La importancia de priorizar la prevenci

1

• La importancia de priorizar la prevención del
  cáncer en los principales Centros Académicos de
  Cáncer
• Ronald B. Herberman, MD
  Instituto de Cáncer Universidad
• de Pittsburgh
• http//www.upmccancercenters.com
• Marzo 2009

2
Paradigma actual en los principales centros
académicos

• Enfoque principal en
• Desarrollo y mejora de terapias de cáncer
  innovadoras
• Carcinogénesis
• Detección temprana
• Poca atención sobre la prevención del cáncer o
  reducción de riesgos

3
Actividades tradicionales de la prevención del
cáncer en centros académicos del cáncer (1)

• Investigación sobre estilos de vida saludables
• Estrategias para reducir conductas no saludables
• Prevención de tabaquismo, ejercicio, mejor
  nutrición, reducción calórico
• Investigación molecular en carcinogénesis
  (interacciones gene-ambiente)
• Identificación de genes contribuyentes al riesgo
• Identificación de factores ambientales de riesgo

4
Actividades tradicionales de la prevención del
cáncer en centros académicos del cáncer (2)

• Monitoreo de la población para los factores de
  riesgo genéticos y el consejo genético de los
  individuos con riesgo genético
• Investigación para desarrollar nuevos y más
  sensibles y específicos biomarcadores para la
  detección precoz del cáncer.
• Monitoreo de la población para la detección
  temprana de ciertos tipos de cáncer

5
Prevención ofrece el mayor impacto una una
variedad de enfermedades

• Avance principal de la salud pública antes del
  siglo XIX y XX, es la prevención de enfermedades
  infecciosas
• Mayor impacto en las enfermedades del corazón fue
  la amplia aplicación de las estatinas para
  reducir el riesgo
• Impacto clave el uso de cascos y cinturones de
  seguridad en la reducción de las lesiones
  traumáticas
• Estrategias preventivas y de reducción de riesgo
  son las que posiblemente tengan mayor impacto en
  reducir la carga del cáncer.

6
Enfermedades cardiacas ofrecen un excelente
ejemplo de prevención exitosa

• En los últimos 30 años, las
• enfermedades
• cardiacas han disminuido
• considerablemente.
• 50 de esta disminución se ha
• atribuido al uso de estrategias
• preventivas con medicamentos.
• Intervenciones farmacológicas
• usando medicamentos para
• disminuir el colesterol y la
• tensión arterial se han usado
• para prevenir la aterogénesis

7
Centros de Cáncer UPCI y UPM Integración de
todos los medios continuos para la mejor atención
del paciente con cáncer Fuente The
Pennsylvania Comprehensive Cancer Control Plan,
December, 2003
8
Epidemiología describe cuatro niveles para la
prevención del cáncer

• Prevención primordial o social
• Evita el surgimiento y establecimiento de
  patrones sociales, económicos y culturales de
  vida que contribuyan a elevar el riesgo de
  enfermedad
• Prevención primaria
• Control de causas y factores de riesgo
• Condones, intercambio de agujas, vacunas para
  prevenir la diseminación de VIH, VHB o VPH
• Prevención secundaria (del ataque de la
  enfermedad al diagnóstico)
• Desarrollo de métodos seguros de detección (en
  etapa temprana) y desarrollo de medicamentos
  preventivos o vacunas
• Prevención terciaria
• Reducción de la morbi-mortalidad ya diagnosticado
  el cáncer
• Monitoreo de detección temprana de cánceres
  primarios secundarios
• Modificado de Basic Epidemiology, R. Beaglehole,
  et al, 1993

9
Herencia de defectos genéticos no explican el
riesgo de todos los cánceres
Menos de 1 en 10 casos de cáncer de mama surgen
en mujeres con defectos genéticos -National
Cancer Institute
10
Centros Académicos de Cáncer pueden desarrollar
estrategias más efectivas para prevenir cáncer (1)

• Investigación sobre factores de riesgo
  ambientales
• Evaluación de áreas geográficas con exposiciones
  probables para identificar factores de riesgo e
  impacto en salud
• Investigación básica para establecer ligas entre
  exposiciones y cáncer, incluyendo mecanismo de
  acción
• Desarrollo de biomarcadores para identificar
  personas en riesgo alto
• Investigación para desarrollar estrategias para
  reducir o eliminar factores de riesgo del
  ambiente
• Identificación de medios eficaces para bloquear
  los efectos carcinógenos de los carcinógenos
  ambientales
• Descubrimiento y desarrollo de agentes
  radioprotectores
• Descubrimiento y desarrollo de almacenar
  radicales libres de oxígeno para prevenir daño
  del ADN y formas de mejorar la reparación del ADN.

11
Centros Académicos de Cáncer pueden desarrollar
estrategias más efectivas para prevenir cáncer (2)

• Identificar medios eficaces para cambiar las
  condiciones sociales, económicas, culturales y
  patrones de vida que se sabe que contribuyen al
  elevado riesgo de enfermedad
• Proporcionar el estado de la técnica, basada en
  centros de cáncer interdisciplinarios, para
  identificar causas ligadas al ambiente,
  controlables o evitables, y estrategias para
  reducir el riesgo
• Desarrollar y validar las intervenciones que
  informen, eduquen y cambien las conductas
  individuales e institucionales asociadas con
  mayor riesgo.

12
Centros Académicos de Cáncer pueden desarrollar
estrategias más efectivas para prevenir cáncer (3)

• Desarrollo de intervenciones efectivas para
  prevenir cáncer
• Descubrimiento y desarrollo de agentes
  quimioprofilácticos para individuos con mayor
  riesgo de cáncer
• Investigación nutricional
• Descubrimiento y desarrollo de vacunas
• Desarrollo y validación de mejores estrategias de
  detección temprana
• Desarrollo de mejores y más convenientes
  biomarcadores (sanguíneos o de orina) para
  monitoreo y detección temprana

13
Prevención de cáncer en UPCI

• Centro de oncología ambiental
• Programa de bioquimioprevención
• Biomarcadores de exposición, aumento de riesgo, y
  de estadios tempranos de cáncer

14
Qué es oncología ambiental?

• Oncología clínica detecta y maneja la enfermedad
• Oncología ambiental busca identificar causas de
  enfermedad para predecir y prevenir el cáncer
• Identifica, desarrolla y mide biomarcadores de
  exposición, susceptibilidad
• Identifica ventanas de susceptibilidad
• Desarrolla e implementa intervenciones para
  reducir riesgos en personas expuestas y en alto
  riesgo.

15
Centro de Oncología Ambiental (COA)
Inició en Julio del 2004 en el Instituto de
Cáncer de la Universidad de Pittsburg

• Se enfoca en investigación de riesgos
  ambientales, exposiciones, efectos en la salud y
  educación comunitaria
• Proporcionar un estado del arte, basado en centro
  médico, con formas interdisciplinario para
  identificar causas ligadas al ambiente,
  prevenibles o evitables.
• Desarrollar y promover cambios fundamentales en
  las políticas ambientales para reducir los
  factores de riesgo
• Crear y validar las intervenciones que informen,
  eduquen y cambien los comportamientos
  individuales e institucionales, o que tienen
  potencial para reducir el cáncer en los
  individuos con mayor riesgo

16
Cuatro divisiones del Centro de Oncología
Ambiental
17
Áreas de énfasis COA

• Investigación básica
• Proporcionar datos científicos sobre agentes
  carcinogénicos ambientales, interacciones
  genes-ambiente, y biomarcadores de carcinogénesis
  ambiental
• Epidemiología clínica, molecular y ambiental
• Realiza investigación comunitaria y clínica para
  identificar modelos y tendencias de enfermedad
  unida a exposiciones ambientales
• Intervenciones preventivas basadas en evidencia
  epidemiológica para individuos en alto riesgo
• Modificación de la conducta
• Bioquimioprevención
• Evaluación, monitoreo y control ambiental
• Desarrollo de protocolos institucionales para
  monitorear y controlar contaminantes del hospital
  y de la comunidad
• Educación profesional y comunitaria y políticas
  públicas
• Comunica ligas entre el ambiente y el cáncer y
  desarrolla políticas para reducir el riesgo de
  cáncer para individuos e instituciones

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Evidencia que apoya a la exposición ambiental
como causa de cáncer

• Experimental
• Epidemiológica
• Estudios de casos y controles
• Tendencia de incidencia de cáncer

19
Carcinógenos humanos conocidos en el ambiente

• Ciclofosfamida
• Dietilestibesterol (hormona análoga)
• Cuero y polvo de madera
• Gas mostaza
• Neopreno
• Componentes de níquel
• Nitros aminas
• Radiaciones (ionizantes, ultravioletas,
  radiofrecuencia)
• Humo de tabaco
• Vinil clorado

• Acrilonitrilo
• Aflatoxina
• 4-Amino bifenil
• Arsénico
• Benceno
• Bencidina
• Berilio
• ?-Naftilamina
• Bis (cloro)metileter
• Componentes de cromo
• Alquitrán de hulla (hidrocarburos aromáticos)

20
Empleos con incremento de riesgo de cáncer de mama

• Trabajadores con solventes
• Químicos
• Enfermeras y médicos
• Dentistas
• Pintores
• Estilistas

21
Evaluación de exposición a riesgos y
precauciónTomografías AC pediátricas-2008

• Exposición
• TAC pediátrica son la herramienta de elección en
  urgencias. Médicos de urgencias no están
  conscientes del nivel de exposición a la
  radiación en TAC.
• TAC pediátrica puede ser equivalentes a 200 -
  6000 radiografías de tórax.
• Taller efectuado en UPCI- 26 de Marzo del 2008
  con expertos nacionales.
• Conclusiones señalando riesgos, beneficios y
  mejores opciones para tratamiento en urgencias
  con disminución de riesgos de cáncer con
  recomendaciones de reducir exposiciones

22
Uso de celular a largo plazo y riesgo de tumor
cerebral datos sugestivos pero no definitivos

• Estudio casos-controles ((Hardell et al Int. J
  of Oncology. 28509-518, 2006)
• Neuroma acústico OR 2,9 (IC 2.0-4.3 análogo
  celular), OR 1,5 (IC 1.1-2.1 digital de
  teléfono celular) OR 1,5 veces (IC 1.04-2.0,
  teléfono inalámbrico)
• Neuroma acústicogt 15 años OR 3,8 (IC 1.4-10
  análogo celular)
• Revisión de 11 estudios de casos y controles con
  más de 10 años de uso de celular
  inalámbricoHardell et al. Occ Env Med.
  64626-632, 2007.
• Aumento de neuroma acústico (4 estudios
  estadísticamente significativa)
• Aumento de glioma en (todos dio el aumento de la
  razón de momios, 4 estadísticamente
  significativa)
• Meta análisis
• Neuroma acústico (ipsilaterales) OR 2,4 (IC 1,1
  a 5,3)
• Glioma (ipsilaterales)) o de 2,0 (IC 1.2-3.4)
• Meta-análisis (Hardell et al. Int J of Oncology,
  321097-1103, 2008)
• 6 estudios glioma latenciagt 10 años, 4 estudios
  ipsilaterales OR 2.0 (IC 1.2-3.4) 4 estudios
  neuroma acústico latenciagt 10 años,
  ipsilaterales OR 2,4 (IC 1.1-5.3)
• Meta-análisis (Kan et al. J Neurooncol 8671-78,
  2008, UTAH study)
• 5 estudios de casos y controles con el uso del
  teléfono celulargt 10 años tumor cerebral OR
  1,25 (IC 1.01-1.54)
• Interphone (actualización 2008)
• Glioma, ipsilaterales OR 1,39 (IC 1.01-1.92)
  nórdicos estudio (Lahkola et al, 2007)

23
La radiación de teléfonos móviles se absorbe más
profundamente en los cerebros de niños
Niño de 5 años
10 años
Adulto

• Estimación de la absorción de la radiación
  electromagnética de un teléfono celular basado en
  la edad (Frecuencia GSM 900 Mhz) (A la derecha,
  muestra la escala de colores de la tasa de
  absorción específica en W / kg)
• Gandhi, O.P.G. Lazzi, and C.M. Furse,
  Electromagnetic Absorption in the Human Head and
  Neck for Cell Telephones at 835 and 1900 MHz.
  IEEE Transactions on Microwave Theory and
  Techniques, 1996. 44(10) p. 1884-1897

24
Hipótesis Si los estudios del uso prolongado de
teléfono celular son correctos en señalar un
incremento de riesgo de tumores cerebrales, la
incidencia de ellos debe estar incrementándose en
niños y adultos jóvenes
25
Registros SLER para GLIOMAS incidencia
específica por edad, 0-39 años de edad
26
Evaluación de riesgos de la exposición y la
precaución sobre teléfonos celulares Seguimiento

• Julio, 2008 Ronald Herberman, previa consulta
  con expertos internacionales y de UPCI incluidos
  los epidemiólogos y los neurocirujanos, expidió
  un correo electrónico con precauciones de
  seguridad en la utilización de teléfonos
  celulares, y pide más estudios para determinar
  definitivamente riesgos
• Los medios saben acerca del e mail preventivo y
  la noticia viaja a todo el mundo, todo correcto,
  pero con algunas imprecisiones
• Otros países toman precauciones (Francia, India,
  Israel, Canadá)
• Octubre, 2008 Ronald Herberman testificó ante el
  Congreso sobre la ciencia detrás de los riesgos
  del teléfono celular, los motivos para la cautela
  de su asesoramiento, y la necesidad de más
  estudios
• Octubre, 2008 análisis específico de la edad
  para tumor cerebral muestra incrementos en las
  tasas de glioma en especial para los adultos
  jóvenes-manuscrito presentado para su publicación
  
• Septiembre, 2009 Planificación en progreso de
  UPCI, seminario patrocinado por el Congreso sobre
  teléfonos celulares y los riesgos potenciales
  para el cáncer
• Planes que se están desarrollando para evaluar la
  capacidad de la radiación de radiofrecuencia para
  causar el daño del ADN, y determinar mecanismo
  (s).

27
Identificación de riesgos y estrategias para
reducción de ejemplos seleccionados

• TAC pediátricas
• promover que la exposición a la radiación por TAC
  de la cabeza en los niños puede ser equivalente a
  200 a 6000 radiografías de tórax
• Taller nacional celebrado en la Universidad de
  Pittsburg, primavera de 2008 y se hacen
  recomendaciones para el uso de TAC en urgencias
• Teléfonos celulares y tumores cerebrales
• Revisión de la literatura y llamar la atención a
  varios informes de la vinculación a largo plazo
  el uso del teléfono celular con un mayor riesgo
  de glioma y neuroma acústico
• Difusión de la nota de precaución para su uso por
  profesores y personal de Centro de Cáncer UPCI
  UPMC
• Testimonio en la audiencia del Congreso pide
  estudios necesarios para determinar la seguridad
  de los teléfonos celulares
• Tabaquismo pasivo en Condado Allegheny
  promoviendo la prohibición de fumar en edificios
  públicos incluyendo bares y restaurantes
• Testimonio de líderes a políticos del Condado
  Allegheny
• UPMC y Universidad de Pittsburg se volvió libre
  de humo en 2007
• Condado Allegheny aprobó la prohibición en 2007
  sobre tabaquismo en restaurantes y bares que hizo
  un significativo porcentaje de beneficios de la
  comida
• El estado de PA aprobó una prohibición similar en
  2008
• Retardadores de fuego en la ropa de cama y las
  computadoras- promover la conciencia
  internacional sobre la falta de necesidad de
  químicos retardantes de fuego y el conocimiento
  de la toxicidad a nivel nacional e internacional
• Bloquear el paso de la necesidad de retardantes
  de fuego a nivel nacional y en el mundo

28
Efectos biológicos de xenoestrógenos ambientales

• Evaluación del efecto en el crecimiento de la
  línea celular de cáncer de mama dependiente de
  estrógeno
• Validación de un análisis de monitoreo de
  estrógeno que muestre competencia por los
  receptores y efectos del crecimiento celular
• Talal El-Hefnawy

29
Contaminantes estrogénicos inducen proliferación
celular en cáncer de mama
Componentes estrogénicos inductores de
proliferación celular MCF7 de cáncer de mama
Valor BrdU (Absorción absoluta)
Ensayo BrdU cuantitativo, manchas oscuras indican
alta síntesis de ADN Talal El-Hefnawy
30
Organismos xenobióticos (LR) pueden remover
algunos contaminantes estrogénicos Un ensayo
indirecto a través de la medición de efectos en
célcáncer de mama MCF7 y An indirect assay
through measuring the effects on MCF7 breast
cancer and on A549 lung cancer cells - Talal
El-Hefnawy
31
Programa de bioquimioprevención Instituto de
Cáncer de la Universidad de Pittsburg
32
Investigación de prevención de cáncer en fase pre
clínica (1)

• La prevención del cáncer por compuestos
  organosulfurados derivados del ajo
• Cáncer de próstata (Singh)
• Cá de pulmón inducido por carcinogénicos del
  tabaco (Singh)
• Prevención del cáncer por isocianatos derivados
  de vegetales
• Cáncer de próstata (Singh, Dhir, Nelson)
• Cáncer de mama (Singh and Vogel)
• Cáncer de páncreas (Srivastava)
• Cáncer de cabeza y cuello (Grandis and Singh)
• Vejiga (Singh)
• Melanoma (Brown and Singh)
• Angioprevención
• Resveratrol (red wine) más estatinas statins (Li)
• Isocianatos y organosulfúricos (Singh)

33
Investigación de prevención de cáncer en fase pre
clínica (2)

• Prevención de cáncer de colon con AINES (Zhang)
• Prevención de cáncer por remedios Ayurvedic
  tradicionales (Singh)
• Prevención de cáncer por vacunas u otras formas
  inmunológicas (Finn, Gorelik)
• Prevención de cáncer por combinación de moléculas
  pequeñas y biológicos (Gorelik, Li)

34
Inhibición de crecimiento xenográfico de PC-3 por
dialil trisulfido derivado del ajo (DATS)
A
C
B
DATS (5 µmol)fue dado oral tres veces/semana P
lt 0.05 t de Student. Shivendra Singh
35
Resveratrol es un agente de quimioprevención
derivado de fuentes naturales
Fuente natural Uvas (50-100 ?g/g) Vino tinto
(1-3 mg/L) Cacahuate TCM Polygoum cuspidatum
36
Resveratrol previene cáncer experimental
Modelo de cáncer de piel inducido DMBA. 0, 1, 5,
10, o 25 µmol de RSVL pmás 5 µmol de TPA
Copiado de Jang et al, Science, 1997 Shivendra
Singh
37
Chemoprevention to Stop Progression of
Premalignant or Stage 0 Lesions

• Estudios de investigación en UPCI
• Estudio de prevención de polipos NSABP
• Evaluación de celecoxib como agente
  quiopreventivo de cáncer de mama con
  biomarcadores intracelulares
• Evaluación seriada del epitelio de ductos
• Estudio NSABP STAR
• Vacuna Muc1 para prevención de pólipos de colon

38
Biomarcadores evaluados en estudio de Celecoxib
para prevención de cáncer de mama

• Cambios en la citología
• Cambios en marcadores biológicos de COX-2, la
  aromatasa, y estradiol
• Cambios en el índice de mutación fraccionada
  (definida como el número de marcadores mutados
  dividido entre la suma de todos los marcadores
  entre 20 genes pre-seleccionados)

39
MUC1-Poly ICLC (HiltonolTM) Vacuna en individuos
con adenoma colorectal avanzado Robert Schoen
Olivera Finn
40
Justificación

• Quimioprevención de adenomas es un enfoque
  aceptado - ASA, COX2, vitaminas
• Inmunoterapia
• No tóxico
• Altamente específico
• Aumento o mejora de la vigilancia inmune nativa?
  previene progresión a enfermedad maligna
• Vacuna potencialmente más eficaz antes de que el
  tumor suprima la respuesta inmune

41
Meta-análisis Muc 1 Inmunoterapia en Ca
colorectal

• 32 estudios, 527 pacientes
• Toxicidad leve síntomas como gripe, reacciones
  en el sitio de inyección
• Respuesta inmune humoral 59, inmunidad celular
  44
• Respuesta clínica 10-14

Nagorsen, Clin CA Res 2006123064
42
Por qué estudiar adenoma avanzado?

• Objetivo para monitoreo de Ca colorectal
• Mayor riesgo para cáncer subsecuente
• Tasa de recurrencia mayor con adenoma seguido
  con monitoreo cada 3 años
• Sistema inmune intacto
• ? expresión de Muc 1
• Candidato primero para administración de vacuna

43
Objetivos
Primario

• Evaluar la respuesta inmune a MUC1-Poly ICLC

Secundarios

• Monitorear isotipos MUC1 IgG, IgM
• Monitorear eventos adversos
• Evaluar correlación entre respuesta anti MUC1 y
  recurrencia del adenoma (no funcional con este
  punto de corte)

44
Descubrimiento de biomarcadores basados en
tejidos y plasma -- Necesidades

• Proteomica y metabolómica comparativa/diferencial
• Identificar y caracterizar modelos de proteínas
  que distinguen entre individuos expuestos de
  controles saludables, usando especimenes
  biológicos
• Identificar y caracterizar hormonas u otros
  metabolitos que distinguen a los individuos
  expuestos de los controles saludables
• Genoma comparativo/diferencial
• Identificar y caracterizar cambios en ADN y ADN
  nuclear y patrones de metilación de proteínas
  que distinguen a los individuos expuestos de los
  controles saludables, usando especimenes
  biológicos
• Aplicación identificación de biomarcadores de
  exposición incluyen
• Signos celulares indicativos de exposiciones
  tóxicas
• Cambios epigástricos ligados a la expresión
  alterada del gene
• Metabolitos hormonales y riesgo de cáncer

45
Descubrimiento de biomarcadores en UPCI

• Establecimiento de bancos de tejidos y plasma de
  alta calidad con muestras de individuos sanos y
  pacientes con cáncer
• Apoyo para Bioinformática, tanto para la
  anotación del tejido y análisis de datos de alta
  complejidad
• Desarrollo y apoyo para la integración de
  biomarcadores de cáncer esenciales para el
  análisis del espécimen
• Plataforma para análisis del genoma incluyendo
  tecnología matriz basado en chips y
  genotipificación múltiple
• Plataforma para análisis de alto rendimiento
  proteómico
• Plataforma para análisis global de la metabolómica

46
Sérico vs. Urinario en cáncer de ovario
Sérico 4 biomarcadores SN90
SP98 Urinario 3 biomarcadores
SN100 SP100
Anna Lokshin
47
Curva ROC para clasificación de cáncer endometrial
SENSITIVITY 98 SPECIFICITY 94 Prolactin,
HE4, CA 72-4, MMP-3, and FasL
Anna Lokshin
48
Resultados esperados como Centro Académico de
Cáncer en los 4 niveles de la prevención del
cáncer

• Rápida identificación de los factores de riesgo
  ambientales y formas para reducir al mínimo los
  riesgos
• Desarrollo de evidencias para priorizar
  estrategias de control de cáncer de alto impacto
• Mejores estrategias para la detección precoz y
  bioquimioprevención
• Creación de redes regionales y estatales para
  facilitar la rápida aplicación de intervenciones
  educativas y preventivas
• Identificación de los recursos y su uso más
  eficaz a través de la colaboración y la
  cooperación de manera más efectiva para difusión
  de las estrategias de prevención.