CONTR

1
CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTSDirection
des laboratoires et des Contrôles

• Pr. Pierre-Antoine BONNET
• Directeur scientifique Site Montpellier-Vendargu
  es

2
ACTIVITES DE CONTRÔLE DE LAFSSAPS
3
LOCALISATION
Site de Saint-Denis (60 agents) LABORATOIRES
(Sang Produits sanguins Tissus Cellules
Médicaments issus des Biotechnologies
Allergènes Nutrition clinique Plantes
Homéopathie) - PHARMACOPEE - DIRECTION
Site de Lyon (48 agents) LABORATOIRES (Vaccins
Sérum Produits thérapeutiques annexes)
143/147, bd Anatole France 93 285 SAINT-DENIS
CEDEX
321, avenue Jean Jaurès 69 007 LYON
PARIS
Site de Vendargues (99 agents) LABORATOIRES
(Médicaments chimiques Produits de thérapie
génique Cosmétiques Dispositifs médicaux
Produits frontières Biocides)
LYON
635, rue de la Garenne 34 740 VENDARGUES
MONTPELLIER
4
LES LABORATOIRES DE CONTRÔLE DE LAFSSAPS
DEMEB DEDIM DE2PCB
DIE
EVALUATION
INSPECTION
ETABLISSEMENTS
CONTRÔLE
DOSSIERS
PRODUITS
LES TROIS METIERS TECHNIQUES DE LAFSSAPS
5
LE CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES
LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTRÔLE

• LA QUALITE PHARMACEUTIQUE EST JUGEE PAR
• LEVALUATION DU DOSSIER PHARMACEUTIQUE DU
  PRODUIT
• Faite par les Autorités dEnregistrement (en
  France Afssaps)
• LINSPECTION DES SITES DE FABRICATION
• Faite par les Autorités dInspection (en France
  Afssaps)
• LE CONTRÔLE EN LABORATOIRE
• Fait - par les Autorités de Contrôle (en
  France Afssaps)
• - dans les Laboratoires Nationaux de Contrôle
  indépendants du fabricant

6
OBJECTIFS DES CONTROLES EN LABORATOIRE

• EXPERTISE TECHNIQUE INDEPENDANTE DU FABRICANT
  VISANT A VERIFIER LA QUALITE PHARMACEUTIQUE DU
  PRODUIT
• COMPOSITION QUALITATIVE
• COMPOSITION QUANTITATIVE
• CARACTERISTIQUES ORGANOLEPTIQUES
• ESSAIS
• PURETE
• STABILITE
• PROPRETE MICROBIOLOGIQUE
• ACTIVITE BIOLOGIQUE (IN VIVO ET IN VITRO)

7
LES REFERENTIELS DES CONTROLES

• DOCUMENTS DECRIVANT LES PARAMETRES DE QUALITE
  PHARMACEUTIQUE DES PRODUITS ET LES TECHNIQUES DE
  CONTROLE
• - CONSENSUELS (Fabricants Experts Autorités)
• - VALIDES
• - OPPOSABLES
• PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER DAMM
• PHARMACOPEE (EN FRANCE LA PHARMACOPEE EUROPEENNE
  PRIME)
• GUIDELINES SPECIFIQUES

8
LES CONTROLES DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES
LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE
LES BESOINS DES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE

• LES ECHANTILLONS DE PRODUITS
• Règles déchantillonnage
• Conditions denvoi
• LA PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER DAMM
• LA PHARMACOPEE
• EQUIPEMENTS PERMETTANT DE REALISER LES
  CONTROLES ADAPTES
• PERSONNEL QUALIFIE

9
LE CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES
LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTRÔLE

• LES QUESTIONS POSEES
• LA CONFORMITE AUX REFERENTIELS DE QUALITE
• - PHARMACOPEE (Nationale Européenne)
• - PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER DAMM
• LES PARAMETRES CONTROLES DEPENDENT DE LA NATURE
  DU PRODUIT ET DE LA FORME PHARMACEUTIQUE
• ? Identification du principe actif
• Dosage du principe actif
• Nature et taux dimpuretés
• Masse, sécabilité, pH
• ? Propreté microbiologique
• Stérilité
• ? Activité biologique (in vivo chez le rongeur
  ou in vitro)
• ? Toxicité anormale
• Tolérance locale

10
PHARMACOPEE EUROPEENNE

• 35 États membres (inclus 26 pays de lUnion
  européenne)
• Allemagne Autriche
• Belgique Bosnie et Herzegovine Bulgarie Chypre
• Croatie Danemark
• Espagne Estonie
• Finlande France
• Grèce Hongrie
• Irlande Islande
• Italie Lettonie
• Lituanie Luxembourg
• Malte Norvège
• Pays-bas Portugal
• République Tchèque Roumanie
• ex-République yougoslave de Macédoine (FYROM)
• Royaume-Uni Serbie et Monténégro
  Slovaquie Slovénie
• Suède Suisse
• Turquie
• Commission des Communautés européennes

14 Observateurs Pays européens Albanie
Georgie Pologne Ukraine   Pays non -
européens Algérie Australie Canada
Chine Malaisie Maroc Sénégal Syrie
Tunisie OMS
11
FARMACOPEA EUROPEAEdicion española
                                                                                                                    
 

12
LE RESEAU EUROPEEN DES LABORATOIRES DE CONTRÔLE
DES MEDICAMENTS
13
LE CONTEXTE EUROPEEN DES CONTROLES EN LABORATOIRE
NATIONAL Ministère DGS

• PROGRAMMES NATIONAUX
• POUR LES AMM NATIONALES
• POUR LES PRODUITS DE SANTE AUTRES QUE
  MEDICAMENTS

DLC 3 sites
AFSSAPS Saint-Denis
EUROPEEN Conseil de lEurope

• PROGRAMMES EUROPEENS
• AMM CENTRALISEES
• AMM RECONNAISSANCE MUTUELLE
• LIBERATION DE LOTS DE VACCINS ET MDS
• STANDARDISATION

Réseau OMCLs 35 Etats
DEQM Strasbourg
EMEA Londres Union Européenne
14
LES CONTROLES DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES
LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE

• Pour les MEDICAMENTS BIOLOGIQUES
• (vaccins et Médicaments dérivés du sang)
• LIBERATION DE LOTS EXIGEE PAR LES DIRECTIVES
  EUROPEENNES

• Pour les autres MEDICAMENTS
• SURVEILLANCE DU MARCHE
• -Programme annuel de contrôle
• systématique ou analyse de risque
• -Contrôle suite à des urgences
  (Pharmacovigilance.)
• -Contrôle partagé entre différents OMCLs selon
  compétences
• LOTS PRIS AU HASARD PARMI LES LOTS DISPONIBLES
  SUR LE MARCHE

15
LES PROCEDURES DE SURVEILLANCE DU MARCHE
16
LA SURVEILLANCE DU MARCHE PAR LES CONTROLES EN
LABORATOIRE

• AU NIVEAU NATIONAL TOUS LES PRODUITS DE
  SANTE
• ? MEDICAMENTS AYANT UNE AMM NATIONALE
• ? PRODUITS DE SANTE CIRCULANT SUR LE MARCHE
  FRANÇAIS PRODUITS SANGUINS COSMETIQUES
  DISPOSITIFS MEDICAUX PLANTES MEDICINALES
• SUIVANT DES PROGRAMMES ANNUELS ETABLIS PAR
  LAFSSAPS
• ET
• EN REPONSE A DES DEMANDES PONCTUELLES EN CAS
  DINCIDENT OU DACCIDENT
• AU NIVEAU EUROPEEN LES MEDICAMENTS
• ? LES MEDICAMENTS CHIMIQUES ET CEUX ISSUS
  DES BIOTECHNOLOGIES AYANT UNE AMM EUROPEENNE
  CENTRALISEE
• SUIVANT DES PROGRAMMES ANNUELS COORDONNES PAR
  LA DIRECTION EUROPEENNE DE LA QUALITE DU
  MEDICAMENT AGISSANT PAR CONTRAT AVEC LAGENCE
  EUROPEENNE DU MEDICAMENT

17
LA SURVEILLANCE DU MARCHE PROCEDURE
SELECTION DE PRODUITS
SELECTION DE LOTS AU HASARD
DEMANDE DES LOTS AUX FABRICANTS OU PRELEVEMENTS
DES LOTS PAR LINSPECTION
RECEPTION DES ECHANTILLONS A LA DLC
REALISATION DES CONTROLES
BULLETINS DANALYSE
Fabricant
DIE DEMEB DLC
18
AMM CENTRALISEES CONTRÔLE DU MARCHE
EUROPEEN/PROGRAMME CAP
EMEA
DEQM
Contrat EMEA - DEQM Convention DEQM
OMCLs Échantillons 3 marchés nationaux /
prélevés par les inspections nationales Protocole
celui du dossier dAMM Formulaires de rapport
modèle DEQM
AQ ISO 17 025 Programmes annuels
OMCL1 ? OMCL2
Biotechologique 60 jours
Chimique 40 jours
RAPPORT
DEQM
EMEA
Rapporteur et Co-rapporteur
19
LES CONTROLES DES GENERIQUES PAR LES LABORATOIRES
DE LAFSSAPS
20
DLC COMPLEMENTARITE EVALUATION INSPECTION
CONTROLE EXEMPLE DES GENERIQUES

• EVALUATION
• ETABLISSEMENT DES REPERTOIRES DES GENERIQUES
• INSPECTION
• CONTRÔLES B.P.F. DES GENERIQUES
• CONTRÔLE
• GENERIQUES INSCRITS AUX REPERTOIRES
• - IDENTIFICATION / DOSAGE DU PRINCIPE ACTIF
• - QUALITE MICROBIOLOGIQUE
• - TESTS PHYSICO-CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES EN
  FONCTION DE LA FORME PHARMACEUTIQUE

21
LES GENERIQUESLES CONTROLES EN LABORATOIRE

• 1 GROUPE GENERIQUE
• LA REFERENCE ET SES GENERIQUES
• LES PRODUITS FINIS
• LE DOSSIER  LE PLUS ACTUALISE 
• - - -
• UNE SERIE DANALYSES AU MEME MOMENT PAR LES
  MEMES AGENTS AVEC LES MEMES EQUIPEMENTS SUR
  LES MEMES PARAMETRES
• - - -
• VISION GLOBALE SUR LA QUALITE DES PRODUITS ET LES
  DIFFERENCES ENTRE LES PRODUITS
• - - -

• 2 QUESTIONS
• CONFORME OU NON CONFORME ?
• MEME QUALITE OU PAS ?

22
BILAN DES CONTRÔLES DES GÉNÉRIQUES PAR LAFSSAPS
(1999 2006)
1845 produits (2157 lots)
REFERENCES REFERENCES GENERIQUES GENERIQUES
Nombre de spécialités Nombre NC ( NC) Nombre de spécialités Nombre NC ( NC) Test statistique
Contrôles systématiques (1999-2006) Contrôles systématiques (1999-2006) 314 19 (6,05 ) 1136 102 (8,98 ) NS
Enquête Dissolution (2001-2003) Enquête Dissolution (2001-2003) 17 0 30 3 (10 ) NS
Contrôles motivés (2000-2006) Contrôles motivés (2000-2006) 62 15 (24,19 ) 286 44 (15,38 ) NS
23

• CAUSES DE NON CONFORMITE
• Tous types de programmes confondus

  Princeps (N393 somme des 3 programmes) Spécialités génériques (N1452 somme des 3 programmes)
Teneur en Principe Actif 3 (0,8) 20 (1,4)
Contamination croisée 1  
Tests galéniques (hors sécabilité) 4 7
Sécabilité 18 (4,6) 68 (5,2)
Caractères organoleptiques 3 (0,8) 37 (2,5)
Masse moyenne/Uniformité de masse 3 (0,8) 12 (0,8)
pH   3
Essais de dissolution   6
Présence dimpuretés hors normes 2 4
Contamination microbiologique 1 2
Étiquetage   2
1 spécialité peut présenter plusieurs types de non-conformités 1 spécialité peut présenter plusieurs types de non-conformités 1 spécialité peut présenter plusieurs types de non-conformités
Contamination dun lot de Bromazepam par de
lAmitriptyline
24

• ACTIONS ENTREPRISES PAR L Afssaps
• Suivi des réunions non-conformités
  inter-directions

Inspections 20
Retraits de lots 11
Modifications de méthode /dossier/fabrication 78
Re-contrôles, contrôles dautres lots/spécialités 29
Modifications de conditionnement 4
Modifications de formule 2
Arrêts de fabrication 3
Informations Inspection Etrangère 3
En cours 17
167 Actions menées pour un total de 1845
spécialités analysées, soit en moyenne 1 action
pour 11 produits contrôlés
25
LES MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX
26
Contrôle des ARV en France et en Europe

• ARV Médicaments en procédure européenne (CAP)
• Evaluation centralisée par lEMEA
• Inspections coordonnées par lEMEA
• Contrôles en laboratoire coordonnés par lEDQM
• CONTROLES EN LABORATOIRE
• - prélèvements dans différents pays européens
  (3/4 lots)
• - répartis entre laboratoires compétents du
  réseau
• - sur la base des dossiers dAMM et monogr. PE
• - suivi coordonné par lEDQM / EMEA
• 1999-2006 22 ARV contrôlés dont 6 par lAFSSAPS

27
ARV principes actifsMonographies de référence

• PHARMACOPEE EUROPEENNE
• Monographies principes actifs
• Didanosine (CRS Imp. identif)
• Indinavir (CRS Imp. identif)
• Lamivudine (CRS Imp. identif)
• Névirapine (CRS Imp. identif))
• Ritonavir (CRS Imp. identif)
• Stavudine (CRS Imp. identif)
• Zidovudine (CRS Imp. identif)
• Saquinavir (en cours)

28
ARV principes actifsCEP Conformité à la
Pharmacopée Européenne
29
Médicaments ARV Monographies de référence

• Pharmacopée Internationale
• http//www.who.int/medicines/publications/pharmac
  opoeia
• Abacavir tablets
• Didanosine oral powder, liquid for oral use,
  tablets
• Lamivudine tablets
• Stavudine capsules
• Zidovudine capsules, IV infusion,
• Zidovudine Lamivudine tablets
• Zidovudine, Lamivudine Abacavir tablets

30
Médicaments ARV Pré-qualification OMS

• Programme de préqualification OMS
• http//www.who.int/prequal
• - Evaluation des dossiers
• - Inspections des sites de production (rapports
  publics)
• - Contrôles de qualité en laboratoire à la
  demande de lOMS
• Préqualification des produits médicaments /
  producteur
• Sept. 2007 43 médicaments préqualifiés

31
Médicaments ARV Qualification et dosage des PA
- Contrefaçons

• Expertise spécifique de la DLC
• - Bibliothèque de principes actifs 22 ARV
• - Développement et validation de 2 méthodes
  complémentaires didentification et de dosage
  des ARV (HPLC UV)
• - Contrôle de 111 médicaments ARV (origine Asie
  et Afrique) en collaboration avec lOMS
• - Possibilité didentification de produits
  inconnus par HPLC/MS/MS

32
Médicaments ARV Qualification et dosage des PA
- Contrefaçons

• Bibliothèque de principes actifs 22 ARV
• Abacavir, amdoxovir, amprenavir, atazanavir,
  didanosine, efavirenz, emfuvirtide,
  emtricitabine, fosamprenavir, indinavir,
  lamivudine, lopinavir, nelfinavir, nevirapine
  anhydrous, nevirapine hemihydrate, ritonavir,
  saquinavir, stavudine, tenofovir, tripanavir,
  zalcitabine, zidovudine

33
Médicaments ARV Qualification et dosage des PA
- Contrefaçons

• Méthode de contrôle Contrefaçons
• Mise au point par les laboratoires de lAFSSAPS
• Deux méthodes complémentaires permettant
• - lidentification des principes actifs ARV
• - le dosage des ARV dans le produit fini
• - Applicable pour la détermination et le dosage
  de 19 ARV
• - 8 nucléosides inhibiteurs de la réverse
  transcriptase
• - 11 non-nucléosides IRT ou inhibiteurs de
  protéase
• - Appliquée au contrôle de 111 produits
  différents (coll. OMS)

34
Les médicaments anti-rétroviraux

• H. Rebiere et al, J. Chromatog. B, 850 (2007)
  376-383.

35
Les médicaments anti-rétroviraux

36
Les médicaments anti-rétroviraux
ARV Nucléosides

37
Les médicaments anti-rétroviraux

• ARV Non Nucléosides, Antiprotéases

38
Exemple Ginovir

• GINOVIR (Echantillon pris sur le marché
  africain)
• Producteur SELCHI Pharmaceuticals,
  Namibie
• Formule Zidovudine 200 mg
• Lamivudine 150 mg
• Indinavir 40 mg
• Contrôles AFSSAPS Zidovudine 201 mg
• Stavudine 40 mg
• - Absence de Lamivudine et Indinavir
• - Présence dun autre composé (non ARV)
• identifié par HPLC/MS Guanosine

39
Retrait international des lots de VIRACEPT

• VIRACEPT Nelfinavir mésilate
• Comprimés 250 mg, poudre orale
• P.E. Monographie sur les mésilates
• La méthode de production doit être évaluée de
  façon à déterminer le potentiel de formation de
  mésilates dalkyles Si nécessaire, la méthode de
  production est validée pour démontrer que les
  mésylates dalkyles ne sont pas détectables dans
  le produit final.
• ?PRODUCCIÓN
• Se debe evaluar el método de producción para
  determinar la posibilidad de formación de
  mesilatos de alquilo, que es particularmente
  probable cuando el medio de reacción contiene
  alcoholes inferiores. Si es necesario, el método
  de producción se valida para demostrar que los
  mesilatos de alquilo no son detectables en el
  producto final.

40
Retrait international des lots de VIRACEPT

• VIRACEPT Nelfinavir mésilate
• Problème détermination dans le produit fini des
  taux dEMS et MMS (méthane sulfonates)
• Juin 2007 Mise au point et validation dune
  méthode de dosage indépendamment par Lab. ROCHE
  et par DLC/AFSSAPS
• DLC Méthode sur la base dune méthode mise au
  point sur différentes matières premières.
• Difficulté dadaptation au PF (pb dextraction et
  de spécificité)
• - Extraction liquide liquide (Acétate déthyle)
  filtration
• - Analyse par GC/MS validation entre 5 et 1500
  ppm
• Présence dans plusieurs lots dEMS à taux entre
  10 et 1000 ppm

41
Médicaments Anticancéreux

• Grande diversité des médicaments de cette classe
  thérapeutique ATC code LO.
• Médicaments chimiques et/ou biologiques
• Alkylants, antimétabolites, agents du fuseau,
  inhibiteurs des topoisomérases, hormones,
  anti-hormones, Anticorps monoclonaux, cytokines
• Procédures nationales, MRP, CAP
• Princeps et Génériques
• Pas de préqualification OMS

42
Médicaments Anticancéreux

• Enquête spécifique menée par les laboratoires de
  contrôle de lAFSSAPS dans le cadre du plan
  CANCER
• Contrôle de 42 spécialités issues de 9 groupes
  différents
• Carboplatine, Cisplatine, Oxaliplatine,
  Doxorubicine, Pinarubicine, Daunorubicine,Gemcita
  bine, Etoposide
• - Contrôles spécifiques (dosages, impuretés..)
• - Médicaments toxiques CMR
• - Conditions spécifiques
• de manipulation et de traitement

43
Merci de votre attention !