Familia HERerbB

1
Familia HER/erbB
2
Familia HER/erbB
EGF, TGFa Amphiregulin b-cellulin HB-EGF Epireguli
n
NRG2 NRG3 Heregulins b-cellulin
Heregulins
Cysteine-rich domains
100 100 100
44 82 33
36 59 24
48 79 28
Tyrosine kinase domain
C-terminus
ErbB-1Her1 EGFR
ErbB-2 Her2 neu
ErbB-3 Her3
ErbB-4 Her4
3
Familia HER/erbB
4
HER2
10-35 de los C. Ductal Infiltrante. 0 de los C.
Lobulillar Infiltrante. 50 de los C.
Inflamatorios (T4d). 50-66 de los DCIS (pTis).
-HER2 amplificado en
20-25 ca mama gt expresión del receptor. gt
presencia en MP comportamiento gtagresivo,
hormonoresistencia (TAM) y peor pronóstico (si
N) Se han desarrollado MAb anti-HER2
5
HER2.Detección
1-Inmunohistoquímica mide la sobreexpresión de
HER2. Actualmente hay test ICH validados. Se
utilizan rutinariamente CB11 (E)
()
0 1 (-)
(-) DAKO HercepTest 3 ()

2 FISH
2-FISH mide la amplificación génica de HER2.
Utiliza oligonucleótidos antisentido anti-HER2
unidos a digoxigenina que será detectada por Ab
anti-digoxigenina marcados por fluorescencia.
6
Correlación Dako/FISH
HER2.Detección

gt20 -

gt10 -


FISH

5 -




lt5
0
1
2
3
N142
Dako
Schaller (Montreaux 99)
7
Trastuzumab.Mecanismo de acción
2
Trastuzumab
1.Bloquea señalización mediada x
HER2 2.Down-regulation de receptores 3.Bloquea
ciclo celular en G1 4.Recluta céls efectoras del
S.Inmune (ADCC) 5.Disminuye producción Factores
angiogénicos
4
1
3
Aumento p27
5 lt VGEF
G1
8
Trastuzumab.Fármacocinética

• T1/2 5-6 días. Aclaramiento mínimo por hígado y
  riñón

Gelmon K, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001
140 120 100 80 60 40 20 0
140 120 100 80 60 40 20 0
Administración semanal
Administración 3-semanas
Herceptin (µg/mL)
Herceptin (µg/mL)
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34
Tiempo (semanas)
Tiempo (semanas)
9
Trastuzumab.Fármacocinética
Estudios preclínicos combinación con QT
()NOTA Taxol se debe administrar al día
siguiente de la 1ª dosis Trastuzumab
Preparación liofilizada (150mg x vial), solución
21 mg/ml Peso(kg)x 2-4 mg ml de la solución de
Herceptin 21 mg/ml
reconstituída 250cc SSF a pasar
en 90 si 4 mg/kg o 30 si 2
mg/kg
-Comercializado por Roche. Precio 1 vial 150mg
704.32 euros
10
Trastuzumab. Efectos adversos

• -Reacciones de hipersensibilidad (Ab murino
  humanizado)
• 40 de los casos con la 1ª infusión.
• Si anafilaxia o angioedema stop administración.
• -Cardiotoxicidad

(Slamon et al, N Engl J Med 2001)
-ICC casi siempre responde al tto médico
convencional -Riesgo edad avanzada, haber
recibido Antraciclinas (gt550mg/m2) -Mecanismo
poco conocido (HER2 regeneración
miocardiocitos?) -otros digestivos (náuseas,
vómitos, diarreas) dolor generalizado, cefalea y
astenia citopenia (lt1 pac)
11
Trastuzumab. Eficacia clínica

• Fase II (Slamon et al N Engl J Med.2001)
• N 469 QT Antraciclina (Adria o
  Epi)Ciclofosfamida
• CMM o Paclitaxel (si habían
  recibido antraciclinas en ady) x 6
• QT Trastuzumab
• Resultados

p 0.046
12
Trastuzumab. Eficacia clínica
13
Trastuzumab. Indicaciones

• -Ca mama metastásico IHQ 3
• -confirmar sobreexpresión de HER2 IHQ 2
  FISH
• -precaución si HTA, ICC o coronariopatía. Evaluar
  la función cardíaca (ECG, FEVI), sobre todo si
  han recibido Adria o Ciclofosfamina.
• -contraindicado si hipersensibilidad o pacientes
  con disnea de reposo (? riesgo de padecer
  reacción fatal a la perfusión).
• 1-en monoterapia pacientes que han recibido al
  menos 2 líneas para enf metastásica (antraciclina
  y taxanos) y si eran RH deben haber fracasado al
  tto hormonal.
• 2-en combinación con Pacli/Docetaxel/VNR
  pacientes que no han recibido QT para enf
  metastásica y en las que no está indicado el tto
  con antraciclinas.

14
Trastuzumab.Estudios en ca mama

• -Trastuzumab en monoterapia activo como agente
  único en pac IHQ 3 o amplificación por FISH con
  ca mama M1 que no han recibido QT.
• N 114, TR 26.
• Beneficio clínico 38.
• PFS 18.8m
• SG 24.4 m (p0.05)
• no difiere mucho de resultados de Slamon et
  al SG 25.1 m (QTT)
• Vogel et al J Clin Oncol2002

15
Trastuzumab.Estudios en ca mama

• -Trastuzumab en neoadyuvancia (NOAH)

AT x 3
Taxol x4
CMF x3
IQ
T
RT
Herceptin x 52 semanas
FISH
AT x 3
Taxol x4
CMF x3
IQ
RT
T
IHC -
16
Trastuzumab.Estudios en ca mama
17
Trastuzumab.Estudios en ca mama

• -Combinado con QT
• 1.-TrastuzumabDocetaxel (M77001)

Herceptin docetaxel Docetaxel alone
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0
p0.0002
Estimated probability
27.7
18.3
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Months
9.4 months
18
Trastuzumab.Estudios en ca mama

• 2.-TrastuzumabTaxol CBDCA (6 AUCs)
• Fase III, N 191 pac CMM (40 QT ady) que recibían
  en 1ª línea para enf metastásica

Robert N et al, 25 SABCS 2003
3.-TrastuzumabVNR VNR (25 o 30 mg/m2/sem) H
TR 75-78 Burstein H, et al. J Clin Oncol 2001
19
Trastuzumab. Eficacia clínica

• -CPNCP avanzado
• -HER2 sobreexpresado en 16-57 pacientes CPNCP
  (sobre todo en ADC), conlleva peor pronóstico.
• -Estudios preclínicos sinergia Trastuzumab QT
  (gt Gemcitabina) en células HER2.
• -Estudios clínicos T QT, se trata de una
  combinación segura, pero no ha demostrado
  beneficio en pac CPNCP.
• -Cardiotoxicidad poca incidencia (? ca mama M1)
• -Técnicas de detección (IHQ, FISH, RT-PCR) no
  existe un standard de positividad.
• -Se requieren más estudios para definir el papel
  de Tratuzumab (Fase III random, combinar con
  TKIs)
• Hirsch and Langer, Seminars in Oncology, 2004

20
HER1

• Activación del EGFR en tumores
• 1-Sobreexpresión en tumores humanos
• Indicador de mayor agresividad del tumor y se
  correlaciona con un peor pronóstico
• 2-Mutación del receptor
• EGFRvIII sin dominio extracelular, puede
  prescindir del ligando y presenta dominio TK
  constitutivamente
• 3-Heterodimerización EGFR/HER 2
• 4-Mecanismo autocrino producción de EFGR y sus
  ligandos (EGF, TGF-a) por las células tumorales

21
HER1. Valor pronóstico

• Nicholson et al. Eur J Cancer 2001
• Revisan gt200 estudios (20000 pac) desde
  1985-2000, sobrexpresión de EGFR es un potente
  factor pronóstico.
• CRC incluído en grupo de moderado sólo 3
  estudios!!
• heterogeneidad poblaciones estudiadas y de las
  técnicas de detección EGFR

22
HER1. Detección

• Técnica S y E RT-PCR (mRNA), pero usual IHQ
• fácil, rápida y asequible
• existe expresión proteica sin amplificación
  génica o x mutación (EGFRvIII en gliomas)
• se mide la expresión in situ sobre el tejido,
  células
• Falta normalizar los distintos ensayos IHQ.

23
HER1
Gefitinib, ZD 1839 Erlotinib, OSI-74 Carnetinib,
CI-1033 Lapatinib, GW572016

• Estrategias dirigidas contra señalización EGFR
• 1.-Pequeñas moléculas inhibidoras de TK
• 2.-Anticuerpos monoclonales dirigidos contra el
  dominio extracelular del EGFR
• 3.-Inmunotoxinas conjugados de fragmentos de
  anticuerpos con toxinas (como la endotoxina A de
  Pseudomonas)
• 4.-Vacunas EGFR EGF humano recombinante
  conjugado con P64k, proteína bacteriana altamente
  inmunogénica
• 5.-Oligonucleótidos antisentido bloquean la
  traducción del ligando o del EGFR.
• Blackledge and Averbuch, British journal of
  Cancer (2004)

Cetuximab, C225? quimérico ABX-EGF EMD-72000
humanizados Thera CIM-h-R3 HuMax-EGFR
24
Cetuximab (C225)

• -Ab monoclonal dirigido contra el dominio externo
  del EGF-R inhibe de manera competitiva la unión
  con ligandos endógenos
• -M-225(origen murino) generaba Ab humanos
  anti-murinos que neutralizaban su acción
  (aclaramiento) y reacciones alérgicas.
• -Solución Ab lt inmunógenos
• MAb quiméricos Fc-IgG1 hum M-225 C-225
  (x5 potente)
• MAb humanizados EMD-72000 (no desarrollado)

25
Cetuximab. Mecanismo de acción
Internalización del receptor (down reg)
IMC-C225 ABX-EGF EMD-7200
Mab
PI3-K
MEK
Bloqueo del ciclo celular
STAT
PTEN
AKT
MAPK
P
Sinergismo
p27
ADN síntesis
G1
con RT y QT
Ciclina
CDK2
E2F
Inhibición ciclo celular
S
Activa citotoxicidad Mediada por células
Apoptosis - Caspasas 8-9 - Bax Bcl-2
Angiogénesis VEGF IL-8
Metástasis ?MMP-6
26
Cetuximab. Farmacocinética

• -Cetuximabmáx a las 1-2 horas de completar la
  infusión
• -t ½ larga 66-97 h
• -Aclaramiento no relación lineal con la dosis,
  tampoco se modifica tras recibir múltiples dosis
  ni con la administración concomitante de QT.
• -Administración semanal.
• 1.-infusión inicial de 400mg/m2 en 2 h
• 2.-infusión semanal de 250mg/m2 en 1h

Baselga et al, J Clin Oncol, 2001 Feb.
27
Cetuximab. Efectos adversos

• 1.-Reacciones de hipersensibilidad 4-6 G3-4 en
  3 pac
• 80 casos fueron el primer día de su
  administración
• 2.-Reacciones cutáneas 88 G3-4 en 12
  pacientes
• 2/3 ocurrían en la 1ª semana de tto y gt90
  durante primeras 5 sem
• Se resolvían discontinuando el tto o ? dosis, se
  pueden administrar atb tópicos o sistémicos. No
  se recomienda dar esteroides tópicos.
• Pacientes con reacción cutánea (cualquier G)
  respondian mejor al C225 y tenían mejor S
  (Cunningham et al, Proc ASCO 2003, 22.)

28
Cetuximab. Eficacia clínica

• CCR METASTÁSICO
• -Pacientes que progresan a esquemas
• basados en CPT11 pueden responder
• a Cetuximab CPT-11 (Saltz et al. ASCO 2001
• Cunningham et al ASCO 2003)
• -Cetuximab en monoterapia útil
• en pac que no puedan recibir CPT11.
• -Grado de expresión de EGFR no correlación con la
  TR al cetuximab (?trastuzumab)

C225 vuelve a céls tumorales S a estímulos
apoptóticos como la QT (Ellis and Hoff, JCO 2004)
C225 inhibe la activación autocrina y paracrina
del EFGR, que facilita la supervivencia en el
ambiente hostil tumoral (Ellis and Hoff, JCO 2004)
29
Cetuximab. Eficacia clínica
Estudio BOND fase II N 329 pac randomizados
218 CPT11Cetuximab
111 C225?si progresión CPT11C225
30
Cetuximab. Eficacia clínica

• CPNCP
• -en 2ª línea en pac refractarios a Pt Docetaxel
  C225. Fase II. N 54, TR 22. PFS 2.6m. S 7.5m
  (Kim, Mauer et al Proc ASCO 2003)
• -en 1ª línea en Estadio IV CDDPVNRC225. Fase
  II random N 72, TR(C225) 53 vs 32.
  (Gatzemeier, Rosell et al Proc ASCO 2003)
• HN
• -Expresión de EGFR 80-90 (factor independiente
  de mal pronóstico)
• -en 2ª línea tras fallo de esquemas basados en Pt
  en enf recurrente o M1
• 3 Fase II combinan C225CDDP o CBDCA con TR
  12-15
• -en 1ª línea enf recurrente o M1
  CDDPC225/placebo. Fase III. N 107
• TR(C225) 23 vs 9 sin ? en SG ni PFS.
  (Burtness et al, Proc ASCO 2002).
• -Abierto Fase III randomizado RT C225.

31
Cetuximab (C225)

• ErbituxTM fabricado por ImClone Systems
  Incorporated y distribuído por Bristol-Myers
  Squibb Company en EEUU. En 1998 Merck adquirió
  los derechos de comercialización fuera de EEUU.
• La EMEA ha recomendado la aprobación de Erbitux
  como tto para pacientes con CCR, basándose en el
  estudio BOND.
• El fármaco fue autorizado en Suiza en diciembre
  de 2003, por lo que ya se está utilizando en
  España por el procedimiento de importación de
  medicación extranjera de uso compasivo a la
  espera de su aprobación por la EMEA.
• Precio cada vial de 100mg cuesta 232 euros.

32
Gefitinib. Mecanismo de acción
Ligando
Ligando

• -Anilino-quinazolina
• inhibe reversible y específicamente EGF-R,
• inhibidor competitivo de ATP
• impide la autofosforilación del Receptor y la
  activación de la kinasa.
• -Sobrexpresión o amplificación EGFR no es
  predictor de respuesta (? HER2)
• -Valor de la mutación (del, heteroz) del gen EGFR
  a nivel del dominio TK que conlleva
  Sensibilidad
• Unión al ligando (EGF) x2-3
• Gefitinib estabiliza unión ATP-TKI
• Lynch et al, N Engl J Med 2004

R
R
û
û
ZD1839
ZD1839
K
K
33
Gefitinib. Farmacocinética

• -Se administra vía oral. No se altera con los
  alimentos
• -Biodisponibilidad 60.
• - máx 3-7 horas tras administración.
• -t1/2 28 h
• -Metabolismo hepático (sistema P450). Se excreta
  un 86 con las heces, con una eliminación renal lt
  4 de la dosis administrada. Pacientes con IH o
  M1 hepáticas tienen farmacocinética comparable a
  los pacientes sin alteración hepática.
• -Dosis máxima tolerada (MTD) 700mg/día. DLT
  diarrea y gtALT
• -Estudios Fase I Dosis Óptima Biológica dosis
  mínima que combina máxima eficacia con mínimos Ef
  Adversos
• Cohen et al, The Oncologist 2003
• Nakagawa, Tamura et al, Annals of Oncology, 2003

34
Gefitinib. Efectos adversos
Fukuoka et al J Clin Oncol, 2003
-Estudios muestran resultados contradictorios
sobre si el rash sería un marcador predictivo de
respuesta. -toxicidad pulmonar lt 1 pac con
CPNCP avanzado. En Japón gt
35
Gefitinib. Eficacia clínica

• CPNCP avanzado
• -Gefitinib en monoterapia IDEAL(Iressa Dose
  Evaluation in Advanced Lung cancer)? Fase II,
  randomiza a 2 dosis 250 y 500mg/día en pacientes
  con CPNCP localmente avanzado o M1 que ya han
  recibido QT con platino

36
Gefitinib. Eficacia clínica

• (?) Mejoría sintomática se correlacionaba con la
  respuesta objetiva y se asociaba a mayor SG y SLP
  (Herbst et Kies, 2002 Douillard et al, 2002)
• SG 13.6 meses si mejoría sintomática vs
  3.7 meses.
• -Mejor respuesta a Gefitinib pacientes con buen
  PS, sexo femenino, no fumadores, ADC (coexpresan
  EGFR y ?HER2 heterodímeros EGFR/HER2? señal
  potente que sería anulada por Gefitinib), subtipo
  Bronquioloalveolar y en japoneses.
• -Efectos antitumorales similares con 250mg (TR
  13.6) y 500mg (TR 7.9). Mayor dosis no supuso
  mayor eficacia, pero sí más efectos secundarios.
  Por ello, en pacientes con CPNCP la dosis
  recomendada sería 250mg/día.
• -Estos resultados (TR 11-18 SG 6-7 m)
  conllevaron la aprovación de su uso en Japón en
  julio/2002. La FDA y la Australian Therapeutic
  Goods Administration no lo aprobarían hasta
  mayo/2003.
• -Iressa comercializado por Aztra-Zeneca. España
  uso compasivo.
• ICO CPNCP, ca páncreas y pte HN.

37
Gefitinib (ZD1839)
Hipótesis (Dancey and Freidlin, Lancet
2003) 1.-no se alcancen niveles adecuados en
ambiente tumoral 2.-posible antagonismo entre
Gefitinib y citotóxicos TKI previenen la entrada
de la célula en fases del ciclo celular S a
QT 3.-ambos actúen contra la misma población de
células tumorales efecto redundante más que
aditivo 4.-diseño de los estudios el beneficio
para la cohorte de pacientes con tumores S a TKI
se diluye en mayor cohorte de pacientes con
tumores no sensibles.Los estudios deberían tener
N gtgt(??) .........................................
..................................................
................... 5.-sólo unos pocos presenten
la mutación que supone ganancia de función y
gtrespuesta a Gefitinib

• -Gefitinib en combinación con QT de 1ªlínea
  INTACT (Iressa NSCLC Trials Assessing Combination
  Treatment)? Fase III randomizado pacientes no
  tratados con CPNCP avanzado que reciben
• INTACT-1 CDDPGemcitabina Gefitinib (Giaccone
  et al, 2002)
• INTACT-2 CBDCA Taxol Gefitinib (Johnson et
  al, 2002)
• No se observaron diferencias significativas en
  SG, tiempo hasta la progresión o TR. El perfil de
  toxicidades fue similar, añadiéndose el rash y la
  diarrea en el grupo que recibió Gefitinib
• -Gefitinib en otros tumores
• -HN recurrente o M1 dosis óptima por definir
• Fase II (500mg/día)?N 47 TR 10.6 TP 3.4m SG
  8.1m (Cohen et al, 2003)
• -CCR avanzado fase II?FOLFOX-4Gefitinib
  (500mg/día) mostraba actividad antitumoral,
  mayores TR respecto a controles históricos.
• -CMama resultados poco favorables.
• -Gliomas escasa respuesta (40 EGFRvIII
  Resistente a Gefitinib)

38
Erlotinib (OSI-774)
Ligando
Ligando

• -Derivado quinazolínico
• inhibe reversible y específicamente la kinasa del
  EGF-R (también a EGFRvIII) y bloquea ciclo
  celular en fase G1
• -administración oral.
• -diversos regímenes 150 mg/día habitual
• -toxicidad limitante de dosis (DLT) diarrea.
  Rash acneiforme el frecuente.
• gtEf secundarios que Gefitinib, se administra
  cerca de la MTD200mg/día
• -se metaboliza en hígado (citocromo P450)
• -Tarceva fabricado por OSI Rharmaceuticals/
  Genentech/Roche.No comercializado.En ICO
  estudiado en Ca pulmón.

R
R
û
û
OSI-774
K
OSI-774
K
39
Erlotinib. Eficacia clínica

• -CPNCP
• -fase II, N 57 CPNCP en progresión tras QT con
  platino, Erlotinib en monoterapia RP 10.7 EE
  33.9 rash 78 (Pérez-Soler et al, 2001)
• -fase III, CBDCAtaxol (TRIBUTE) y
  CDDPGemcitabina (TALENT) en 1ª línea, combinado
  con Erlotinib/placebo. Resultados preeliminares
  QTErlotinib no ha demostrado mejoría en la S
  (Kim and Murren, 2002)
• -Carcinoma Bronquiolo-Alveolar (ADC) N 52, RP
  25 (Patel et al, 2003)
• -Combinación ErlotinibBevacizumab.
• -HN fase II, N 114 RP 12.8 EE 29.5 rash
  72 (Senzer et al, 2001)
• -Ovario fase II, N 30 RP 6.7 EE 10 rash 88
  (Finkler et al, 2001)
• -Ca mama M1 actividad mínima como agente único
  en pacientes pretratadas
• -Páncreas ErlotinibGemcitabina ptes resultados
  
• -GBM Erlotinib inhibe EGFR y EGFRvIII (R a
  Gefitinib). ErlotinibTMZ

40
Otras TKIs
GW572016 obtiene respuestas en pac refractarios
a Gefitinib o Trastuzumab, posiblemente por su
especificidad dual. Janmaat and Giaccone, The
Oncologist 2003.
41
Conclusiones.
42
Conclusiones.

• -Artículo de Lynch et al, N Engl J Med (2004),
  supone un cambio de paradigma que nos incita a
  cuestionarnos
• -Qué significado tiene un tto tan caro que
  produce una reducción tumoral en un pequeño
  subgrupo de pacientes?
• -Deberíamos ir más despacio para no perder tanto
  tiempo?
• Conocer más el target antes de diseñar tantos
  ensayos clínicos
• Conflictos de intereses (industria, grupos
  investigación).
• -Existirán otros patrones genéticos y mutaciones
  específicas, como en el caso del ADC/BA, que
  permitan el desarrollo de estrategias
  terapéuticas concretas y eficaces?

43

• Gracias por
• vuestra atención
• Agradecimientos Ana Montes, Miguel Gil y
  Margarita (UIC)
• Ernest Nadal Alforja
• LHospitalet, maig de 2004.