Les MICI

1
Les MICI à lAGA Los Angeles, États-Unis, 20-25
mai 2006

• MICI
• Physiopathologie

La Lettre de lhépato-gastroentérologue
2
Un déficit génétique en peptides antimicrobiens
prédispose au développement dune MICI
1

• Rationnel
• les peptides antimicrobiens intestinaux (appelés
  défensines) sont impliqués dans la défense de
  lhôte contre les bactéries
• Méthode
• analyse du nombre de copies du gène codant pour
  la défensine hBD-2 dans le sang total de
  patients et corrélation avec le niveau
  dexpression (ARNm) intestinal
• Résultats
• dans la maladie de Crohn (MC), le nombre de
  copies du gène hBD-2 est plus faible dans les
  atteintes coliques que dans les atteintes iléales
• il existe une corrélation positive entre le
  nombre de copies du gène et le niveau
  dexpression de hBD-2 au niveau de la muqueuse
  rectale
• ? Conclusion. Un déficit génétique en hBD-2
  prédispose au développement dune MC colique

AGA 2006 Schmalzl H et al. Gastroenterology
2006130(suppl.2)A359.
3
Lostéopontine, une molécule pro-inflammatoire
impliquée dans la pathogenèse des MICI
2

• Rationnel
• les taux plasmatiques dostéopontine
  (glycoprotéine sécrétée par les macrophages) sont
  augmentés au cours de la maladie de Crohn
• Méthode
• conséquences dun déficit en ostéopontine dans un
  modèle de colite expérimentale au DSS chez la
  souris
• Résultat
• lintensité de la colite et la sécrétion de
  cytokine pro-inflammatoire (IL-6) sont réduites
  chez les souris invalidées (OPN-/-) pour
  lostéopontine

AGA 2006 Zhong J et al. Gastroenterology
2006130(suppl.2)A549.
4
Une hyperhomocystéinémie liée à une carence en
folates et/ou en vitamine B12 est fréquente dans
les MICI
3

• Rationnel
• plusieurs études ont retrouvé une
  hyperhomocystéinémie légère à modérée au cours
  des MICI, mais les déterminants génétiques et
  nutritionnels de cette hyperhomocystéinémie
  restent mal connus
• Méthode
• 121 malades avec une MICI comparés à 100 témoins
  sains
• Résultats

• ? Conclusions
• une hyperhomocystéinémie, une carence en folates
  et en vitamine B12 sont fréquentes au cours des
  MICI
• les taux dhomocystéine plasmatique sont plus
  élevés chez les patients homozygotes pour la
  mutation MTHFR C677T

AGA 2006 Peyrin-Biroulet L et al.
Gastroenterology 2006130(suppl.2)A593.
5
Un régime riche en sucre aggrave lintensité des
coliteschez lanimal
4

• Rationnel
• des études épidémiologiques suggèrent un lien
  entre consommation de sucre et prévalence des
  MICI
• Méthode
• analyser les effets de différents régimes
  alimentaires chez des souris déficientes en
  IL-10 développant spontanément une colite
• Résultats
• un régime riche en saccharose est associé à une
  colite plus sévère
• un régime riche en fibres na pas deffet
  bénéfique dans ce modèle

• Conclusion. Un régime riche en sucre pourrait
  expliquer laugmentation de fréquence de
  lépidémie de MICI dans les pays riches

Caecum
Côlon gauche
p lt 0,05 versus contrôles
AGA 2006 Lee JW et al. Gastroenterology
2006130(suppl.2)A350.
6
La protéine C réactive est surexprimée dans la
graisse mésentérique dans la maladie de Crohn
5

• Rationnel
• augmentation importante de la graisse
  mésentérique et de la protéine C réactive (PCR)
  dans la maladie de Crohn (MC) par rapport à la
  rectocolite hémorragique (RCH)
• Méthode
• prélèvement peropératoire de graisse mésentérique
  chez lhomme
• Résultat
• la PCR est exprimée physiologiquement chez
  lhomme dans les tissus adipeux. Elle est
  surexprimée dans la graisse mésentérique au cours
  de la MC

• Conclusion. Ces résultats expliquent-ils le
  phénotype plus sévère de la MC chez les obèses ?

Graisse mésentérique (n 16)
p lt 0,05 p lt 0,01
AGA 2006 Gonzalez F et al. Gastroenterology
2006130(suppl.2)A29.
7
Ladiponectine pourrait causer des lésions
intestinales dans la maladie de Crohn
6

• Rationnel
• ladiponectine possède un effet
  anti-inflammatoire in vitro et in vivo
• le taux dadiponectine est augmenté dans la
  graisse mésentérique au cours de la maladie de
  Crohn
• Méthode
• conséquences dun déficit en adiponectine dans un
  modèle de colite expérimentale chez la souris
  invalidée pour le gène (knockout/KO)

• Résultats
• les souris invalidées pour ladiponectine (KO)
  sont protégées contre le développement dune
  colite
• linjection intrapéritonéale dune adiponectine
  recombinante (APNr) provoque une colite dune
  intensité identique à celle observée chez les
  souris sauvages/non mutées (WT)

Score histologique
AGA 2006 Fayad R et al. Gastroenterology
2006130(suppl.2)A550.
8
Les leucotriènes, une nouvelle cible
thérapeutique ?
7

• Rationnel
• les leucotriènes (dont le LTB4) sont des dérivés
  du métabolisme lipidique hautement
  pro-inflammatoires
• Méthode
• effets dun inhibiteur spécifique (JNJ 26993135)
  de lenzyme de synthèse du LTB4 (leucotriène A4
  hydrolase/LA4H) dans un modèle de colite au TNBS
  chez le rat
• Résultat
• les inhibiteurs de LA4H réduisent lintensité de
  la colite et la sécrétion de cytokines
  pro-inflammatoires (TNFa)

Score macroscopique
p gt 0,05 p lt 0,01
AGA 2006 Dunford PJ et al. Gastroenterology
2006130(suppl.2)A346.
9
Le cannabis pour traiter les colites
inflammatoires
8

• Rationnel
• rôle pro- ou anti-inflammatoire des cannabinoïdes
  au niveau intestinal ?
• Méthode
• étude du rôle des récepteurs aux cannabinoïdes
  dans un modèle de colite expérimentale chez
  lanimal (colite au DSS ou au TNBS) chez lanimal
• Résultats
• les souris invalidées pour le récepteur aux
  cannabinoïdes (CB2) sont plus sensibles aux
  colites induites expérimentalement
• lagoniste synthétique de CB2 (molécule
  FE-200859) est efficace pour prévenir et réduire
  le développement dune colite aiguë ou chronique

AGA 2006 Thuru X et al. Gastroenterology
2006130(suppl.2)A41.
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La sérotonine expliquerait le syndrome de
lintestin irritable dans la maladie de Crohn en
rémission
9

• Rationnel
• les troubles fonctionnels intestinaux (TFI) sont
  fréquents dans la maladie de Crohn (MC) en
  rémission
• la sérotonine est impliquée dans la genèse des
  TFI chez lhomme
• Méthode
• 10 patients avec une MC en rémission (clinique et
  endoscopique) et présentant des signes de TFI
  ont été comparés à 10 patientsavec une MC sans
  TFI

• Résultat
• dans la muqueuse colique, les taux dARNm de
  tryptophane hydroxylase (TpH)-1, qui est
  lenzyme responsable de la synthèse de
  sérotonine, sont significativement plus élevés
  chez les patients avec MC avec TFI quen cas de
  MC sans TFI

AGA 2006 Minderhoud IM et al. Gastroenterology
2006130(suppl.2)A700.