-85) Nenhum evento trombótico ou evento adverso.
Postlicensure surveillance study Postlicensure surveillance study Postlicensure surveillance study Postlicensure surveillance study
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Estudo Prospectivo Profilaxia com rFVIIa
Konkle et al . J Thromb Haemost 2007 51904-13
20
Estudo Prospectivo Profilaxia com rFVIIa

• Resultados

Konkle et al . J Thromb Haemost 2007 51904-13
21
Estudo Prospectivo Profilaxia com rFVIIa

• Resultados

Konkle et al . J Thromb Haemost 2007 51904-13
22
Estudo Prospectivo Profilaxia com rFVIIa

• Resultados

Konkle et al . J Thromb Haemost 2007 51904-13
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(No Transcript)
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Profilaxia com agentes bypass recomendações

• Necessidade de estudos clínicos randomizados para
  avaliar
• Indicações
• Produto
• Dose
• Intervalo
• Duração
• Consenso para estabelecer definições comuns entre
  estudos clínicos avaliando profilaxia com
  produtos bypass

Teitel et al . Haemophilia 2011 17516-21
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Profilaxia com agentes bypass definições

• Profilaxia primária com agente bypass
• Desenvolvimento inibidor antes da 1a hemartrose
• Profilaxia iniciada baseada na tendência
  hemorrágica
• Continuação da Profilaxia
• Em substituição da profilaxia com FVIII
• Início ao diagnóstico de inibidor e antes da ITI
• Durante ITI
• Profilaxia com agente bypass para prevenir
  sangramento
• Profilaxia com agente bypass de longa duração
• Uso regular e contínuo após falha ITI ou quando
  ITI não é iniciada.

Teitel et al . Haemophilia 2011 17516-21
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Profilaxia com agentes bypass Considerações

• Dados não sugerem que a profilaxia deva ser
  instituída para todos os pacientes com inibidor.
• Indicações
• Risco à vida
• Articulação alvo
• Preparo cirurgias
• Preservação da condição articular
• Todas as condições relacionadas a terapia de
  longa duração

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Profilaxia com agentes bypass Considerações

• Necessidade de Estudos Randomizados
• Eficácia na redução dos sangramentos articulares
• Doses, intervalos e produtos adequados
• Custo e segurança

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Obrigada!