GENЙTICA DO CВNCER

1
GENÉTICA DO CÂNCER
Erlane Ribeiro - FMJ
2
Epidemiologia

• Principal causa de morte entre 45-60 anos
• Incidência no Brasil em 2003 (INCA)
• 126.290 mortes
• 402.190 casos novos

Erlane Ribeiro - FMJ
3
Câncer
DOENÇA GENÉTICA
Padrão Familiar - 5
Erlane Ribeiro - FMJ
4
Câncer

• Fatores genéticos
• Fatores epigenéticos
• Fatores ambientais

Erlane Ribeiro - FMJ
5
Fatores ambientais

• fumo 50 carcinógenos
• CA tireóide acidente radioativo em Chernobyl
• CA cólon/reto gordura saturada e carne vermelha
  
• Frutas/vegetais agentes protetores
• CA mama estrógenos exógenos ou endógenos

Erlane Ribeiro - FMJ
6
Causas do câncer
Erlane Ribeiro - FMJ
7
Erlane Ribeiro - FMJ
8
Mudança da programação genética celular

• Alteração do crescimento e proliferação
• Desdiferenciação celular
• Instabilidade cromossômica
• Clonagem celular
• Mutação-agentes cancerígenos

Erlane Ribeiro - FMJ
9
Erlane Ribeiro - FMJ
10
Erlane Ribeiro - FMJ
11
Identificação de genes do câncer

• Análise de ligação de famílias
• Perdas cromossômicas associadas a genes
  supressores de tumores

Erlane Ribeiro - FMJ
12
Câncer e síndromes

• Macrossomia
• Microdeleção
• Alteração de metilação

Erlane Ribeiro - FMJ
13
Tipos de genes que causam câncer
Reparo do DNA
Oncogenes
Supressores de Tumores
Erlane Ribeiro - FMJ
14
Oncogene (acelerador) X Supressor tumoral (break)
Erlane Ribeiro - FMJ
15
Erlane Ribeiro - FMJ
16
Erlane Ribeiro - FMJ
17
Erlane Ribeiro - FMJ
18
Oncogenes

• Proto-oncogenes que sofreram mutação
• A maioria deles atua como mutação dominantes de
  ganho de função
• Causa alteração do ciclo celular
• Não ocorrem na linhagem germinativa
• Apenas uma cópia do oncogene mutado é necessária
  para contribuir no sistema de progressão tumoral.

Erlane Ribeiro - FMJ
19
Oncogenes Nucleares

• Translocação
• Inserção retroviral
• Ampliação do gene

Erlane Ribeiro - FMJ
20
Mecanismo de ativação de proto-oncogenes
Erlane Ribeiro - FMJ
21
Oncogenes
Erlane Ribeiro - FMJ
22
Genes de supressão tumoral
Erlane Ribeiro - FMJ
23
Hipótese de Knudson
Nature Genetics  21, 163 - 167 (1999)
Cancer-epigenetics comes of age Peter A Jones1
 Peter W Laird1
Erlane Ribeiro - FMJ
24
Genes de supressão tumoral
Erlane Ribeiro - FMJ
25
Câncer de cólon
Perda ou Mutação em 5p
Erlane Ribeiro - FMJ
26
Melanoma familiar

• mutações de perda de função no gene supressor de
  tumor p16
• mutações de ganho de função no alvo de p16
• proto-oncogene cdk4
• perda do controle do ciclo celular (via Rb).

Erlane Ribeiro - FMJ
27
Retinoblastoma

• 120.000 nascimentos
• locus RB1 está em 13q14
• penetrância é 90

Erlane Ribeiro - FMJ
28
Retinoblastoma

• Hereditário
• 40
• Início precoce
• Múltiplo
• Bilateral
• 15 unilateral
• Risco 2º tumor (400 vezes maior de desenvolver
  tumores mesenquimais - sarcomas osteogênicos,
  fibrossarcomas e melanomas)

• Esporádico
• 60
• Início tardio
• Unilateral
• Únicos

Erlane Ribeiro - FMJ
29
Genes do câncer de mama
Erlane Ribeiro - FMJ
30
gene RET

• codifica um receptor de tirosina cinase -
  migração celular da crista neural
• atividade excessiva de tirosina cinase e aumento
  do sinal de transdução proliferação celular.
• mutações de perda de função no proto-oncogene RET
  doença de Hirschsprung.
• carcinoma tireoidiano papilar não herdado.
• mutações do gene com ganho de função na linhagem
  germinativa pode levar a 3 tipos diferentes de
  câncer herdado, dependendo do tipo e localização
  da mutação
• MEN 2 A (carcinoma tireoideano medular,
  hiperplasia paratireoideana, feocromocitoma e
  tumor de supra-renal)
• MEN 2B (similar a 2A sem hiperplasia
  paratireoideana, com neuromas múltiplos de
  mucosa)
• carcinoma tireoideano medular familiar

Erlane Ribeiro - FMJ
31
Genes de reparo do DNA

• instabilidade genômica
• mutações podem afetar as vias de regulação do
  crescimento e diferenciação celular
• susceptibilidade a quebras cromossômicas
  induzidas por raios X, luz ultravioleta e certos
  agentes químicos.

Erlane Ribeiro - FMJ
32
Genes de reparo do DNA

• ataxia-telangiectasia
• anemia de Fanconi
• síndrome de Bloom
• xeroderma pigmentoso

Erlane Ribeiro - FMJ
33
Metilação e câncer

• Genes supressores de tumores silenciados pela
  hipermetilação da região promotora
• Oncogenes ativados pela hipometilação
• Instabilidade cromossômica devido a hipometilação
  de regiões não promotoras como DNA centromérico
• Ativação da transcrição de genes associados por
  hipometilação de determinados loci

Erlane Ribeiro - FMJ
34
Alterações epigenéticas e câncer

• Silêncio transcricional de genes supressores
  tumorais pela hipermetilação e desacetilação de
  histonas na região promotora
• Hipometilação genômica global
• Perda de eventos imprintados
• Falta epigenética da regressão de parasitas
  imtragenômicos
• Aparente defeito genético nos genes relacionados
  com a cromatina

Erlane Ribeiro - FMJ
35
Alteração cromossômica/ molecular em câncer
Erlane Ribeiro - FMJ
36
Genotipagem de tumores

• Doença mínima
• Tratamento farmacológico
• Eficiência
• Fatores adversos

Erlane Ribeiro - FMJ
37
LMC - diagnóstico

• Hematológico
• Citogenético FISH
• Molecular BCR-ABL

Erlane Ribeiro - FMJ
38
Painting 922
Erlane Ribeiro - FMJ
39
FISH BCR-ABL
Erlane Ribeiro - FMJ
40
CGH em câncer de mama
Erlane Ribeiro - FMJ
41
Mamaprint

• Microarrays
• 70 genes-1900 probes

Erlane Ribeiro - FMJ
42
Amplificação HER2/neu ca. de mama
Erlane Ribeiro - FMJ
43
Triagem de pessoas com predisposição genética
para o câncer

• importante para a prevenção da doença
• devem ser realizados por laboratório
  especializado
• o médico que solicita o exame deve saber
  interpretá-lo
• deve ser realizado após informação e conhecimento
  prévio do paciente
• o teste deve ser seguido de aconselhamento
• o paciente não deve tirar suas próprias
  conclusões sobre o exame
• o resultado do exame deve ser sigiloso.

Erlane Ribeiro - FMJ
44
Tratamento
Proteína que cresce no câncer cura lesão de
medula espinhal
Vacina cancer de útero
Imunovacina
Erlane Ribeiro - FMJ
45
Dilemas éticos

• Todas os indivíduos devem ser testados?
• Qual a percentagem de erro do teste?
• O teste positivo significa que o indivíduo
  desenvolverá a doença? Em que idade?
• Quais as repercussões psicológicas do teste?
• As cirurgias mutilantes profiláticas devem ser
  realizadas?
• Essas cirurgias reduzem a probabilidade de
  desenvolver a doença?
• Qual a conseqüência de um teste positivo para os
  familiares do indivíduo testado?
• Os testes devem ser feito com um código de
  números ou pseudônimos?

Erlane Ribeiro - FMJ
46
Erlane Ribeiro - FMJ
47
Sugestão

• www.gbeth.org.br

Erlane Ribeiro - FMJ